INTRODUCCIÓN

La preeclampsia es una complicación del embarazo clínicamente definida por la aparición de hipertensión (presión arterial sistólica de 140 mmHg o más o presión arterial diastólica de 90 mmHg o más en dos ocasiones con al menos cuatro horas de diferencia en una mujer con antecedentes de presión arterial normal o presión arterial sistólica de 160 mmHg o más o presión arterial diastólica de 110 mmHg o más) acompañada de alteraciones multiorgánicas (proteinuria de 300 mg o más por recolección de orina de 24 horas o cociente proteína-creatinina de 0.3 mg/dL o más o lectura de tira reactiva de 2+) a partir de la vigésima semana de embarazo.¹ Este trastorno afecta del 2 al 8% de las mujeres embarazadas de todo el mundo y representa una de las principales causas de morbilidad y mortalidad materna y neonatal.^2,3

Varios estudios han reportado una asociación entre el índice de masa corporal elevado y la preeclampsia, de manera que el sobrepeso y la obesidad son condiciones que afectan a poco más del 70% de las mujeres en edad reproductiva de México; se trata de factores de riesgo significativos para este trastorno hipertensivo.^4,5 La ganancia excesiva de peso durante el embarazo se asocia con diversos desenlaces adversos del embarazo, incluida la preeclampsia y, de manera alarmante, las mujeres con sobrepeso u obesidad tienen más probabilidades de experimentar una ganancia excesiva de peso durante este proceso.^6,7 La asociación entre el índice de masa corporal y la ganancia excesiva de peso en el embarazo con la preeclampsia se ha explicado, en parte, por la producción alterada de diversas moléculas solubles (adipocinas) en la grasa visceral, que median varios procesos metabólicos: inflamación, homeostasis vascular y función endotelial.⁸ Los estudios informan desenlaces diversos.^9,10 La preeclampsia se clasifica en: temprana y tardía y considerar estos subtipos en el estudio del perfil de adipocinas es un tema de interés.

Con base en lo anterior, el objetivo del estudio fue: evaluar las concentraciones séricas maternas de adiponectina, adipsina, leptina, lipocalina-2, proteína quimioatrayente de monocitos-1, factor de crecimiento nervioso, resistina y factor de necrosis tumoral alfa y su relación con el índice de masa corporal y la ganancia de peso durante el embarazo en mujeres con preeclampsia comparadas con las de embarazo sano y analizar el tipo de desenlace según si la preeclampsia fue temprana o tardía.

MATERIALES Y MÉTODOS

Estudio transversal, comparativo, retrolectivo, con muestreo no probabilístico por conveniencia efectuado en pacientes atendidas en el Hospital de Gineco-Obstetricia 3, Centro Médico Nacional La Raza, Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS).¹¹ El estudio original fue aprobado por el Comité Nacional de Investigación Científica y el Comité de Ética en Investigación en Salud del IMSS. Se obtuvo el consentimiento informado de todas las participantes y se respetaron sus derechos de privacidad. El tamaño de la muestra se calculó con la fórmula para diferencias entre medias de dos grupos con los datos de las concentraciones de adipocinas reportadas por los estudios de la sección de discusión.¹² La preeclampsia se diagnosticó conforme a los criterios del American College of Obstetricians and Gynecologists.¹ Se clasificó en preeclampsia temprana cuando apareció antes de la semana 34 y tardía cuando apareció en la semana 34 o después. El embarazo sano se definió como aquel que no registró ninguna complicación. Todas las mujeres se clasificaron en: ganancia de peso gestacional baja, adecuada y alta conforme a las recomendaciones del Instituto de Medicina.¹³ Para controlar cualquier efecto del trabajo de parto en las mediciones, todas las muestras se obtuvieron de mujeres que finalizaron el embarazo mediante cesárea sin trabajo de parto previo. La indicación de cesárea en las mujeres sanas fue por: presentación de nalgas y cesárea previa y en las pacientes con preeclampsia por reunir uno o más criterios de severidad: presión arterial sistólica de 160 mmHg o más, o presión arterial diastólica de 110 mmHg o más en dos ocasiones con al menos cuatro horas de diferencia, trombocitopenia (menos de 100,000 plaquetas), deterioro de la función hepática indicado por coexistencia de enzimas hepáticas elevadas al doble de la concentración normal del límite superior y dolor grave y persistente en el cuadrante superior derecho o dolor epigástrico sin respuesta a la medicación y no explicado por diagnósticos alternativos, insuficiencia renal (concentración de creatinina sérica superior a 1.1 mg/dL o el doble de la concentración de creatinina sérica en ausencia de otra enfermedad renal), edema pulmonar, cefalea de inicio reciente sin respuesta a la medicación o alteraciones visuales).¹ En todas las mujeres, las semanas de embarazo se estimaron mediante el último periodo menstrual y se confirmó con mediciones ecográficas en el primer trimestre. El índice de masa corporal previo al embarazo se calculó como peso (kg)/[longitud (m)]². Las mujeres se clasificaron obesas conforme a la definición de la Organización Mundial de la Salud (índice de masa corporal ≥ 30 kg/m²).¹⁴ La ganancia de peso durante el embarazo se calculó como el registrado al final del embarazo menos el peso previo a éste. Se excluyeron del estudio las mujeres con trabajo de parto, embarazo múltiple, ruptura prematura de membranas, diabetes mellitus gestacional, hipotiroidismo, defectos genéticos-estructurales fetales o cualquier enfermedad previa al embarazo: nefropatía, diabetes mellitus tipo 2, enfermedades autoinmunitarias e hipertensión crónica.

RESULTADOS

Se estudió una muestra de 75 mujeres con embarazo sano y 44 con preeclampsia (temprana n = 20, tardía n = 24). Las características clínicas de los grupos de estudio se detallan en el Cuadro 1. Las semanas de embarazo fueron menos, mientras que la ganancia de peso durante el embarazo, el porcentaje de mujeres con ganancia de peso gestacional alta y presión arterial en el momento de la toma de muestra sanguínea fueron mayores en preeclampsia en comparación con el embarazo sano. En el grupo de preeclampsia, 35 mujeres recibieron tratamiento con sulfato de magnesio, hidralacina o alfametildopa.

La Figura 1 muestra las concentraciones maternas de cada adipocina. Las concentraciones de adipsina, leptina y factor de necrosis tumoral alfa fueron más altas en pacientes con preeclampsia que con embarazo sano [mediana (rango intercuartílico): 3.9 µg/mL (2.9-5.4) en comparación con 2.5 µg/mL (1.9-3.1), 10.6 ng/mL (6.0-19.1) vs 7.1 ng/mL (3.8-12.4), 3.6 pg/mL (2.7-5.8) en contra de 2.9 (2.3-3.5), respectivamente]. Las concentraciones de adiponectina, lipocalina-2, proteína quimioatrayente de monocitos-1, factor de crecimiento nervioso y resistina no difirieron entre los grupos. En todas las mujeres, las concentraciones de adipocinas no correlacionaron significativamente con el índice de masa corporal previo al embarazo y la ganancia de peso durante éste.

Figura 1 Concentraciones de adipocinas en suero materno. Solo las concentraciones de adipsina, leptina y TNF-α fueron significativamente más altas en preeclampsia que en el embarazo sano. PE: preeclampsia; ES: embarazo sano; MCP-1: proteína quimioatrayente de monocitos-1; NGF: factor de crecimiento nervioso; TNF-α: factor de necrosis tumoral alfa 

El Cuadro 2 muestra las concentraciones maternas de adipocinas en cada grupo de estudio; las mujeres se clasificaron en obesas y no obesas. En el embarazo sano, las concentraciones de leptina, proteína quimioatrayente de monocitos-1 y factor de necrosis tumoral alfa fueron más altas en mujeres obesas en comparación con no obesas. Las concentraciones de adipsina, leptina y factor de necrosis tumoral alfa fueron más altas en mujeres con preeclampsia no obesas que en las de embarazo sano no obesas; es decir, que las diferencias identificadas en la Figura 1 se mantienen cuando se excluye a las mujeres obesas en ambos grupos.

No se observaron diferencias significativas en las concentraciones de adipocinas en o entre los grupos de estudio cuando las mujeres se clasificaron según la ganancia baja durante el embarazo, adecuada o alta (datos no mostrados). No hubo diferencias significativas en las concentraciones de adipocinas entre la preeclampsia temprana y la tardía. Cuadro 3

Cuando se hizo el ajuste en función del tratamiento con sulfato de magnesio, hidralacina o alfametildopa, semanas de embarazo, índice de masa corporal previo al embarazo y ganancia de peso gestacional, se observaron las mismas diferencias estadísticas.

DISCUSIÓN

En este estudio se observó que las concentraciones séricas de adipsina, leptina y factor de necrosis tumoral alfa fueron más altas en preeclampsia que en el embarazo sano. Esto concuerda con otros estudios que han evaluado las concentraciones de estas tres adipocinas en la preeclampsia.^17,18,19 Curiosamente, los hallazgos de este ensayo no se vieron influidos por el índice de masa corporal antes del embarazo o por la ganancia de peso gestacional, incluso al excluir a las mujeres obesas en ambos grupos se observaron las mismas diferencias. Esto sugiere que este perfil alterado de adipocinas circulantes es un mecanismo independiente de la obesidad y la ganancia de peso gestacional excesiva en la fisiopatología de la preeclampsia. Con base en esto, proponemos que la asociación entre la obesidad y el aumento de peso excesivo durante el embarazo con la preeclampsia puede estar mediada por otras moléculas, como las relacionadas con el estrés oxidativo y la inflamación.^20,21

La adipsina, también conocida como factor D del complemento, es una proteasa de serina producida cuando hay altas concentraciones de tejido adiposo. La adipsina escinde el factor B cuando se une a C3, dando lugar a la convertasa C3 de la vía alterna de activación del complemento²² En una cohorte longitudinal, Poveda y colaboradores observaron que, solo en el tercer trimestre del embarazo, las concentraciones de adipsina sérica fueron significativamente más altas en la preeclampsia que en el grupo de embarazadas sanas. Los autores no observaron una correlación significativa entre las concentraciones de adipsina, el índice de masa corporal y otros parámetros relacionados con la obesidad, como las concentraciones de triglicéridos.¹⁷ Sivakumar y su grupo encontraron que la placenta es una fuente importante de adipsina porque produce, aproximadamente, el 75% de lo que hace el tejido adiposo en el embarazo sano.²³ Si esto se toma en cuenta es posible que las concentraciones elevadas de adipsina en la preeclampsia, observadas en este ensayo, sean la consecuencia de la disfunción placentaria, que se sabe se acentúa en el tercer trimestre del embarazo.²⁴ Este planteamiento en relación con la adipsina hace sentido con la asociación bien descrita entre la activación del complemento en placenta y la preeclampsia.²⁵

La leptina es una hormona que se produce en las células adiposas en proporción a la cantidad de depósito de lípidos. Está demostrado que en el embarazo la placenta es una fuente importante de leptina circulante. Durante éste, la leptina promueve el crecimiento placentario, el transporte de nutrientes, la angiogénesis y la invasión del trofoblasto, y aumenta la movilización de las reservas de grasa de la madre hacia el feto.²⁶ La relación entre leptina y preeclampsia ha sido ampliamente estudiada, por lo que hoy día se sabe que este trastorno hipertensivo se caracteriza por un aumento en las concentraciones circulantes de leptina, incluso existe un consenso en torno al papel de la placenta en esta observación. Haugen y su grupo encontraron que las concentraciones plasmáticas de ARNm placentario de leptina aumentan en la preeclampsia en comparación con el embarazo sano. También analizaron las concentraciones de ARNm de leptina en el tejido adiposo subcutáneo abdominal, pero no observaron diferencias significativas entre preeclampsia y embarazo sano.²⁷ Otros estudios han demostrado un aumento de la expresión proteica y del ARNm de la leptina en los tejidos placentarios de mujeres con preeclampsia.^28,29 Esto sugiere que la placenta es una fuente importante de leptina en la preeclampsia. La sobreproducción placentaria de leptina puede resultar en hipoxia o un estado proinflamatorio.³⁰

El factor de necrosis tumoral alfa es un regulador central de la inflamación producido por monocitos, macrófagos, células T, neutrófilos, fibroblastos y adipocitos. La asociación entre este factor y la preeclampsia ha sido ampliamente estudiada, por lo que se sabe que sus concentraciones elevadas corresponden a la inflamación sistémica que caracteriza al trastorno hipertensivo.¹⁹ Por lo tanto, el hallazgo con respecto a las concentraciones elevadas del factor de necrosis tumoral alfa en la preeclampsia se suma al consenso general.

En este estudio, las concentraciones maternas de adiponectina, lipocalina-2, proteína quimioatrayente de monocitos-1, factor de crecimiento nervioso y resistina fueron similares entre preeclampsia y embarazo sano. No está clara la asociación entre adiponectina y preeclampsia porque existen estudios que muestran desenlaces mixtos.^31,32 Con respecto a la lipocalina-2, lo aquí encontrado difiere de lo reportado en otros estudios que observaron un aumento en las concentraciones maternas de esta adipocina;³³ además, esta elevación de la concentración circulante se asocia con la gravedad de la preeclampsia.³⁴

Con respecto a la proteína quimioatrayente de monocitos-1, Szarka y su grupo reportaron concentraciones maternas elevadas de esta molécula en preeclampsia en comparación con el embarazo sano. Los autores atribuyen este hallazgo a la inflamación sistémica de la preeclampsia.³⁵ Nuestros desenlaces con respecto al factor de crecimiento nervioso corresponden con los de D'Souza y colaboradores observados en un estudio longitudinal, en donde las concentraciones maternas de este factor fueron similares entre mujeres con preeclampsia y normotensas en los tres trimestres del embarazo.³⁶ Por el contrario, en el tercer trimestre del embarazo, Dangat y coautores encontraron que las concentraciones plasmáticas maternas del factor de crecimiento nervioso eran más bajas en preeclampsia que en el grupo control.³⁷

En relación con la resistina, los hallazgos de este ensayo son contrarios a los de otros estudios. Song y coautores informaron concentraciones maternas más altas en preeclampsia en comparación con el embarazo sano. Sin embargo, los autores reportaron que el 70.3% de las mujeres con preeclampsia tenían un índice de masa corporal ≥ 28 kg/m², mientras que en el grupo control solo el 30.3% tenían esas cifras de índice de masa corporal.³⁸ Esta diferencia puede ser un factor que influye en las concentraciones de resistina materna.

Seol y su grupo analizaron las concentraciones de resistina en suero y placenta y encontraron una mayor concentración de resistina en la preeclampsia en comparación con los controles, mientras que la expresión de la proteína en la placenta fue similar entre los grupos. El índice de masa corporal tuvo una tendencia a ser más alto en el grupo con preeclampsia.³⁹ Estos hallazgos sugieren que el aumento de las concentraciones de resistina sérica en mujeres con preeclampsia puede estar relacionado con la grasa visceral y no con la producción placentaria.

En este ensayo no se observaron diferencias significativas en las concentraciones circulantes de adiponectina, adipsina, leptina, lipocalina-2, proteína quimioatrayente de monocitos-1, factor de crecimiento nervioso, resistina y factor de crecimiento tumoral alfa entre la preeclampsia temprana y la tardía. Pocos estudios se han centrado en la comparación de las concentraciones maternas de adipocinas entre estos subtipos de preeclampsia. En un estudio anidado de casos y controles, D'Anna y coautores observaron que, en el primer trimestre del embarazo, las concentraciones maternas de adiponectina fueron mayores en la preeclampsia temprana que en la tardía, pero, similares al momento del parto.⁴⁰

Masuyama y colaboradores analizaron las concentraciones maternas de adiponectina y leptina en la preeclampsia temprana y en la tardía, pero no compararon los subtipos entre sí, solo los compararon con sus respectivos controles de inicio temprano y tardío.⁴¹

Salimi y su grupo encontraron que las concentraciones de leptina materna eran más altas en la preeclampsia temprana que en la tardía, mientras que las de adiponectina eran similares entre estos grupos.⁴² Molvarec y coautores reportaron que las concentraciones de leptina materna eran similares entre estos subtipos de preeclampsia. ⁴³ En el estudio longitudinal de D'Souza y colaboradores las mujeres con preeclampsia se dividieron en preeclampsia temprana (antes de la semana 37 del embarazo) y de término (después de las 37 semanas). No observaron diferencias en las concentraciones maternas del factor de crecimiento nervioso en ninguno de los trimestres del embarazo entre estos subgrupos.³⁶ Szarka y su grupo informaron concentraciones maternas similares de la proteína quimioatrayente de monocito-1 y del factor de necrosis tumoral alfa entre la preeclampsia temprana y la tardía, aunque solo cinco mujeres (8.3%) de su muestra de estudio tenían preeclampsia temprana.³⁵ Valencia-Ortega y coautores encontraron que las concentraciones maternas del factor de necrosis tumoral alfa eran similares entre preeclampsia temprana y tardía.¹¹ De acuerdo con nuestro conocimiento, este es el primer estudio centrado en la comparación de las concentraciones maternas de adipsina, lipocalina-2, factor de crecimiento nervioso y resistina entre la preeclampsia temprana y la tardía.

Nuestras discrepancias con los estudios citados pueden deberse a los diferentes antecedentes genéticos o condiciones ambientales de las poblaciones estudiadas, el diseño del estudio, el tamaño de la muestra, los criterios de diagnóstico de preeclampsia y los ensayos utilizados para medir las adipocinas.

Las limitaciones de este estudio radican en el tamaño de la muestra, en que los grupos de estudio no se parearon por semanas de embarazo, índice de masa corporal previo al embarazo y ganancia de peso durante éste; sin embargo, el análisis de las concentraciones de adipocinas se ajustó por estas variables y se observaron las mismas diferencias, lo que sugiere que éstas no tuvieron efecto en las concentraciones de las adipocinas. La concentración materna de adipocinas cambia durante el embarazo,^14,38,41 de manera que este perfil de adipocinas identificado al final del embarazo no puede extrapolarse al primer y segundo trimestres. Debido a que el 81.4% de las mujeres con preeclampsia recibieron tratamiento farmacológico, se hizo un análisis estratificado en función a esta variable y no se observaron diferencias significativas, lo que sugiere que el tratamiento no influyó en las concentraciones de las adipocinas.

CONCLUSIONES

En el tercer trimestre del embarazo la preeclampsia se asocia con un perfil sérico de adipocinas alterado, caracterizado por concentraciones elevadas de adipsina, leptina y factor de necrosis tumoral alfa, que no se relaciona con el índice de masa corporal previo al embarazo, la ganancia de peso gestacional y el subtipo de preeclampsia.