Artículos científicos

 

Niveles séricos de magnesio en perros sanos sometidos a la administración de cisplatino con terapia de líquidos

 

Serum magnesium levels in healthy dogs submitted to the administration of cisplatin with fluid therapy

 

Carlos Alfredo Calpa Oliva* Carlos Roberto Daleck** João Humberto Teotônio de Castro** Andrigo Barboza de Nardi*

 

* Departamento de Sanidad Animal, Facultad de Ciencias Pecuarias, Universidad de Nariño, Ciudad Universitaria Torobajo, Pasto, Nariño, Colombia.

** Servicio de Oncología Veterinaria, Facultad de Medicina Veterinaria y Zootecnia, Universidad Estatal Paulista, Vía Profr. Paulo Donato Castellane, CEP 14884–900, Jaboticabal, Estado de São Paulo, Brasil.

 

Correspondencia:
Carlos Alfredo Calpa Oliva,
Tel.: (572) 7 31 42 98, 7 31 33 70,
Correo electrónico: calpaa@yahoo.es

 

Recibido el 17 de noviembre de 2009
y aceptado el 11 de octubre de 2010.

 

Abstract

Cisplatin is an antineoplastic drug that is used to treat carcinomas and osteosarcomas in dogs. However, it can cause kidney damage which in turn leads to the loss of electrolytes. Concentration of magnesium was evaluated in the blood serum of eight dogs that had undergone therapy with cisplatin. The dogs were divided into two groups. Group 1 was supply with cisplatin (70 mg/m², iv) and to prevent nephrotoxcity, saline solution at 0.9% was administered (25 ml/kg/hour, iv in three hours). The animals in Group 2 were not supplied with cisplatin. There was no significant difference (P < 0.05) between the two groups and the results obtained indicated that the protocol used for Group 1 did not cause changes in the serum concentrations of magnesium. Therefore, it can be concluded that the administration of cisplatin does not cause variations if it is combined with the fuid therapy.

Key words: cisplatin, fluid therapy, chemotherapy, magnesium, electrolytes.

 

Resumen

El cisplatino es un agente antineoplásico útil para el tratamiento de carcinomas y osteosarcomas en perros; sin embargo, puede causar daño renal que resulta con pérdida de electrólitos. Se evaluó la concentración de magnesio en suero sanguíneo de ocho caninos sometidos a terapia con cisplatino, distribuidos en dos grupos. A los perros del Grupo 1 se les administró cisplatino (70 mg/m², iv), para prevenir la nefrotoxicidad recibieron solución salina al 0.9% (25 ml/kg/h, iv durante tres horas). Los animales del Grupo 2 no recibieron cisplatino. No hubo diferencia significativa (P < 0.05) entre grupos, los resultados obtenidos indican que el protocolo utilizado para el Grupo 1 no ocasionó cambios en la concentración sérica de magnesio. Por tanto, se concluye que la administración de cisplatino no ocasiona estos cambios si se aplica juntamente con terapia de líquidos.

Palabras clave: cisplatino, terapia de líquidos, quimioterapia, magnesio, electrólitos.

 

Introducción

La quimioterapia sola o combinada con otros procedimientos terapéuticos se constituyó como tratamiento de elección para diferentes tipos de neoplasia maligna, para mejorar la calidad de vida y prolongar el tiempo de sobrevida.

El cisplatino es uno de los agentes antineoplásicos que presenta mayor potencial terapéutico en gran variedad de neoplasias humanas y de animales, sobre todo en tratamientos de tumores de cabeza, cuello, testículo, ovario y melanomas malignos. Sin embargo, su uso se ha limitado debido a sus efectos colaterales;¹ el principal de éstos es la nefrotoxicidad, que ocasiona lesión en las células epiteliales renales y deriva en insuficiencia renal aguda o crónica, caracterizada por la pérdida renal de electrólitos.² Actualmente los efectos colaterales provocados por el uso de quimioterapéuticos representan el principal desafío de los investigadores.^3–4

El propósito de este experimento fue evaluar la concentración sérica del magnesio en perros durante la quimioterapia con cisplatino.

Cisplatino

El cisplatino (diaminodicloroplatino II) se sintetizó por primera vez en 1845, se determinó como complejo de metal pesado, con dos átomos de cloro y dos moléculas de amonio en la posición cis.⁵ El platino se intercala entre las cintas de ADN, causando ionización de átomos de cloro e inactivación de aquél.⁶ Se acumula en los riñones, hígado y tracto gastrointestinal, y es excretado por los riñones.⁷ El cisplatino es considerado como el principal representante de los compuestos de platino, los cuales son conocidos por su amplia actividad antineoplásica.¹

En menos de una hora, el cisplatino se distribuye por hígado, intestino y riñones, 10% se encuentra en el plasma y 50% de la dosis administrada es excretada por la orina en 24 horas, 85% es eliminada en 48 horas.⁸ La concentración plasmática presenta evolución bifásica inicial de 25–49 minutos, si se tiene en cuenta que la vida media plasmática posdistribución es de 58 a 73 horas (vida media plasmática de eliminación).⁹ La cantidad que pasa al líquido cefalorraquídeo es pequeña, apenas de 3–4% del contenido plasmático.¹⁰

Los principales efectos tóxicos causados por el cisplatino son mielosupresión, alopecia, ototoxicidad, toxicidad gastrointestinal, neurotoxicidad y nefrotoxicidad. Los perros de talla pequeña son más susceptibles a la toxicidad que los caninos grandes.^3–11 Otros efectos colaterales que ocurren cuando el paciente recibe cisplatino son hiponatremia, hipomagnesemia, hipocalcemia, hipofosforemia e hipocaliemia.⁹

Se ha demostrado que la citotoxicidad del cisplatino se debe a la combinación de diferentes eventos adversos, incluyendo la peroxidación de la membrana celular, disfunción mitocondrial, inhibición de la síntesis proteínica y lesión del ADN. La presencia de necrosis en diferentes estructuras del riñón se muestra claramente en estudios histopatológicos de tejido renal de pacientes humanos con nefrotoxicidad inducida por el cisplatino.²

La nefrotoxicidad se manifiesta con daño citotóxico en la nefrona, especialmente en la porción medular, en los túbulos proximales y asa ascendente de Henle. El tratamiento con cisplatino frecuentemente provoca trastornos en la reabsorción tubular, provocando alteraciones en la concentración de electrólitos.¹²

La administración de una sola dosis intraperitoneal de cisplatino en dosis de 6 mg/kg provoca necrosis de los túbulos proximales y distales en los riñones de ratones, con el pico máximo de lesiones a los siete días del tratamiento. Los daños tubulares se localizan, principalmente, en la región corticomedular, donde la concentración de platino en el riñón era más alta. Tratamientos prolongados con cisplatino (1 mg/kg) durante once semanas producen dilatación tubular, fibrosis intersticial y otros daños renales irreversibles.¹

Martins et al.¹³ evaluaron la función renal de perros clínicamente sanos administrando cisplatino a dosis de 60 mg/m², con intervalos de 21 días, por tres aplicaciones, realizando terapia de líquidos dos horas antes y una después de la aplicación de cisplatino con solución salina al 0.9% en dosis de 25 ml/kg/h vía intravenosa (iv), con o sin administración de furosemida en dosis de 2 mg/kg iv, 20 minutos antes de la administración de cisplatino. Se observó aumento gradual en las concentraciones séricas de creatinina y disminución en el aclaramiento de creatinina solamente en los animales sometidos al protocolo sin furosemida, sugiriendo así una posible protección renal determinada por el fármaco en perros tratados con cisplatino.

Según Ogilvie G. K.,¹¹ la terapia de líquidos durante cuatro horas es de relativa seguridad. La solución salina se administró en dosis de 25 ml/kg/h iv, durante tres horas, posteriormente se aplicó cisplatino en dosis de 70 mg/m² iv, durante 20 minutos, seguida por administración de solución salina con 25 ml/kg/h, por una hora adicional. Este protocolo se repitió cada tres semanas.

En humanos, un alto porcentaje de pacientes presentó desequilibrio renal severo, uremia, hipomagnesemia, hipocalcemia y tasa de filtración glomerular disminuida, después del tratamiento con altas dosis de cisplatino, realizando hidratación salina y administración de diuréticos.¹⁴

El magnesio surgió recientemente como un ion importante, pero raramente se ha considerado. Se trata de un cofactor metabólico en muchas funciones metabólicas; por ejemplo, en la bomba de sodio–potasio (Na⁺, K⁺, ATPasa). La consecuencia de la insuficiencia de magnesio es la pérdida de potasio, frecuentemente se encuentra asociada con hipocaliemia en muchos animales enfermos o deshidratados.¹⁵

En perros, la concentración plasmática normal de magnesio varía entre 1.8 y 2.5 mmol/l.¹⁶ El magnesio es un catión predominantemente intracelular, la mayor parte de este ion se almacena en los huesos y músculos, mientras que 1% de la cantidad total se encuentra en el espacio extracelular.¹⁷ La distribución de magnesio entre los compartimientos extra e intracelular está ligada al equilibrio ácido–base y regulación de calcio y aldosterona. La hipomagnesemia primaria es rara en las especies domésticas. En la mayoría de los casos está asociada con insuficiencia renal.¹⁸

La incidencia y severidad de la hipomagnesemia causadas por el cisplatino dependen de la dosis y número de ciclos. En humanos que reciben dosis acumulativas de cisplatino (400 mg/m²) se presenta hipomagnesemia, generalmente después del segundo o tercer ciclo de quimioterapia. Después del segundo ciclo del tratamiento con cisplatino, la concentración del magnesio en el suero puede bajar hasta concentraciones potencialmente peligrosas.¹⁹

La administración de cisplatino puede propiciar reducción de la concentración de magnesio, que persiste durante meses o años después del tratamiento. Rara vez causa anorexia, náusea, debilidad, apatía, fibrilación muscular, tremores, ataxia, tetania, hiperrefexia y, ocasionalmente, hiporrefexia, depresión e irritabilidad.²⁰

Es posible que el cisplatino induzca hipomagnesemia por lesión directa de los mecanismos de reabsorción de magnesio en el asa ascendente de Henle y en el túbulo contorneado distal. La hipomagnesemia afecta hasta 90% de los pacientes cuando no se aplican las medidas correctivas previas a su aplicación.²¹

Las concentraciones de magnesio en el suero, eritrocitos y la excreción renal de magnesio son investigadas en pacientes con cáncer de pulmón, después de una dosis de cisplatino. Tales investigaciones confirman que este último induce la disminución de magnesio en el plasma y en los eritrocitos, tomando en cuenta que la disminución en el plasma ocurre progresivamente y en los eritrocitos de forma lenta.²²

Ratones tratados con cisplatino y alimentados con dietas bajas en magnesio presentan falla renal aguda, confirmada por la hiperuremia e hipercreatininemia. Estos resultados sugieren que la filtración glomerular está reducida en, por lo menos, 30% y, por tanto, la dieta con baja concentración de magnesio es un efecto aditivo en la ocurrencia de hipomagnesemia inducida por el cisplatino. En este trabajo, los ratones fueron tratados con 2.5 mg de cisplatino por kilogramo de peso.¹²

Diversos estudios señalan que, tanto en humanos como en otras especies animales, el cisplantino, a distintas dosis, produce principalmente nefrotoxicidad, que afecta la concentración sérica de los electrólitos. Sin embargo, aún no se conocen las concentraciones séricas del magnesio en perros tratados con cisplatino que al mismo tiempo reciben fluidoterapia para proteger el riñón; en este sentido, el objetivo del presente estudio consistió en determinar si la administración de cisplatino incide en la concentración sérica del magnesio asociada con terapia de líquidos en perros sanos.

 

Material y métodos

Animales

Se utilizaron ocho perros clínicamente sanos, machos, sin raza definida, con edad media de tres años y pesos entre 10 y 15 kg, pertenecientes al Hospital Veterinario Gobernador Laudo Natel, de la Facultad de Ciencias Agrarias y Veterinarias en la Universidad Estadual Paulista, Campus de Jaboticabal, en Brasil.

Una vez seleccionados, los animales se sometieron a examen físico y toma de muestras de sangre para la realización de hemograma, pruebas bioquímicas y recolección de orina para urianálisis. Enseguida fueron vacunados,* desparasitados,** bañados y alojados en jaulas individuales con condiciones adecuadas de higiene, en el hospital mencionado. Los animales se alimentaron con un único tipo de concentrado comercial, adecuado a la especie, y agua a voluntad. Con el fin de que se adaptaran al ambiente y manejo, los perros fueron familiarizados en el sitio de estadía y experimento durante tres semanas antes de iniciarlo.

Grupos experimentales

Los perros se distribuyeron aleatoriamente en dos grupos, constituidos cada uno por cuatro animales; el Grupo 1 se sometió a terapia de líquidos con solución salina*** al 0.9%, en dosis de 25 ml/kg/h iv, dos horas antes de la aplicación de cisplatino, utilizando bomba de infusión.† Posteriormente, se preparó una dosis de 70 mg/m² de cisplatino, en 100 ml de solución salina al 0.9%, la cual se administró por infusión durante 20 minutos, seguida por una hora más de terapia de líquidos, en dosis de 25 ml/kg/h. El cisplatino se aplicó cada tres semanas, en un total de cuatro sesiones. El Grupo 2 tuvo terapia de líquidos semejante al Grupo 1, pero sin aplicación de cisplatino.

Además de los protocolos aplicados anteriormente, todos los animales (Grupos 1 y 2) fueron medicados con metoclopramida,**** con el fin de disminuir la emesis, y furosemida,***** para disminuir el tiempo de administración de líquidos.

La metoclopramida fue aplicada en dosis de 2 mg/ kg iv, 15 minutos antes de la administración de cisplatino y, posteriormente, cada ocho horas en las primeras 24 horas. Tras este periodo, la aplicación fue cada 12 horas durante dos días. La furosemida se administró por vía intravenosa en dosis de 2 mg/kg, cinco minutos después de la administración de metoclopramida.

Evaluación clínica

Durante la quimioterapia, y a lo largo de los 90 días de estudio, los animales fueron evaluados clínicamente en cuanto a temperatura rectal, frecuencias cardiaca y respiratoria, estado general, signos gastrointestinales, producción de orina, alteraciones cutáneas, postración, disnea y alopecia. Los animales se pesaron antes de cada sesión de quimioterapia.

Recolección y preparación de las muestras biológicas

La recolección de las muestras de sangre se llevó a cabo antes de cada sesión de quimioterapia (días 0, 21, 42, 63, 84), se procesaron y analizaron, inmediatamente después de la recolección, en el hospital antes mencionado.

Para el examen bioquímico se obtuvieron muestras de 5 ml de sangre, sin uso de anticoagulante; después de la coagulación y retracción del coágulo se obtuvieron las muestras de suero, las cuales fueron centrifugadas****** a 800 g durante cinco minutos, y mantenidas en refrigeración, durante tres horas, hasta su análisis.

Análisis de laboratorio

Con el propósito de determinar la concentración sérica del magnesio se utilizó el método Labtest, por medio de paquetes comerciales Labtest.†

Análisis estadístico

Con el fin de establecer si hubo diferencia en los niveles séricos de magnesio entre los perros del Grupo 1 (con cisplatino) y los del Grupo 2 (testigo), los datos fueron sometidos a análisis de varianza. Para evaluar los efectos del cisplatino sobre el magnesio, los datos fueron analizados en un esquema de parcelas subdivididas, siendo las parcelas los grupos experimentales (factor entre los animales), y las subparcelas las sesiones de quimioterapia (factor dentro de los animales). Los datos fueron sometidos al análisis de varianza y, al encontrar diferencia significativa, las medias fueron comparadas por el test de Tukey considerando nivel de significancia de 5%.²³

 

Resultados

Manifestaciones clínicas

Después de las sesiones de quimioterapia y terapia de líquidos, dos animales del Grupo 1 que recibieron cisplatino presentaron episodios de vómito y diarrea en las primeras 24 horas, pero sin signos clínicos de deshidratación. Respecto del apetito, se observó que los animales con tratamiento de quimioterapia presentaron disminución en la ingestión de alimentos al día siguiente de los ciclos de quimioterapia; los animales del Grupo 2 mantuvieron la ingestión normal de alimento a lo largo de todo el periodo experimental. En ambos grupos no se observaron alteraciones relacionadas con toxicidad gastrointestinal, micción, alteraciones cutáneas, postración, disnea o alopecia. Respecto del peso, hubo discreta disminución (promedio de 1.1 kg) en el grupo tratado con cisplatino, durante todo el experimento.

Durante las sesiones de quimioterapia y terapia de líquidos todos los animales permanecieron tranquilos, no presentaron signos clínicos que comprometieran su estado general.

La protección renal y disminución de los efectos nefrotóxicos del cisplatino se logró con la aplicación de terapia de líquidos a base de solución salina al 0.9% durante tres horas, más el suministro de diuréticos.

Concentración sérica del magnesio

Los valores medios obtenidos y el desvío del padrón para magnesio en los Grupos 1 y 2 a lo largo del experimento se encontraron dentro de los rangos de referencia (Cuadro 1), no se encontraron diferencias (P < 0.05) entre los grupos (Cuadro 2). En relación con los momentos de evaluación, se encontró diferencia entre los valores medios de la concentración sérica del magnesio entre los Grupos 1 y 2 (Cuadro 3).

Aunque los valores medios de la concentración sérica del magnesio se encuentran dentro de los intervalos de referencia, se observa que los valores del Grupo 1 son mayores que los del Grupo 2 durante los tiempos de evaluación (Figura 1).

Discusión

La aplicación del cisplatino disminuye la concentración sérica de los electrólitos,⁹ los efectos colaterales que causa limitan su uso, por ello existen estudios de diferentes protocolos de diuresis, con la intención de minimizar sus efectos tóxicos.

Los episodios eméticos y diarreicos presentados por los animales del Grupo 1 (con cisplatino) pueden ser atribuidos al hecho de la no selectividad del cisplatino por las células neoplásicas, causando lesión en la mucosa gastrointestinal.⁶ Sólo dos animales del Grupo 1 (con cisplatino) presentaron episodios eméticos en las primeras 24 horas posteriores a las sesiones de quimioterapia, posiblemente se debió a la administración preventiva de clorhidrato de metoclopramida a dosis de 2 mg/kg, por sus efectos antieméticos de amplio espectro a nivel central.²⁴

Los signos clínicos de hiporexia y subsiguiente pérdida de peso presentados por los animales tratados con cisplatino pueden explicarse por la infamación secundaria del epitelio oral, mucosa gástrica y criptas del epitelio intestinal.²⁵

La nefrotoxicidad es el efecto colateral de mayor importancia en los tratamientos con cisplatino, considerando que el efecto tóxico está relacionado principalmente con la dosis. En este estudio, se utilizó infusión intravenosa de cisplatino, en dosis de 70 mg/m², a intervalos de tres semanas, y terapia de líquidos con solución salina a 0.9%, en dosis de 25 ml/kg/h, conforme al protocolo recomendado por Ogilvie.¹¹ Además, se administró furosemida en dosis de 2 mg/kg, por vía intravenosa, 15 minutos antes de la infusión de cisplatino. Con los protocolos arriba mencionados se buscó proteger a los riñones de la nefrotoxicidad inducida por el cisplatino, como lo recomiendan Martins et al.¹³ El cisplatino diluido en solución con alta concentración de cloruro de sodio no presenta toxicidad renal.¹¹

La hipomagnesemia es una complicación común en quimioterapia con cisplatino en humanos.²¹ Sin embargo, las concentraciones séricas de magnesio de los perros del Grupo 1 (con cisplatino) se presentaron dentro de los valores de referencia. La hipomagnesemia causada por este fármaco depende de la dosis y del número de ciclos de quimioterapia, y la baja concentración sérica puede alcanzar niveles peligrosos para la salud del paciente.¹⁹ En este contexto, la concentración sérica de magnesio de los animales del Grupo 1 se mantuvo estable durante las cuatro sesiones de quimioterapia.

La administración de cisplatino en perros causa disminución de la magnesemia debido a la anormalidad en el transporte de este ion en los túbulos renales distales.²⁶

Las concentraciones séricas de magnesio permanecieron dentro de los valores de referencia durante todo el periodo experimental, lo cual indica que la administración de cisplatino no alteró las concentraciones de este electrólito en perros sanos.

Aunque los resultados de este experimento se hayan mantenido dentro de los valores de referencia para la especie en estudio, se notó disminución gradual en las medias del magnesio a partir de la tercera sesión de quimioterapia. Esta observación concuerda con lo manifestado por Hodgkinson et al.,¹⁹ quienes concluyeron que la nefrotoxicidad causada por la administración de cisplatino aumenta con el número de ciclos de quimioterapia.

Con dosis de 70 mg/m², en infusión de 20 minutos, aplicada en cuatro sesiones a intervalos de 21 días, conjuntamente con tres horas de terapia de líquidos en dosis de 25 ml/h, se concluyó que el número de sesiones de quimioterapia aumenta el riesgo de presentación de hipomagnesemia, y que el protocolo utilizado en este experimento no alteró significativamente la concentración sérica del magnesio. Sin embargo, se cree conveniente la realización de otro estudio para evaluar los efectos del cisplatino en el magnesio sérico de perros, pero sin la administración conjunta de terapia de líquidos o, incluso, en mayor número de ciclos.

 

Agradecimientos

Se agradece al Dr. Carlos Roberto Daleck, por su orientación, amistad y comprensión para la realización de este trabajo, y por la oportunidad de crecimiento. A la Universidad de Nariño por el importante apoyo brindado durante los estudios de maestría, los cuales han permitido el crecimiento y desarrollo del Departamento de Cirugía del Programa de Medicina Veterinaria. Al personal del Servicio de Oncología: Andrigo Barbosa de Nardi, Sabrina Gouveia Calanzans, Simone Crestoni Fernandes, Sabrina Marin Rodigheri y João Humberto Teotônio de Castro, por el intercambio de experiencias académico–profesionales.

 

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Notas

*Rai–Vac® I, Fort Dodge Saúde Animal Ltda., Campinas, São Paulo, Brasil; DURAMUNE DA2PP + CvK/LCI ®, Fort Dodge Saúde Animal Ltda., Campinas, São Paulo, Brasil.

**Bay–o–Pet Drontal® Plus, Bayer S. A., Saúde Animal, São Paulo, Brasil.

***Fisiológico (Cloreto de Na a 0.9%), Indústria Farmacêutico, S. A., Ribeirão Preto, São Paulo, Brasil.

† Tigibomb, Klemmen Importações Ltda., São Paulo, Brasil.

****Ariston, Core Healthcare Ltda., Sachana, Gujarat, 1382.150 — India.

*****Furosemida, Hipolabor, Farmacêutica Ltda., Sabará, Minas Gerais, Brasil.

******Execelsa baby II, Fanem, modelo 206–R. São Paulo, Brasil.

† LABQUEST, modelo BIO, 2000, Labtest Diagnóstica S. A., Lagoa Santana, Minas Gerais, Brasil.