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Introducción
Actualmente, la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda para el diagnóstico de la tuberculosis (TB) tanto métodos fenotípicos (cultivos sólidos y líquidos) como métodos moleculares, destacando por su rapidez y fácil accesibilidad el método del Xpert®MTB/RIF.1
El Xpert®MTB/RIF ofrece múltiples ventajas: puede realizarse en el punto de atención de los pacientes por personal de salud sin capacitación en biología molecular, ofrece resultados en menos de dos horas, que incluyen la identificación de Mycobacterium tuberculosis (MTB) y la presencia de mutaciones en los genes asociados a resistencia a rifampicina, el fármaco antituberculosis más importante en el esquema primario. La sensibilidad del ensayo (versus el cultivo) para la identificación de MTB, como prueba inicial en reemplazo de la baciloscopia, es de 88% (IC95% 84-92) y su especificidad es de 99% (IC95% 98-99); para la detección de resistencia a la rifampicina tiene una sensibilidad de 95% (IC95% 90-97) y una especificidad de 98% (97-99), respectivamente.1
El objetivo del estudio es mostrar nuestra experiencia bajo condiciones programáticas con el sistema Xpert®MTB/RIF en una clínica de referencia para TB farmacorresistente en una zona de alta endemicidad y los resultados obtenidos en comparación con los métodos tradicionales de diagnóstico.
Material y métodos
El estudio se llevó a cabo en la Clínica y Laboratorio de Tuberculosis del Hospital General Tijuana. El estado de Baja California es el que reporta las tasas de incidencia (58.4 × 105 en 2017) y mortalidad (7.61 × 105 en 2016) más elevadas en México, tasas que triplican y cuadruplican, respectivamente, las tasas nacionales de incidencia y mortalidad por TB. La ciudad de Tijuana reporta anualmente la mayor parte de los casos de TB diagnosticados en el estado.2
Se llevó a cabo un análisis retrospectivo a partir del archivo electrónico del equipo Xpert®MTB/RIF que abarcó del 01 de agosto del 2015 al 31 de julio de 2018. Con el propósito de evaluar el rendimiento del ensayo, se incluyeron sólo los pacientes con TB pulmonar a quienes se les realizó la prueba de Xpert®MTB/RIF (Cepheid®, Sunvalley CA), baciloscopia, cultivo (líquido y sólido) y pruebas de sensibilidad a fármacos de primera línea (MGIT 960, BD BACTEC, NJ, EUA) de la misma muestra de expectoración, excluyendo los casos en los que los métodos diagnósticos se realizaron a partir de muestras diferentes.
Para el análisis estadístico se utilizó el paquete estadístico comercial SPSS v.23 (IBM NJ, USA). Además del análisis descriptivo de la información, se realizaron análisis inferenciales mediante la prueba de χ2 para variables nominales. Se evaluaron los resultados del Xpert®MTB/RIF versus los resultados de las baciloscopias, los cultivos (sólidos y líquidos) y versus la prueba fenotípica de formación sensibilidad para rifampicina. La región crítica se fijó como < 0.05.
El protocolo fue aprobado por el Comité de Bioética; no se consideró necesaria la obtención de consentimiento informado al tratarse de un estudio retrospectivo en donde los datos se analizaron bajo un código de identificación.
Resultados
Durante el período descrito se realizaron 283 pruebas consecutivas de Xpert®MTB/RIF. 164 pacientes eran varones (58%), con una edad media de 38 ± 16.3 años.
En 272 casos (96.1%) se contó con baciloscopia y Xpert®MTB/RIF a partir de la misma muestra. En 102 casos (37.5%) ambas pruebas fueron negativas; en 161 pacientes con resultado positivo para el Xpert®MTB/RIF, 129 tuvieron baciloscopia positiva (80.1%). La sensibilidad del Xpert®MTB/RIF en pacientes con baciloscopia positiva (≥ 1+) fue de 94% (104/110); en pacientes con baciloscopia positiva menor de una cruz (cuantificada en bacilos por 100 y 200 campos) la sensibilidad fue de 89.2% (25/28). En 9 (6.5%) pacientes la baciloscopia fue positiva y el Xpert®MTB/RIF fue negativo. El valor predictivo positivo (VPP) del Xpert®MTB/RIF (versus cultivo) fue de 89% y el valor predictivo negativo (VPN) fue de 61%.
La correlación entre el resultado del Xpert y la baciloscopia se muestra en la Tabla 1.
Tabla 1: Correlación entre resultados del Xpert y la baciloscopia (número de muestras y %).
| Xpert | Bk (-) | Bk 1+ | Bk 2+ | Bk 3+ | < 1+ | Total |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Xpert (-) MTB | 102 (76.1) | 2 (5.9) | 1 (3.6) | 3 (6.3) | 3 (10.7) | 111 |
| Xpert (+) MTB | 32 (23.9) | 32 (94.1) | 27 (96.4) | 45 (93.8) | 25 (89.3) | 161 |
| Total | 134 | 34 | 28 | 48 | 28 | 272 |
Al correlacionar la prueba de Xpert®MTB/RIF con el resultado de los cultivos se encontraron 192 casos con resultados para ambas pruebas. El Xpert®MTB/RIF fue positivo en 127 de los 192 pacientes (66.1%), mientras que el cultivo fue positivo en 104 casos (54.1%), lo que representa un rendimiento extra de 18.1%. El Xpert®MTB/RIF resultó positivo en 93 de los 104 pacientes con cultivo positivo para MTB (sensibilidad global del Xpert®MTB/RIF versus cultivo: 89.4%). En 44 casos (23%) se observaron resultados discordantes en la detección de MTB entre el Xpert y el cultivo: en 34 de ellos (77.3% de las discordancias) el Xpert®MTB/RIF resultó positivo para MTB y el cultivo no mostró desarrollo; en 10 casos (22.7%) el cultivo se reportó con desarrollo de MTB y el Xpert®MTB/RIF no detectó MTB. En los restantes 148 casos hubo concordancia en resultados, ya que ambos fueran positivos o negativos.
En 81 pacientes se contó con el resultado de la prueba Xpert y pruebas fenotípicas para rifampicina. En 4 pacientes (4.9%) los resultados fueron discordantes; en 3 casos (3.7%) se observó resistencia a rifampicina por cultivo y no se detectaron mutaciones en el rpoB por el Xpert®MTB/RIF; en un caso (1.2%) se detectaron mutaciones en el rpoB por el Xpert®MTB/RIF, mientras que el cultivo se reportó sin resistencia a rifampicina.
Las pruebas fenotípicas reportaron, además, resistencia a isoniacida en el 16% de los casos, a etambutol en el 4.9%, a estreptomicina en el 11.1% y a pirazinamida en el 17.3%.
Discusión
Tradicionalmente, el diagnóstico de TB es mediante pruebas fenotípicas. La baciloscopia es rápida y muy económica, pero su sensibilidad es pobre, especialmente en casos incipientes. El cultivo en medio sólido tiene mucha mejor sensibilidad que la baciloscopia, permite además la identificación de especie y la realización de pruebas de sensibilidad a los fármacos y es económico. El principal inconveniente es que se requieren 3-4 meses para obtener resultados. El cultivo en medio líquido permite acortar estos tiempos a 3-4 semanas, pero tiene el inconveniente de ser costoso y presentar una mayor tasa de contaminación que el cultivo sólido. El Xpert®MTB/RIF como prueba molecular presenta enormes ventajas sobre los métodos fenotípicos. Tiene mucha mejor sensibilidad que la baciloscopia (70% de resultados positivos en pacientes con baciloscopia negativa), no requiere laboratorio especializado, puede ser realizado por personal técnico, tiene mínimo riesgo de bioseguridad y permite en menos de dos horas identificar a MTB y la existencia o no de mutaciones asociadas a resistencia a rifampicina, el mejor fármaco antituberculosis de primera línea.3
Nuestros resultados con el sistema Xpert®MTB/RIF en condiciones programáticas son similares a lo reportado en la literatura, donde la sensibilidad reportada para el Xpert®MTB/RIF varía entre 58 y 100% y la especificidad entre 86 y 100%. La versión del cartucho (G1, G2, G3, G4) no parece afectar la sensibilidad o especificidad de los resultados.4-6 Sin embargo, estos valores de sensibilidad deben ser tomados con reserva ya que los métodos fenotípicos no constituyen un adecuado estándar de oro para determinar la sensibilidad del Xpert®MTB/RIF. Un metaanálisis que incluyó 10 estudios con 1,381 cepas reportó una sensibilidad analítica para detección de MTB mediante el cultivo MGIT de 81.5 y 67% para el cultivo sólido de Lowenstein-Jensen,7 por lo que seguramente los valores de sensibilidad del Xpert®MTB/RIF son superiores a lo actualmente reportado utilizando al cultivo como estándar de referencia.
Desde el 2013, la OMS ha recomendado el uso del Xpert®MTB/RIF para substituir la baciloscopia, como prueba diagnóstica inicial en pacientes con sospecha de TB drogorresistente o comorbilidad con VIH; ésta constituye una recomendación solida basada en alta calidad de la evidencia.8 De hecho, actualmente, la OMS recomienda que todos los casos nuevos se sometan a pruebas moleculares rápidas para detección de resistencia a isoniacida y rifampicina, y los pacientes con resistencia a rifampicina o MDR a pruebas rápidas para detección de mutaciones asociadas a resistencia a fluoroquinolonas e inyectables de segunda línea.9
Es necesario que en nuestro país se incremente el uso del Xpert®MTB/RIF; éste debe substituir progresivamente la baciloscopia en casos nuevos, especialmente en regiones con alta concentración de casos con farmacorresistencia.
