Profesores al día [biomedicina]

 

Impacto endócrino de sustancias químicas de uso común

 

Karina Nava Carrillo,¹ Carmen Adriana Mendoza-Rodríguez,¹ Patricia Romano-Riquer² y Marco Cerbón¹

 

¹ Facultad de Química, Departamento de Biología. Universidad Nacional Autónoma de México. 04510 México DF, México. Correo electrónico: mcerbon85@yahoo.com.mx; megara163@yahoo.com.mx

² Comisión coordinadora de los Institutos Nacionales de Salud y Hospitales de Alta Especialidad. SSA. México, DF.

 

Recibido: 2 de junio de 2007.
Aceptado: 27 de octubre de 2007.

 

Abstract

Chemical compounds with endocrine activity, which have the potential to interfere with diverse physiological process in humans and animals, are present in the environment. Some of the physiological systems that are affected by these compounds are central nervous, endocrine and the immune systems. In hormone dependent and hormone sensitive tissues, these compounds have biological effects like natural hormones, such as estradiol (E2). Currently, it is believed that these compounds are involved in some reproductive abnormalities detected in living beings. Furthermore, it has been reported that these compounds are related with an increase in the incidence of some cancers, among them, testicular cancer. Currently, in Mexico, there are no adequate strategies to evaluate the health risk by endocrine disruptors present in the environment because there are no evaluations performed at low doses of these compounds. It is now known that low doses of these chemicals can affect the metabolism; therefore, molecular evaluation methods are required, to know the effects of these compounds in the Mexican population.

 

Introducción

Todos los seres vivos estamos expuestos a numerosas drogas y contaminantes del medio ambiente que habitamos. Los disruptores endocrinos son agentes que causan efectos adversos en órganos blanco, impidiendo la interacción de las hormonas endógenas con sus receptores. La toxicidad reproductiva de los disruptores endocrinos es mediada principalmente por los receptores a estrógenos y andrógenos. Un estrógeno es una hormona esteroide sexual que interactúa con sus receptores y es capaz de regular el desarrollo normal del sistema reproductivo y otros tejidos.

Las evidencias recientes sugieren que la presencia permanente de los disruptores endocrinos en el ambiente, a dosis variables y en contacto con el organismo, altera el desarrollo y la fisiología normal, en una gran variedad de especies, incluyendo el hombre. Asimismo, se sabe que existe una correlación importante entre las sustancias sintéticas que mimetizan los efectos de hormonas endógenas y el riesgo a la salud reproductiva humana (Arakawa et al., 2004; ATSDR, 2002).

 

Disruptores endocrinos

Los disruptores endocrinos se encuentran ampliamente distribuidos en la naturaleza, ya que son empleados como pesticidas, medicamentos, funguicidas y conservadores alimenticios, y algunos otros se liberan normalmente de los procesos industriales. Es importante conocer el riesgo potencial de estos compuestos a dosis bajas y suministrados por largos periodos, ya que representan la manera en la que nosotros y los seres vivos en general, se encuentra en contacto con ellos. Se conocen los efectos de muchos de ellos, pero la mayoría de los estudios se realizan a dosis farmacológicas, mayores a las encontradas en el ambiente. En realidad, aún falta mucho por saber acerca de cuál es el verdadero límite de seguridad de estas sustancias, así como sus efectos a largo plazo. En este artículo se muestran algunos de los efectos producidos por algunos de estos compuestos, profundizando en el bisfenol-A, debido a su amplia distribución en el ambiente y al contacto rutinario de todos los seres vivos con él durante largos periodos y desde las primeras etapas de la vida, así como para despertar el interés de los estudiosos de la química en los efectos biológicos de estos compuestos.

 

Dietiletilbestrol

Desde el año 1940 y hasta su prohibición en 1971 se utilizó el dietiletilbestrol (DES) para el tratamiento del embarazo de alto riesgo. Durante este tiempo, millones de mujeres embarazadas fueron tratadas. Treinta años más tarde se probó que este esteroide sintético no proporciona beneficios sino que, por el contrario, las hijas de madres tratadas con DES, jóvenes entre 7 a 24 años, presentaron adenocarcinoma de células claras de vagina y cérvix. En estas jóvenes se han encontrado una gran cantidad de anormalidades del tracto reproductivo, incluyendo una rara forma de cáncer vaginal, adenocarcinoma vaginal, y malformaciones uterinas. Entre las lesiones benignas figuran alteraciones histológicas en el epitelio vaginal (adenosis), anatómicas en útero y trompas, a más de alteraciones de la función menstrual y reproductiva (Rubin, 2007).

 

Pesticidas (DDT)

Existe una gran gama de pesticidas, pero quizás uno de los más tóxicos para el ser humano y que fue ampliamente utilizado a partir de la década de los 40 en múltiples campañas de erradicación de mosquitos trasmisores de enfermedades, como el paludismo y el dengue hemorrágico, es el DDT. Aunque en la actualidad su uso está prohibido, su utilidad se contempla como un recurso de emergencia. El DDT es un compuesto liposoluble con baja volatilidad, alta estabilidad química y lenta tasa de biotransformación y degradación. Debido a esto, se encuentran residuos en la naturaleza y en seres vivos.

El ATSDR clasifica al DDT como potencialmente cancerígeno (2A). Se ha reportado en diversos estudios que la dieta es la principal fuente de exposición debido a la afinidad del DDT a los lípidos. El DDT se ha medido, por lo general, mediante la cuantificación de metabolitos en sangre, leche materna y tejido adiposo (ATSDR, 2002). Sin embargo, también se ha medido a través de la detección de metabolitos en orina, heces y semen.

Los efectos descritos para el DDT y sus metabolitos son daño neurológico, daño hepático, efectos reproductivos y daño genético. Ejemplo de ello es el tratamiento perinatal de ratas con DDT, el cual induce estros vaginales persistentes (Gotz et al., 2001).

La exposición prenatal de fetos machos de ratón a muy bajas dosis de o,p'-DDT (un contaminante encontrado en el DDT comercial) produce un incremento en el comportamiento territorial adulto, específicamente un incremento en el marcado de ambientes nuevos con orina, que influencia el comportamiento social y reproductivo (Vom Saal et al., 1995). Este incremento en el comportamiento territorial también es observado en ratones machos expuestos en etapa prenatal a químicos estrogénicos. Un incremento de agresión dentro de las poblaciones de roedores está asociado con baja reproducción y una disminución en el tamaño de la población. La orina de los machos (tratados neonatalmente con DDT) también es atractiva para las hembras, acelera la pubertad e induce estros, bloquea el embarazo y estimula la agresión entre hembras.

En ratones adultos (4 meses) que han sido expuestos a DDT (0.5 mg/kg peso corporal) durante el periodo prenatal (3, 10 y 19 días), se observaron efectos permanentes en la actividad locomotora, los cuales están asociados a cambios en los receptores muscarínicos de la corteza cerebral (Eriksson et al., 1992).

Otros datos experimentales también han demostrado claramente que, el p'p'DDT y su principal metabolito p'p'DDE, tiene efectos sobre el sistema reproductivo masculino ya que inhiben el receptor a andrógenos. Estudios en animales sugieren que el DDE puede cruzar la barrer placentaria afectando a las crías masculinas de animales alimentados con DDE durante el embarazo. Las crías masculinas presentan la distancia anogenital reducida, así como pezones toráxicos retenidos. Ambas anomalías son indicadores de efectos antiandrógenos prenatales (Vom Saal et al.,1989).

Estudios epidemiológicos sugieren que alta concentraciones de DDT/DDE pueden estar asociadas con alteraciones en algunos puntos controlados por la función hormonal, tales como la duración de la lactancia, tiempo de embarazo, cáncer de mama y fertilidad (Longnecker et al., 2003; Snedeker et al., 2001), así como con efectos neurológicos como parestesias, temblores, hiperexcitabilidad y convulsiones.

Se han asociado aberraciones cromosómicas en humanos a la exposición a DDT (Dewailly et al., 2000; Ribas-Fitó et al., 2003; Herrera-Portugal et al., 2004). Un estudio en un grupo de mujeres expuestas al DDT demostró mayor fragmentación del ADN en células sanguíneas en comparación con mujeres controles (Gladen et al., 1998; Rogan et al., 1986).

 

Ftalatos

Los ftalatos, ésteres de ácido ftálico, son un grupo de químicos industriales usados como plastificantes para otorgar flexibilidad a los plásticos. Tienen diversos usos comerciales, incluyendo productos de cuidado personal (vgr. perfumes, lociones y cosméticos), pinturas y, más comúnmente, como plastificante en empaques de alimentos, en construcción industrial y en algunos dispositivos médicos y farmacéuticos.

Los humanos están expuestos a estos compuestos a través de varias vías: ingestión, inhalación y dérmica desde su vida intrauterina. Los ftalatos se han determinado para la población general en fluidos biológicos incluyendo cordón umbilical y líquido amniótico (Latinni et al., 2003; Silva et al., 2004). Los ftalatos son rápidamente metabolizados en humanos a su respectivo monoéster, que a su vez puede ser metabolizado a productos oxidados, excretables éstos en orina y heces.

El di-(2-etillhexil) ftalato (DEHP) es el más abundante en el ambiente (aTSDR 1995, 1997, 2001, 2002) y es clasificado por la EPA como posible cancerígeno (B2), basado en evidencia del crecimiento del peso del hígado en roedores. Estudios recientes han mostrado que la exposición a algunos ftalatos pueden cambiar de manera irreversible el desarrollo del tracto reproductivo (Foster et al., 2001; Sharpe 2003) especialmente en varones, incrementando la posibilidad desordenes reproductivos en humanos debido a la exposición a ftalatos (Ablake et al., 2004; Ema et al., 2003).

En años recientes se ha documentado, en animales, que la exposición a ftalatos antes de la pubertad tiene efectos sobre la fertilidad y la reproducción, así como efectos cancerígenos. En particular, ciertos ésteres de ftalatos (DEHP, DBP y BBP) son altamente tóxicos al administrarse experimentalmente en animales durante la ventana crítica del desarrollo en el embarazo (Ablake et al., 2004; Calafat et al., 2005; Thompson, 2004). Estos ésteres han mostrado producir un síndrome de anormalidades reproductivas, el cual es caracterizado por malformaciones en el epidídimo, vías deferentes, vesícula seminal, próstata y genitales externos (hipospadias) y criptorquídeas, así como cambios permanentes (feminización) y retención de aureolas (Foster et al., 2006).

Asimismo, se ha observado que los ftalatos inducen alteraciones de la expresión de genes de enzimas y proteínas transportadoras involucradas en la biosíntesis normal de testosterona y su transporte en las células de leyding, así como una reducción en la síntesis de testosterona (Lehmann et al., 2004; Wilson et al., 2004).

En humanos, los datos sobre daños producidos por la exposición a ftaltos es limitada, y la evaluación de riesgo se ha basado principalmente en estudios en animales. La exposición potencial en humanos puede ocurrir por inhalación por exposición laboral, mientras que en la población general, la exposición se da principalmente por la ingestión de residuos y plastificante en alimentos, agua o por la inhalación de aire contaminado. Los aditivos plastificantes del PVC han sido utilizados también en la industria de los juguetes, principalmente en la manufactura de muñecas y de juguetes blandos, de manera que se sugiere que los niños pueden estar potencialmente expuestos a las sustancias, asumiendo una alta migración de los plastificantes; sin embargo, no se ha detectado toxicidad aguda por ftalatos.

 

Dioxinas

Durante el periodo de su desarrollo, el cerebro es altamente sensible al tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD; dioxina) y compuestos relacionados, que afectan una amplia gama de funciones cerebrales, desde el control de la reproducción hasta las funciones cerebrales avanzadas (Mandal, 2005). Además, se ha reportado que la exposición perinatal a las dioxinas afecta el desarrollo del feto aun cuando el nivel de exposición sea muy bajo para inducir la toxicidad. El tratamiento de ratas hembras prepúberes con TCDD inhibe la ovulación inducida por la hormona gonadotropina coriónica, modifica la morfología ovárica, reduce el peso del ovario e incrementa liberación de LH y FSH (Li et al., 1995 y 1997; Ushinohama et al., 2001; Roby 2001).

La administración de TCDD (1 μg/kg) a ratas preñadas reduce los niveles de estradiol en las hembras descendientes durante la pubertad, con un incremento del receptor a estrógenos en el hipotálamo, útero y ovario (Chaffin et al., 1996, 1997). La exposición in útero y lactancia demasculiniza parcialmente y feminiza el comportamiento sexual en ratas machos adultos, probablemente causado por una diferenciación sexual incompleta del sistema nervioso central.

En ratas macho adultas, la administración de TCDD reduce el apetito, el cual ha sido asociado con la reducción de la expresión de NADPH-diaforasa (un marcador específico de la óxido nítrico sintasa neuronal) en el hipotálamo (Cheng et al., 2003). La regulación del apetito y el ciclo circadiano puede ser interrumpida por exposición a la dioxina (Petersen et al., 2000).

 

Bisfenol-A

El bisfenol-A (BPA) es un compuesto químico que fue sintetizado inicialmente como un estrógeno y es ahora empleado en la producción de productos plásticos. Este difenilo es un compuesto que contiene dos grupos hidroxilo en posición para y actúa químicamente como un radical libre porque inhibe la polimerización del metacrilato (Kadoma and Fujisawa, 2000).

Aunque el BPA fue formulado casi al mismo tiempo que el DES, nunca fue utilizado clínicamente por ser considerado un estrógeno menos potente. Aun así todos estamos expuestos al BPA diariamente, ya que se trata de un compuesto que se polimeriza para obtener policarbonato, resinas epóxicas y otros plásticos (polisulfonas, alquilfenólicas, y poliestireno). Las resinas de policarbonato son empleadas en contenedores de alimentos, botellas de agua, biberones, forros interiores de cajas y latas, adhesivos, discos compactos, partes de automóviles, filtros de agua, sellantes dentales e instrumentos médicos, quirúrgicos y de oficina. Recientemente se ha prestado gran atención al BPA, debido a su amplia distribución en el ambiente y su elevado potencial para la exposición humana.

Con el tiempo, el calor o el simple uso, las uniones éster del polímero son degradadas liberando monómeros de BPA, los cuales son liberados a los alimentos, bebidas y medio ambiente. Debido a esto, la población en general está inevitablemente expuesta al BPA, el cual es ingerido en dosis bajas en los alimentos enlatados y en los contenidos de las botellas de plástico. Además puede absorberse por la piel mediante todos los instrumentos de oficina, médicos, quirúrgicos, partes de autos, etc.

Lo anterior sugiere que los humanos ingerimos rutinariamente el BPA. Un estudio publicado recientemente reportó que el BPA se encontró en el 95% de 394 muestras urinarias analizadas (Calafat et al., 2005; Matsumoto et al., 2003; Ouchi and Watanabe, 2002). En otro estudio (36 muestras analizadas), Arakawa et al., reportaron una excreción media urinaria diaria de 1.2 μg/día de este compuesto.

También se ha encontrado BPA en suero humano (hombres adultos: 1.49±0.11 ng/mL; mujeres adultas: 0.64±0.10 ng/mL), así como en plasma materno y fetal (Ikezuki et al., 2002; Schonfelder et al., 2002). La concentración de BPA en fluido amniótico fue aproximadamente cinco veces mayor que la medida en plasma materno. El rango de concentraciones de BPA en la placenta fue de entre 1-100 ng/g, con un nivel medio de 12 ng/g. Diversos estudios han reportado niveles de BPA en tejidos humanos en el orden de partes por millón.

En estudios in vitro se observó que el BPA compite con el estradiol (E2) para unirse al receptor a estrógenos alfa (ERα) e induce la expresión de receptor a progesterona (RP) (Krishnan et al., 1993; Soto et al., 1995; Villalobos et al., 1995).

En roedores, el BPA pasa rápidamente de la madre al feto (Shin et al., 2002) y puede activar receptores a estrógenos fetales (Lemmen et al., 2004). Los roedores expuestos al BPA durante el desarrollo presentan inicio prematuro de la pubertad (Howdeshell et al., 1999) y alteraciones en la meiosis (Hunt et al., 2003), morfología de la próstata (Timms et al., 2005; Welshons et al., 1999) y en los genitales (Markey et al., 2005). Muchos investigadores tienen la hipótesis de que la exposición prolongada e inadvertida a este compuesto durante periodos críticos del desarrollo, como in útero y el postnatal temprano, puede afectar no sólo la salud reproductiva, sino además producir otras alteraciones en los seres vivos.

La etapa y periodo de exposición a BPA, son muy importantes, ya que se ha observado que una exposición limitada de animales adultos puede producir efectos reversibles. Sin embargo, la exposición perinatal a estos compuestos estrogénicos produce efectos irreversibles.

Existen reportes de muchos estudios realizados a diferentes dosis, tiempos y en diferentes cepas de roedores, algunos de los cuales son resumidos en la tabla 1.

 

Conclusiones

Los efectos a largo plazo de los disruptores endocrinos, con los cuales estamos en contacto diariamente, aún se desconocen en el humano, por lo que se requiere realizar un mayor número de estudios en los cuales es importante analizar sus efectos a dosis bajas por largos periodos de tiempo en modelos in vivo. Estos estudios podrán proporcionar evidencia científica de los efectos de estos compuestos en el cerebro, el comportamiento y la reproducción, y de esta forma podremos conocer los periodos críticos de exposición y/o la necesidad de retirarlos o no del mercado.

Generalmente se piensa que los disruptores endocrinos ambientales son menos potentes que sus contrapartes naturales (hormonas endógenas), y que, por lo tanto, no tienen la capacidad de causar efectos adversos a la salud. Sin embargo, se ha demostrado que los disruptores endocrinos ambientales son capaces de producir múltiples efectos, que varían dependiendo de la dosis.

En conclusión, se requiere un mayor compromiso por parte de la comunidad científica para desarrollar estrategias que disminuyan la utilización y liberación de estos compuestos al ambiente y por consiguiente evitar la exposición de los seres vivos a estos compuestos.

 

Agradecimientos

Este trabajo fue realizado con apoyo de Conacyt, PAPIIT y Facultad de Química, UNAM. México, DF. México.

 

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