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ANTECEDENTES
Las náuseas y vómitos son los síntomas más frecuentes durante el embarazo; afectan a cerca del 80% de las embarazadas.1 Los síntomas varían en severidad desde formas leves hasta manifestaciones tan graves que ponen en riesgo la vida de la paciente.2
En la bibliografía se encuentran desenlaces contradictorios con respecto a la asociación de ondansetrón con la incidencia de malformaciones congénitas. Estudios como los de Dannielsonn y Pasternak no evidencian asociación con algún tipo de malformación.3,4 En cambio los ensayos de Huybrechets y Zambelli sí muestran mayor riesgo.5,6 Por lo anterior, la Agencia Europea de Medicamentos7 recomienda abstenerse de indicar el ondansetrón durante el primer trimestre del embarazo debido al ligero, pero potencial aumento del riesgo de hendiduras palatinas y defectos cardiacos septales en los fetos expuestos.
Debido a estos desenlaces contradictorios asentados en la bibliografía médica, que consideran que su indicación a las embarazadas es de alta eficacia, se decidió emprender una revisión sistemática y un metanálisis que estudien la asociación del ondansetrón prescrito en el primer trimestre y las malformaciones congénitas.
MÉTODOLOGÍA
Revisión sistemática de la bibliografía y un metanálisis para determinar si el ondansetrón afecta o no al feto. Pregunta de investigación: ¿la prescripción del ondansetrón oral a pacientes en el primer trimestre de embarazo se asocia con una mayor incidencia de malformaciones fetales?
Criterios de elegibilidad: artículos de estudios con asignación al azar, de casos y controles y de cohortes. Estudios en seres humanos, artículos completos, resúmenes y posters.
Criterios: de exclusión: reportes de casos y series de casos.
Fuentes de información: PubMed, EMBASE y LILACS. No se aplicó ningún filtro por idioma, ni límite retrospectivo de tiempo, solo de fecha de cierre al 28 mayo 2023. Se utilizaron los términos MeSH: pregnancy, hiperemesis gravidarum, y ondansetron así como los términos libres relacionados. Cuadro 1
Cuadro 1 Resumen de los estudios incluidos en la revisión.
| Estudio | Año | País | Tipo de Estudio | n | Expuestos a ondansetrón |
|---|---|---|---|---|---|
| Huybrechets | 2018 | USA | cohorte retrospectiva | 1.816.414 | 88467 |
| Zambelli - Weinner | 2019 | USA | casos y controles | 864.063 | 76330 |
| Lemon | 2020 | USA | cohorte retrospectiva | 33.677 | 3733 |
| Durmut | 2021 | USA-Canadá -UK | cohorte retrospectiva | 4.111.424 | 69605 |
| Dannielson | 2014 | Suecia | cohorte retrospectiva | 1.501.434 | 1349 |
| Andersen | 2013 | Dinamarca | cohorte retrospectiva | 897.118 | 1248 |
| Fejzo | 2016 | USA | cohorte retrospectiva | 2.252 | 952 |
| Masarwe | 2023 | Israel | casos y controles | 1.528 | 774 |
| Parker | 2018 | USA | casos y controles | 13.252 | 628 |
| Sakran | 2021 | Israel | cohorte retrospectiva | 931 | 200 |
| Pasternak | 2013 | Dinamarca | cohorte retrospectiva | 608.385 | 1233 |
| Colvin | 2013 | Australia | cohorte retrospectiva | 96.698 | 251 |
| Einarson | 2004 | Australia y Canadá | cohorte prospectiva | 528 | 169 |
| Anderka | 2012 | USA | casos y controles | 22.381 | 44 |
| Asker | 2015 | Suecia | cohorte retrospectiva | 665.572 | 65 |
| Berard | 2019 | Canadá | cohorte prospectiva | 45.623 | 31 |
USA: Estados unidos; UK: Reino Unido.
Selección de los estudios: tres autores, de manera independiente, revisaron títulos y resúmenes para la elección de los artículos, las discrepancias se solucionaron mediante discusión. Para la selección de artículos de interés se usó el programa RYAN (http://rayyan.qcri.org). Posteriormente se revisaron los textos completos y se usó el programa RevMan 5.4 (Review Manager 5.4; Cochrane Collaboration) para el manejo de los datos. Solo se tomaron en cuenta datos publicados. No se estableció comunicación directa con los autores.
El desenlace principal del metanálisis fue: asociación del ondansetrón oral indicado en el primer trimestre del embarazo con cualquier malformación congénita mayor, desenlaces secundarios: malformaciones específicas: cardiopatías congénitas en general, defectos del septo interventricular, defectos orofaciales en general, labio hendido (con y sin afectación del paladar) y paladar hendido.
Calificación de calidad y sesgos: para los estudios observacionales se usó la escala de Newcastle-Ottawa.8
Análisis estadístico: para los resultados dicotómicos se calcularon la razón de momios (RM) y los intervalos de confianza del 95% (IC95%) mediante el método de Mantel-Haenszel y los resultados se combinaron mediante un modelo de efectos aleatorios con RevMan 5.4. La heterogeneidad se calculó con el estadístico I2 y se definió una heterogeneidad alta mayor del 75%.
Sesgo de publicación: para establecer el posible sesgo de publicación los autores se basaron en el análisis visual de los funnel plot de cada desenlace.
RESULTADOS
La estrategia de búsqueda identificó 1048 artículos. Se encontraron 198 registros duplicados; se excluyeron 832 por no cumplir los criterios de inclusión. Para la revisión se incluyeron 18 estudios (Figura 1), de los que 3 también se excluyeron: uno de ellos no especificaba en los datos publicados la cantidad de pacientes expuestas al ondansetrón,9 otro era un póster y los datos publicados no permitieron establecer cuántas pacientes habían sido expuestas.10 Dos publicaciones, la de Andersen11 y la de Pasternak4 corresponden a reportes de la misma base de datos, en tiempos que se sobreponen. Se seleccionó el de Pasternak y colaboradores por tener mayor información y se excluyó el de Andersen por proporcionar información limitada. Al final, para el metanálisis, se incluyeron 15 estudios.3-6,12-22 Ninguno tuvo asignación al azar: cuatro eran de casos y controles,6,13,17,22 nueve de cohortes retrospectivas 3,5,14-16,19-22 y dos de cohortes prospectivas.12,18 El resumen de los estudios incluidos se encuentra en el Cuadro 1.
Para establecer la calificación de la calidad de los estudios se utilizó la escala de Newcastle-Ottawa. Cuadro 2
Cuadro 2 Resumende los resultados del metanálisis
| Desenlace | Estudios (n) | RM | IC95% | I2 |
|---|---|---|---|---|
| Cualquier malformación | 10 | 1.10 | [0.99 - 1.22] | 72 |
| Cardiopatía congénita | 13 | 1.05 | [0.93 - 1.19] | 78 |
| Comunicación interventricular | 7 | 1.22 | [0.88 - 1.68] | 86 |
| Malformación orofacial | 7 | 1.17 | [1.04 - 1.32] | 0 |
| Labio hendido | 3 | 0.94 | [0.61 - 1.44] | 33 |
| Paladar hendido | 4 | 1.35 | [0.76 - 2.4] | 52 |
Metanálisis
El resumen de los principales resultados del metanálisis se encuentra en el Cuadro 2. La exposición al ondansetrón oral en el primer trimestre y las malformaciones congénitas en general no tuvieron una asociación estadísticamente significativa. De igual manera, no hubo asociación con cardiopatía congénita, comunicación interventricular, labio hendido o paladar hendido. La evidencia de baja calidad muestra un ligero aumento, pero estadísticamente significativo de cualquier defecto orofacial.
Ondansetrón y riesgo de malformación congénita en general
El resultado del metanálisis, con los datos publicados de 10 estudios, que suman 162,322 pacientes expuestos a ondansetrón en el primer trimestre3-5,12,14-16,18,20,21 evidencian que no hay un aumento estadísticamente significativo de cualquier malformación congénita con el ondansetrón (RM 1.1; IC95%: 0.99-1.22; I2: 72%) (Cuadro 3). La heterogeneidad de los resultados de los estudios es importante.
Cuadro 3 Riesgo de malformaciones congénitas en hijos de madres expuestas a ondansetrón durante el primer trimestre
| Expuesto | Control | Razón de momios | Razón de momios M-H, Random, IC95% | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Estudio y subgrupo | Eventos | Total | Eventos | Total | Peso | M-H, Random, IC95% | |
| Asker, 2015 | 0 | 65 | 24745 | 665572 | 0.1% | 0.20 (0.01, 3.19) | |
| Berard, 2019 | 2 | 31 | 14402 | 179106 | 0.5% | 0.79 (0.19, 3.31) | |
| Dannie Isonn, 2014 | 38 | 1349 | 43620 | 1501434 | 8.1% | 0.97 (0.70, 1.34) | |
| Colvin, 2013 | 12 | 251 | 4749 | 98062 | 2.9% | 0.99 (0.55, 1.76) | |
| Pasternak, 2013 | 36 | 1233 | 141 | 4932 | 6.4% | 1.02 (0.70, 1.48) | |
| Durmuth, 2021 | 5642 | 69605 | 12799 | 164401 | 39.5% | 1.04 (1.01, 1.08) | |
| Huybrechts, 2018 | 3277 | 88847 | 54174 | 1727947 | 39.2% | 1.19 (1.15, 1.23) | |
| Fejzo, 2016 | 15 | 952 | 16 | 1286 | 2.0% | 1.27 (0.63, 2.58) | |
| Elnarson, 2004 | 6 | 169 | 3 | 162 | 0.5% | 1.95 (0.48, 7.94) | |
| Sakran, 2021 | 4 | 200 | 7 | 731 | 0.7% | 2.11 (0.61, 7.28) | |
| Total (IC95%) | 162322 | 4343633 | 100.0% | 1.10 (0.99, 1.22) | |||
| Eventos totales | |||||||
| Heterogeneidad; Tau2 = 0.01; χ2 = 31.58, df = 9 (p = 0.0002); I2 = 72% | |||||||
| Prueba del efecto global: Z = 1.78 (p = 0.07) | |||||||
El cálculo de muestra hipotético en un estudio de cohortes para tener un poder necesario y encontrar diferencias en la proporción de malformaciones es de 43,688 pacientes por cada rama. En el análisis de subgrupos solo con los estudios con este poder, que son los estudios de Huybrechets, Durmoth y Zambelli,5,6,20 la asociación continuó sin ser estadísticamente significativa (RM 1.11; IC95: 0.98-1.26; I2:96%), pero la heterogeneidad fue mayor, por lo que hay que tener precaución en la interpretación de estos resultados. Cuadro S3
Ondansetrón y riesgo de cardiopatía congénita
El resultado del metaanálisis, con los datos publicados de 11 estudios que suman 324,032 pacientes expuestas a ondansetrón en el primer trimestre del embarazo,3-6,6,12,16,17,19-22 evidencian que no hay un aumento en la incidencia de cualquier cardiopatía congénita con el ondansetrón (RM 1.05; IC95%: 0.93-1.19; I2 : 78%) (Cuadro 4). Puesto que la heterogeneidad de los estudios en este desenlace fue muy alta se decidió el análisis por subgrupos, aun así la asociación continuó sin ser estadísticamente significativa (RM 1.02; IC95%: 0.88-1.18; I2 94%) aunque la heterogeneidad persistió alta (Cuadro S4), por lo que hay que tener precaución en la interpretación de estos resultados.
Cuadro 4 Riesgo de cardiopatías congénitas en hijos de madres expuestas a ondansetrón durante el primer trimestre
| Expuesto | Control | Razón de momios | Razón de momios M-H, Random, IC95% | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Estudio y subgrupo | Eventos | Total | Eventos | Total | Peso | M-H, Random, IC95% | |
| Dannkelsonn, 2014 | 19 | 1349 | 14872 | 1501434 | 5.5% | 1.43 (0.91, 2.25) | |
| Durmuth, 2021 | 854 | 150197 | 1112 | 164401 | 21.0% | 0.84 (0.77, 0.92) | |
| Elnarson, 2004 | 1 | 169 | 2 | 359 | 0.3% | 1.06 (0.10, 11.80) | |
| Fejzo, 2016 | 5 | 952 | 9 | 1286 | 1.2% | 0.75 (0.25, 2.24) | |
| Huybrechts, 2018 | 835 | 88467 | 14577 | 1727947 | 21.9% | 1.12 (1.04, 1.20) | |
| Lemon, 2020 | 24 | 3733 | 109 | 29944 | 5.7% | 1.77 (1.14, 2.76) | |
| Masarwe, 2023 | 4 | 774 | 10 | 774 | 1.0% | 0.40 (0.12, 1.27) | |
| Parker, 2018 | 206 | 628 | 4241 | 12624 | 16.1% | 0.96 (0.81, 1.14) | |
| Pasternak, 2013 | 13 | 1233 | 50 | 4932 | 3.3% | 1.04 (0.56, 1.92) | |
| Sakran, 2021 | 4 | 200 | 7 | 731 | 0.9% | 2.11 (0.61, 7.28) | |
| Zambelli-weinner, 2019 | 3099 | 76330 | 29001 | 787753 | 23.1% | 1.11 (1.07, 1.15) | |
| Total (IC95%) | 324032 | 4232185 | 100.0% | 1.05 (0.93, 1.19) | |||
| Eventos totales | 5064 | 63990 | |||||
| Heterogeneidad; Tau2 = 0.02; χ2 = 45.25, df = 10 (p < 0.00001); I2 = 78% | |||||||
| Prueba del efecto global: Z = 0.86 (p = 0.39) | |||||||
Ondansetrón y riesgo de defecto del septo interventricular
El resultado del metanálisis, con los datos publicados de 8 estudios que suman 152,912 pacientes expuestas a ondansetrón en el primer trimestre 3,5,6,12,16,19,20,22 evidencian que no hay un aumento en los defectos del septo interventricular con el fármaco (RM: 1.20; IC95%: 0.97-1.48; I2:85%) (Cuadro 5). Al analizar los subgrupos, la asociación continúa sin ser estadísticamente significativa (RM 1.11; IC95%: 0.89 -1.39; I2 93%) aunque sí alta la heterogeneidad; por eso es necesario tener precaución en la interpretación de estos resultados. Cuadro S5
Cuadro 5 Riesgo de defectos septales en hijos de madres expuestas a ondansetrón durante el primer trimestre
| Expuesto | Control | Razón de momios | Razón de momios M-H, Random, IC95% | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Estudio y subgrupo | Eventos | Total | Eventos | Total | Peso | M-H, Random, IC95% | |||||
| Dannkelsonn, 2014 | 17 | 1349 | 10491 | 1501434 | 11.2% | 1.81 (1.12, 2.93) | |||||
| Durmuth, 2021 | 238 | 69605 | 414 | 164401 | 22.6% | 1.36 (1.16, 1.59) | |||||
| Elnarson, 2004 | 0 | 169 | 0 | 162 | Not estimable | ||||||
| Fejzo, 2016 | 2 | 952 | 4 | 1286 | 1.5% | 0.67 (0.12, 3.69) | |||||
| Huybrechts, 2018 | 400 | 88467 | 6826 | 1727947 | 24.5% | 1.15 (1.04, 1.27) | |||||
| Lemon, 2020 | 24 | 3733 | 109 | 29944 | 12.2% | 1.77 (1.14, 2.76) | |||||
| Masarwe, 2023 | 4 | 774 | 10 | 774 | 2.9% | 0.40 (0.12, 1.27) | |||||
| Zambelli-weinner, 2019 | 883 | 76330 | 9958 | 787753 | 25.2% | 0.91 (0.85, 0.98) | |||||
| Total (IC95%) | 241379 | 4213701 | 100.0% | 1.20 (0.97, 1.48) | |||||||
| Eventos totales | 1568 | 27812 | |||||||||
| Heterogeneidad; Tau2 = 0.05; χ2 = 41.26, df = 6 (p < 0.00001); I2 = 85% | |||||||||||
| Prueba del efecto global: Z = 1.69 (p = 0.09) | |||||||||||
Ondansetrón y riesgo de cualquier defecto orofacial
El resultado del metanálisis con los datos publicados de 7 estudios que suman 167,966 pacientes expuestas a ondansetrón en el primer trimestre del embarazo4-6,12,13,16,22 evidencian que hay un aumento leve en la incidencia de defectos orofaciales pero estadísticamente significativo (RM: 1.17; IC95%: 1.04-1.32; I2:0%) (Cuadro 6). La heterogeneidad de los estudios para este desenlace es baja, lo que da mayor fortaleza al resultado del metanálisis.
Cuadro 6 Riesgo de defectos orofaciales en hijos de madres expuestas a ondansetrón durante el primer trimestre
| Expuesto | Control | Razón de momios | Razón de momios M-H, Random, IC95% | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Estudio y subgrupo | Eventos | Total | Eventos | Total | Peso | M-H, Random, IC95% | |
| Anderka, 2012 | 7 | 44 | 926 | 3965 | 2.2% | 0.62 (0.28, 1.40) | |
| Elnarson, 2004 | 0 | 169 | 0 | 359 | Not estimable | ||
| Fejzo, 2016 | 1 | 952 | 2 | 1286 | 0.2% | 0.68 (0.06, 7.46) | |
| Huybrechts, 2018 | 124 | 88467 | 1912 | 1727947 | 43.6% | 1.27 (1.06, 1.52) | |
| Masarwe, 2023 | 0 | 774 | 0 | 774 | Not estimable | ||
| Pasternak, 2013 | 3 | 1233 | 13 | 4932 | 0.9% | 0.92 (0.26, 3.24) | |
| Zambelli-weinner, 2019 | 157 | 76330 | 1433 | 787753 | 53.0% | 1.13 (0.96, 1.33) | |
| Total (IC95%) | 167969 | 2527016 | 100.0% | 1.17 (1.04, 1.32) | |||
| Eventos totales | 4286 | ||||||
| Heterogeneidad; Tau2 = 0.00; χ2 = 3.59, df = 4 (p = 0.46); I2 = 0% | |||||||
| Prueba del efecto global: Z = 2.55 (p = 0.01) | |||||||
Ondansetrón y riesgo de defecto del labio hendido con o sin defecto del paladar
El resultado del metanálisis, con los datos publicados de tres estudios que suman 76,553 pacientes expuestas a ondansetrón en el primer trimestre del embarazo6,12,13 evidencian que no hay un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de labio hendido (RM: 0.94; IC95%: 0.61-1.44 I2:0%) (Cuadro 7). La heterogeneidad de los estudios para este desenlace es baja, lo que da mayor fortaleza al resultado del metanálisis.
Cuadro 7 Riesgo de labio hendido en hijos de madres expuestas o ondansetrón durante el primer trimestre
| Expuesto | Control | Razón de momios | Razón de momios M-H, Random, IC95% | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Estudio y subgrupo | Eventos | Total | Eventos | Total | Peso | M-H, Random, IC95% | |
| Anderka, 2012 | 7 | 44 | 926 | 3965 | 5.0% | 0.62 (0.28, 1.40) | |
| Elnarson, 2004 | 0 | 169 | 0 | 162 | Not estimable | ||
| Huybrechts, 2018 | 48 | 88467 | 925 | 1727947 | 39.4% | 1.01 (0.76, 1.35) | |
| Zambelli-weinner, 2019 | 71 | 76330 | 696 | 787753 | 55.6% | 1.05 (0.82, 1.34) | |
| Total (IC95%) | 165010 | 2519827 | 100.0% | 1.01 (0.84, 1.21) | |||
| Eventos totales | 126 | 2547 | |||||
| Heterogeneidad; Tau2 = 0.00; χ2 = 3.59, df = 4 (p = 0.46); I2 = 0% | |||||||
| Prueba del efecto global: Z = 2.55 (p = 0.01) | |||||||
Ondansetrón y riesgo de paladar hendido
El resultado del metanálisis, con los datos publicados de 4 estudios que suman 77,495 pacientes expuestas a ondansetrón en el primer trimestre del embarazo6, 12,13,16p> evidencian que no hay un aumento significativo en la incidencia de paladar hendido (RM: 1.35; IC95%: 0.76-2.44; I2 31%) (Cuadro 8). La heterogeneidad de los estudios para este desenlace es baja, lo que le otorga una mayor fortaleza al resultado del metanálisis.
Cuadro 8 Riesgo de paladar hendido en hijos de madres expuestas a ondansetrón durante el primer trimestre
| Expuesto | Control | Razón de momios | Razón de momios M-H, Random, IC95% | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Estudio y subgrupo | Eventos | Total | Eventos | Total | Peso | M-H, Random, IC95% | |
| Anderka, 2012 | 11 | 44 | 514 | 3965 | 12.0% | 2.24 (1.12, 4.46) | |
| Elnarson, 2004 | 0 | 169 | 0 | 162 | Not estimable | ||
| Fejzo, 2016 | 1 | 952 | 2 | 1286 | 1.1% | 0.68 (0.06, 7.46) | |
| Huybrechts, 2018 | 33 | 88467 | 620 | 1727947 | 32.3% | 1.04 (0.73, 1.48) | |
| Zambelli-weinner, 2019 | 112 | 76330 | 1068 | 787753 | 54.6% | 1.08 (0.89, 1.32) | |
| Total (IC95%) | 165962 | 2521113 | 100.0% | 1.16 (0.90, 1.50) | |||
| Eventos totales | 157 | 2204 | |||||
| Heterogeneidad; Tau2 = 0.00; χ2 = 3.59, df = 4 (p = 0.46); I2 = 0% | |||||||
| Prueba del efecto global: Z = 2.55 (p = 0.01) | |||||||
DISCUSIÓN
Levecchia fue quien hizo la primera revisión sistemática de la seguridad del ondansetrón y Kaplan el primer metanálisis (2019).23,24 Los resultados de este metanálisis no evidencian asociación entre el ondansetrón y las malformaciones congénitas.24 Posterior a los resultados de Kaplan se publicaron los estudios de Huybrechets y Zambelli.5,6 Picot emprendió un nuevo metanálisis que incluyó estos dos estudios y encontró un pequeño aumento en el riesgo de defectos orofaciales y del septo interventricular.25 Más recientemente Cao publicó un nuevo metanálisis en el que el análisis principal no encuentra un aumento en el riesgo de malformaciones orofaciales, pero sí de malformaciones cardiacas.26 Cao reportó que al efectuar un análisis de sensibilidad, con exclusión de los resultados de Huybrechets, por considerarlo de baja calidad metodológica, no se encontró aumento del riesgo de malformaciones cardiacas.26
Los autores de esta publicación efectuamos una revisión del metanálisis, actualizada a mayo 2023, en la que se incluyeron los resultados de Huybrechets por considerarlos información relevante y llevaron a cabo un análisis de subgrupos que incluyó los estudios con el poder suficiente para encontrar diferencias significativas con respecto a malformaciones congénitas cuando la heterogeneidad de los estudios encontrada era alta.
El desenlace principal fue que la asociación del ondansetrón indicado en el primer trimestre del embarazo con cualquier malformación congénita no mostró que fuera estadísticamente significativa (RM 1.1; IC95%: 0.99-1.22; I2: 72%). Estos resultados concuerdan con lo reportado por Kaplan (RM 1.16; IC95%: 0.92-1.45), Picot (RM 1.02; IC95%: 0.98-1.05) y Cao (RM 1.03; IC95%: 0.98-1.09). Puesto que en este desenlace hay concordancia en todos los metanálisis24,25,26 los autores consideramos que la evidencia actual permite establecer que no hay asociación entre la exposición al ondansetrón y las malformaciones congénitas en general.
En referencia a las malformaciones específicas, en lo aquí publicado se expone que se encontró asociación estadísticamente significativa con cardiopatías congénitas (RM 1.05; IC95%: 0.95-1.19; I2:78%). Esto va en concordancia con los resultados de Kaplan (RM 1.26; IC95%: 0.90-1.77).24 Picot reporta un incremento mínimo (RM 1.1; IC95%: 1.0 -1.2)25 y Cao igualmente informó un aumento en la incidencia de cardiopatías (RM 1.06; IC95%: 1.01-1.10).26En el análisis de subgrupos no se encontró una asociación estadísticamente significativa (RM = 1.02; IC95%: 0.88-1.18; I2:94%). En este desenlace se concluye que aunque la evidencia es débil no hay asociación entre la exposición al ondansetrón y las cardiopatías congénitas.
En el caso de defecto de comunicación interventricular la revisión no encontró una asociación estadísticamente significativa (RM 1.2; IC95%: 0.97-1.45; I2: 85%). En el análisis de subgrupos la asociación continuó siendo estadísticamente no significativa (RM 1.11; IC95%: 0.89 -1.39; I2:93%). Kaplan no reporta, específicamente, este desenlace.24 Picot, por el contrario, reporta un leve incremento (RM 1.11; IC95%: 1.00 -1.23) y en el metanálisis de Cao no se encontró asociación (RM 1.18; IC95%: 0.85-1.65).25,26 En este desenlace la calidad de la evidencia es baja pero con los datos publicados hasta la actualidad no se encuentra asociación entre la exposición al ondansetrón y defectos del septo interventricular.
En la revisión se encontró un riesgo aumentado de malformaciones orofaciales (RM 1.17; IC95%: 1.04-1.32; I2:0%) a diferencia de lo encontrado por Kaplan (RM 0.89; IC95%: 0.32-2.50) y Cao (RM 1.09; IC95%: 0.95-1.25).24,26 Picot reportó un leve incremento en este tipo de malformaciones (RM 1.22; IC95%: 1.0-1.49).25Los dos estudios con mayor peso para este resultado son los de Huybrechets y Zambelli.5,6 Huybrechets establece la exposición al ondansetrón con base en la prescripción médica, por lo que no es posible establecer si la paciente realmente tomó el medicamento y si lo hizo en qué dosis o por cuánto tiempo. En el estudio de Zambelli la exposición al ondansetrón se basó en las reclamaciones a las compañías de seguros, por lo que nuevamente es difícil establecer la exposición exacta al medicamento.5,6
Si bien estos estudios tienen estas limitaciones son la mejor información disponible al momento, por eso se incluyeron en el análisis. En este desenlace, la heterogeneidad de los estudios es baja, por lo que la evidencia permite concluir un leve pero estadísticamente significativo aumento de los defectos orofaciales.
En la revisión no se encontró un riesgo aumentado de malformaciones como la hendidura de labio (con o sin paladar ) (RM 0.94; IC95%: 0.61-1.44; I2:0%). Este desenlace no lo especifican Kaplan ni Cao en sus metanálisis y está en concordancia con los resultados de Picot y su grupo (RM 1.00; IC95%: 0.83-1.20).24,25,26 En los defectos de paladar hendido tampoco se encontró un mayor riesgo con la exposición al ondansetrón (RM 1.35; IC95%: 0.76-2.4; I2:31%), esto en concordancia con lo reportado por Kaplan (RM 1.13; IC95%: 0.43-2.97) y de Picot (RM 1.27; IC95%: 0.86-1.88).24,25Cao no discrimina este desenlace por separado.26 En este desenlace la heterogeneidad de los estudios es baja, hecho que hace más sólidos los resultados del metanálisis.
Implicaciones para la clínica
Los desenlaces del estudio alertan acerca de la posible asociación entre la exposición al ondansetrón en el primer trimestre del embarazo y malformaciones orofaciales. Si bien esta asociación es baja, la certeza de la evidencia también lo es por provenir de estudios observacionales. Sin duda hacen falta más estudios, con diseños metodológicos estrictos y consideraciones éticas específicas que permitan establecer una respuesta contundente a la pregunta de investigación.
El ondansetrón es un medicamento con gran eficacia para el control de las náuseas y vómitos del embarazo, con menores efectos secundarios pero, como en todo acto médico, debe evaluarse el riesgo-beneficio, tal como lo recomiendan las guías internacionales. 28 Su indicación es de segunda línea, cuando las medidas no farmacológicas y los fármacos de primera línea no han resultado efectivos.
CONCLUSIONES
De la revisión y metanálisis se desprende que la indicación del ondansetrón en el primer trimestre del embarazo no se asocia con un aumento de malformaciones congénitas en general, ni con un incremento de cardiopatías, labio o paladar hendido, pero sí con un incremento leve del riesgo de malformaciones orofaciales.
