Artículo de revisión

 

Papel de la inflamación renal en la fisiopatología de la hipertensión sensible a sal

 

Role of renal inflammation in the physiopathology of salt-sensitive hypertension

 

Yaniel Castro Torres^a*, Alejandro Emilio Santos Portela^a, Ildiko María Garrido Bősze^b

 

^a Facultad de Medicina, Universidad de Ciencias Médicas Dr. Serafín Ruiz de Zárate Ruiz, Santa Clara, Villa Clara, Cuba.

^b Policlínico Docente Universitario José Ramón León Acosta, Santa Clara, Villa Clara, Cuba.

 

* Autor para correspondencia:
Universidad de Ciencias Médicas «Dr. Serafín Ruiz de Zárate Ruiz»,
Luz Caballero #161 entre Hospital y Alejandro Oms, Reparto Parroquia.
Santa Clara, CP 50100 Villa Clara, Cuba,
Teléfono: +53 42 272776.
Correos electrónicos: yanielct@edu.vcl.sld.cu, castrotorresy@gmail.com (Y. Castro Torres).

 

Recibido el 7 de agosto de 2013
Aceptado el 10 de febrero de 2014

 

Resumen

La hipertensión sensible a sal es el aumento de la presión arterial luego de una sobrecarga salina, como consecuencia esencialmente de una disminución en la excreción renal de sodio. En los últimos años, ha sido desarrollada una teoría para explicar su origen que tiene como base la inflamación del tejido renal. El proceso inicia con la producción en los riñones de radicales libres derivados del metabolismo oxidativo. Luego se desarrolla un mecanismo de inflamación del intersticio renal por infiltración de linfocitos T, y otras células inmunológicas. Fundamentalmente los linfocitos T incrementan la producción de angiotensina II que estimula la retención de sodio y agua a este nivel, favoreciendo el desarrollo de hipertensión sensible a sal. La relación entre infiltración renal por células del sistema inmune e hipertensión sensible a sal permite, en parte, explicar la asociación entre enfermedades autoinmunes y la hipertensión arterial. El uso de antioxidantes y el diseño de nuevos fármacos pueden ser una alternativa adicional al tratamiento de los pacientes afectados.

Palabras clave: Hipertensión sensible a sal; Estrés oxidativo; Inflamación renal; Linfocitos T; Macrófagos; Cuba.

 

Abstract

Salt-sensitive hypertension is produced by a decrease in salt renal excretion after a salt overload. Over the last few years, a new theory has been developed to explain this condition based on renal tissue inflammation. This process begins with free radicals production in renal tissue due to oxidative metabolism. Then they favor a renal inflammation mechanism with T-lymphocytes infiltration and other immune cells. Essentially, T-lymphocytes determine an increase in angiotensin II production which raises sodium and water retention. Association among autoimmune diseases and hypertension may be explained, in part, by the relationship between salt-sensitive hypertension and renal inflammation. The use of antioxidant drugs and the development of new medicaments may be a choice for treating patients affected with this condition.

Keywords: Salt-sensitive hypertension; Oxidative stress; Renal inflammation; T-lymphocytes; Macrophages; Cuba.

 

Introducción

Actualmente la hipertensión arterial (HTA) representa un problema de salud para gran parte de la población mundial. Se estima que afecta al 25-47% de las personas mayores de 18 años¹, y provoca alrededor de 7.6 millones de muertes prematuras anualmente². El aumento de las cifras de presión arterial (PA) por encima de los valores establecidos favorece el incremento en la incidencia de infarto agudo de miocardio, accidentes vasculares encefálicos, insuficiencia renal, muerte súbita y enfermedad vascular periférica³.

La ingestión excesiva de sal constituye un factor de riesgo para el desarrollo de HTA esencial^4,5. En países donde el consumo de esta sustancia se encuentra entre los 100 y los 500 mEq/día, la incidencia de HTA es mayor, cuando se compara con los que mantienen una dieta inferior a 50 mEq/día⁶. Los mecanismos involucrados incluyen el incremento en el volumen intravascular y la resistencia vascular periférica, debido en parte a la activación del sistema nervioso simpático⁷.

La hipertensión sensible a sal (HSS) es el aumento de la PA luego de una sobrecarga salina, y tiene una frecuencia cercana al 80% en pacientes mayores de 60 años⁸. Muchas han sido las propuestas para explicar la deficiencia en la excreción urinaria de sal en individuos que desarrollan esta condición⁹, sugiriéndose la acción de factores vasoactivos y natriuréticos como el óxido nítrico, el factor natriurético auricular y el sistema cininas-kalikreína¹⁰. En los últimos años varios investigadores han centrado su atención en la relación entre el estrés oxidativo, la infiltración del intersticio renal por células inflamatorias y el desarrollo de HSS. Esto permite plantear nuevas hipótesis que explican la relación entre HTA y enfermedades autoinmunes teniendo como base los mecanismos de la inflamación renal.

La presente revisión se propuso mostrar las evidencias que apoyan la relación entre la formación de radicales libres (RL) de oxígeno y nitrógeno, la inflamación del intersticio renal por acción de células del sistema inmunológico y la subsiguiente producción de hormonas prohipertensivas que explican el deterioro de la excreción renal de sodio en pacientes con HSS. Igualmente se analizarán algunos aspectos en el orden práctico sobre la base de estos conocimientos, que pueden ser útiles en el propósito de alcanzar una reducción en las cifras tensionales en la población tanto hipertensa como no hipertensa.

 

Hipertensión sensible a sal: concepto y epidemiología

La HSS es el aumento de la PA media mayor de 10 mmHg luego de ingerir una dieta rica en sodio, seguido de un contexto donde existe un aumento en la depleción de este catión debido al uso de diuréticos y/o dietas hiposódicas¹¹. Esta condición al parecer tiene una mayor prevalencia entre individuos en edades avanzadas de la vida. Aproximadamente el 80% de las personas hipertensas mayores de 60 años padecen HSS, mientras que entre los menores de 40 años solo la manifiestan el 50%⁹. Ciertos elementos epidemiológicos se han asociado con mayor frecuencia a esta condición, como la raza negra, obesidad, diabetes mellitus, disfunción renal, uso de ciclosporina A y la edad avanzada¹². Además existen evidencias de trastornos en la expresión de genes que codifican para el angiotensinógeno¹³, la enzima convertidora de angiotensina¹⁴, la renina¹⁵ y la sintetasa de aldosterona¹⁶. Como vemos todos son elementos que integran el sistema renina-angiotensina-aldosterona que desempeñan un papel fundamental en la fisiopatología de la HSS.

Se ha observado que los pacientes con HSS tienen un riesgo incrementado de sufrir daños en órganos diana, pues padecen con mayor frecuencia de hipertrofia ventricular izquierda, proteinuria y bloqueo del descenso nocturno de la PA¹⁷. Estos efectos negativos incrementan la probabilidad de eventos cardiovasculares entre hipertensos con sensibilidad a la sal, en comparación con los resistentes¹⁸.

 

El estrés oxidativo y su relación con la hipertensión arterial

El conocimiento de los RL y su metabolismo ha permitido descifrar un grupo de funciones que desarrollan estas sustancias en el organismo. Los mismos están integrados a la regulación del tono vascular, la transducción de señales y como sensores de la tensión de oxígeno en los tejidos¹⁹. Estas funciones se unen a las reconocidas anteriormente en relación con el daño celular, el cáncer y el envejecimiento^20–22.

Existen fundamentalmente 2 variedades de RL: las especies reactivas del oxígeno y las del nitrógeno. En las primeras encontramos el superóxido (O₂⁻), el peróxido de hidrógeno (H₂O₂) y el ión hidroxilo (OH⁻). Una de las principales vías para la producción de O₂⁻ es a partir de la acción de la enzima NADPH oxidasa sobre el O₂. Esta enzima se encuentra presente en múltiples células del organismo como neutrófilos²³, fibroblastos²⁴, células endoteliales²⁵ y células mesangiales²⁶. El H₂O₂ deriva de la acción de la enzima superóxido dismutasa sobre el O₂⁻. Finalmente el ión OH⁻ se origina luego de la reducción del H₂O₂, apoyado por la actividad de moléculas de hierro¹⁹.

El segundo grupo de RL son las especies reactivas del nitrógeno, dentro de las que están el catión nitrosonium (NO⁺), el anión nitroxilo (NO⁻) y el peroxinitrato (ONOO⁻). La mayoría de estos productos tienen su origen en la interacción de moléculas de oxígeno con el óxido nítrico¹⁹.

En condiciones normales existe protección a los efectos tóxicos de estos RL por sustancias antioxidantes localizadas tanto intra como extracelulares. Sin embargo, cuando estos mecanismos de defensa fallan, las células pasan a un estado conocido como estrés oxidativo, desencadenando daños que pueden llegar a ser irreversibles e incluso provocar muerte celular^27,28.

Desde hace años se conoce que el estrés oxidativo desempeña un papel fundamental en la fisiopatología de la HTA²⁹. Varias teorías han sido propuestas para explicar esta relación, pero las más estudiadas son la hemodinámica, que determina un aumento en la vasoconstricción arterial, y la estructural, que favorece el remodelado vascular. Los agentes reactivos del oxígeno pueden provocar un incremento en la vasoconstricción de los vasos sanguíneos sistémicos e intrarrenales³⁰. Estas sustancias han mostrado capacidad para inactivar el oxido nítrico endotelial, lo que trae como consecuencia un incremento en la vasoconstricción³¹. Otra propuesta utilizada para explicar el aumento en la PA plantea que los agentes reactivos del oxígeno pueden incrementar la oxidación del ácido araquidónico, con la formación posterior de eicosanoides con propiedades vasoconstrictoras como la prostaglandina F2α³² y la inhibición en la síntesis de PGI₂³³. Adicionalmente el O₂⁻ estimula la entrada de calcio en las células endoteliales³⁴ y media la acción de otras sustancias vasoconstrictoras como la angiotensina II, tromboxano A₂, endotelina-1 y la norepinefrina³⁵. Por otra parte, se sugiere que las especies del oxígeno tienen la capacidad de activar una serie de cascadas metabólicas en las células del músculo liso vascular que inducen remodelado de las arterias, lo que provoca rigidez de los vasos y estrechamiento de su luz³⁶.

Clásicamente estas han sido las teorías utilizadas para explicar la influencia del estrés oxidativo en la fisiopatología de la HTA. Sin embargo, en los últimos años existen evidencias sobre el papel esencial del estrés oxidativo en la retención de sodio y agua en el tejido renal, provocando un incremento en las cifras de PA. La acumulación de RL en el intersticio renal ha demostrado que favorece la síntesis local de varias citocinas, las que estimulan la infiltración de células del sistema inmunológico. Estas, a su vez, incrementan la producción de hormonas prohipertensivas que llevan al desarrollo de HTA³⁷.

 

Inflamación renal e hipertensión sensible a sal

La infiltración renal por células del sistema inmune y su relación con el desarrollo de HTA ha sido ampliamente estudiada. Kurokawa³⁸ y Rodríguez-Iturbe et al.³⁹ descubrieron, en modelos de animales con HSS, una infiltración significativa de células inmunes en diferentes secciones del tejido renal, asociada con altas concentraciones de angiotensina II. Entre los años 2005 y 2009 un grupo de investigadores demostraron por separado que los linfocitos tienen un sistema renina-angiotensina funcional⁴⁰. En estos estudios se comprueba la expresión en las células T de angiotensinógeno, enzima convertidora de angiotensina, renina, además de ser capaces de producir niveles fisiológicos de angiotensina II⁴¹. Esto permite explicar por qué la presencia de células inmunes a nivel renal favorece la retención de sodio y agua y secundariamente HTA. Tal es el caso de modelos de HSS, donde la severidad de la HTA se correlaciona con un incremento en los niveles de angiotensina II intrarrenal e infiltración de células inmunes⁴². En sendas investigaciones de Miguel et al.^43,44 muestran que las células T favorecen el desarrollo de HSS y daño renal en ratas de laboratorio que presentan HSS. En la segunda de estas encuentran que, unido al incremento en la infiltración de linfocitos T en el tejido renal de estos animales, la administración de un agente inmunosupresor como el tacrolimus disminuye la mencionada infiltración, reduce el estado oxidativo y la expresión renal de la enzima NADPH oxidasa. Esto provoca un descenso de la PA y de los niveles de albuminuria en los animales estudiados, reafirmando la relación entre inflamación renal e HSS. Además establece la posibilidad de reducir los niveles de PA con el uso de fármacos capaces de disminuir la inflamación y/o la infiltración de células inmunes en el tejido renal.

Otros estudios corroboran estas observaciones, pero además abordan la influencia de la angiotensina II formada en el intersticio renal y su posible papel en la inflamación renal⁴⁵. La angiotensina II del intersticio renal desempeña una función importante en la regulación de la microcirculación renal, la función tubular y en la patogénesis de diversos daños tubulointersticiales⁴⁶. También se han encontrado niveles superiores de angiotensina II en el fluido del intersticio renal que en el plasma sanguíneo^47,48, y se ha comprobado que los niveles de angiotensina II en los vasos linfáticos renales no aumentan con la administración de esta sustancia en la circulación sanguínea de la arteria renal, por lo que es posible que la misma se forme intracelularmente y luego se mueva hacia el líquido intersticial⁴⁹. A partir de la importancia de la angiotensina II en la fisiopatología de la HTA, es necesario ampliar las investigaciones sobre la formación de esta sustancia en el tejido renal, su interacción con otros elementos que participan en la inflamación renal, y la posible influencia para el desarrollo de HSS.

Los macrófagos son otras células del sistema inmune que han sido relacionadas con las cifras de PA. El vínculo entre la inflamación renal, el desarrollo de HSS y los trabajos que han probado la efectividad del uso de medicamentos inmunosupresores en el control de la PA, sugieren que los macrófagos desempeñan un rol fundamental en la aparición de HSS. Igualmente existen investigaciones demostrando la continua infiltración y participación de estas células y los linfocitos T en el proceso de inflamación del intersticio renal³⁸, que desencadena un aumento en la síntesis de angiotensina II y posteriormente un incremento en los valores de la PA. Sin embargo, hay estudios que desaprueban esta teoría, pues establecen que los macrófagos participan en un mecanismo de defensa adaptativa que minimiza los efectos hipertensivos de la retención de sodio⁵⁰. Apoyando esta idea, trabajos actuales indican que la depleción de los macrófagos favorece el desarrollo de HSS, debido a que estos participan en un mecanismo extrarrenal regulador del sodio intersticial⁵¹. Aún se necesitan nuevos estudios para conocer cuál es la verdadera función de estas células en el desarrollo de la HSS. Hasta el presente se conoce que formando parte del proceso inflamatorio del tejido renal están asociadas al incremento en las cifras de PA, mientras que a través de su actividad reguladora del sodio intersticial favorecen la reducción de las cifras tensionales.

Existe en la actualidad una teoría expuesta por Jonhson et al.^12,52 que plantea la posibilidad de un proceso gradual y continuo en el desarrollo de HSS. Estos autores establecen que la PA sistémica elevada de manera continua desencadena daños renales con la formación de arteriolopatía aferente y enfermedad tubulointersticial, estimulando la producción de RL e incrementando la actividad de moléculas de adhesión para leucocitos, con la subsiguiente infiltración de linfocitos T y la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona. La acción prolongada de estas sustancias lleva a un estado de vasoconstricción en las arteriolas preglomerulares que reduce el filtrado glomerular y por tanto la excreción de sodio y agua, lo que favorece la aparición de HSS. Esta hipótesis permite esclarecer por qué existen distintos grados de sensibilidad a la sal en diferentes grupos de pacientes, pues esto depende de la intensidad de la afectación tubulointersticial de cada individuo en relación con el tiempo de evolución de la HTA. Además reafirma el papel de la inflamación renal en la aparición de HSS, y deja comprender que el daño provocado por la acción prolongada de altas cifras de PA en el tejido renal puede ser en parte el elemento necesario para estimular los procesos inflamatorios a este nivel que posteriormente llevarán a la HSS. La predisposición individual a sufrir afectación del intersticio renal a través de los mecanismos anteriores puede estar determinada por factores genéticos y ambientales que explicarían la complejidad de este tema cuando se estudian diversas poblaciones. Existen estudios demostrando que la angiotensina II producida a partir de la actividad de los linfocitos T posee propiedades proinflamatorias debido a que estimula la liberación de interleucina-1, interleucina-6 y factor de necrosis tumoral α, tanto a nivel local como sistémico^53,54. Esta secuencia permite plantear la posibilidad de un círculo vicioso (fig. 1) que explica por qué estudios publicados al respecto muestran una prolongación de la inflamación del tejido renal en pacientes hipertensos, incrementando la resistencia de estos a los tratamientos antihipertensivos, y el riesgo de complicaciones futuras⁵⁵.

 

Relación entre inflamación renal, hipertensión sensible a sal y trastornos autoinmunes

Las enfermedades autoinmunes se caracterizan por aumento en la actividad del sistema inmunológico. Los mecanismos propuestos para explicar el desarrollo de HTA en estas condiciones patológicas son múltiples⁵⁶, por lo que nuestra exposición quedará reducida a aquellos que vinculan a estas entidades con la inflamación renal y el desarrollo de HSS. Kristensen y Andersen⁵⁷ hallaron un incremento en anticuerpos séricos y reacciones de hipersensibilidad tardía contra antígenos vasculares en un grupo de pacientes hipertensos, demostrando un aumento en la reactividad autoinmune en estas personas. Por otra parte, se observa la presencia de efectos antihipertensivos con la depleción de linfocitos⁵⁸, timectomía neonatal⁵⁹, uso de sueros antitímicos⁵⁸ y terapia con ciclofosfamida⁶⁰ en varios estudios con modelos experimentales de HTA. Rodriguez-Iturbe et al.⁶¹ publicaron un artículo en el cual plantean que una actividad autoinmune a las proteínas de choque térmico (son chaperones moleculares que estimulan la reactividad autoinmune⁶²) expresadas en los riñones puede ser un mecanismo que facilita un bajo grado de inflamación tubulointersticial a nivel renal por largos períodos de tiempo y que persiste, a pesar del uso de fármacos capaces de disminuir esta condición. Las proteínas de choque térmico se invocan en la continuidad del proceso inflamatorio en los riñones, e incluso, al parecer facilitan su aparición a partir de un mecanismo autoinmine⁶³. Esta inflamación incrementa la producción de angiotensina II en esta zona, aumentando secundariamente los valores de PA. Varios investigadores han encontrado una sobreexpresión de este grupo de proteínas en los riñones de modelos de HSS^64,65. Igualmente se ha logrado observar un aumento de anticuerpos sanguíneos contra las proteínas de choque térmico 70 y 65 en pacientes hipertensos, reaccionando con sus respectivos antígenos en el tejido renal⁶⁶; esto favorece la aparición de procesos inflamatorios que llevan a la HSS como se ha explicado. El estudio de estas proteínas puede abrir un nuevo horizonte en la comprensión de la fisiopatología de algunas enfermedades autoinmunes y específicamente su relación con la HTA, pues parece evidente que una actividad autoinmune incrementada favorece su lesión, lo que aumenta la probabilidad de inflamación del intersticio renal.

Apoyando los anteriores estudios, un grupo de investigadores demuestran que existe una reducción en las cifras de PA y en la excreción renal de citocinas en pacientes hipertensos con psoriasis y artritis reumatoide que han sido tratados con mofetil micofenolato⁶⁷. Este medicamento es un inmunosupresor y su mecanismo de acción en la reducción de la PA puede deberse a una disminución en la inflamación del intersticio renal. La administración de lisinopril (inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina) e ICI D8731 (bloqueador de los receptores de angiotensina II) en ratones con HTA espontánea, demuestra la capacidad de estos para lograr una normalización de la PA, y una reducción significativa en la infiltración de células T en el tejido renal de estos animales comparado con controles⁶⁸.

 

Terapia antioxidante y perspectivas futuras

A partir del conocimiento sobre la relación entre estrés oxidativo e HTA, varios estudios con agentes antioxidantes han sido diseñados para lograr una reducción en las cifras de PA, alcanzándose resultados positivos^69–72 (tabla 1).

Sin embargo, existen otros autores que no han encontrado beneficios con la administración de antioxidantes en la terapéutica de la HTA^73,74. Hay aspectos que deben tenerse en cuenta, y que no han sido correctamente evaluados en todos los estudios sobre el uso de antioxidantes en este escenario, lo que explica la existencia de resultados tan diversos. Un primer punto debe ser la posibilidad de una dosis insuficiente de los distintos fármacos antioxidantes utilizados en la práctica clínica, o que de alguna manera no exista una adecuada correlación entre la posología de los medicamentos antioxidantes y la concentración de los RL en el organismo, pues existen factores que pueden estimular el desarrollo de estrés oxidativo como el aumento de metales pesados, xenobióticos, el hábito de fumar, la adriamicina, radiaciones ultravioletas, traumatismos y el ejercicio físico extenuante⁷⁵. Estos factores deben ser modificados debido a que su persistencia puede interferir en la eficacia del tratamiento antioxidante. Además, es necesario diferenciar los niveles de RL hallados a nivel sistémico y los presentes en el tejido renal. Estos últimos son los que están directamente involucrados en el proceso de inflamación renal y, por tanto, en la retención de sodio y el desarrollo de HSS.

En el futuro deben continuar desarrollándose nuevos medicamentos capaces de actuar sobre los mecanismos del estrés oxidativo y/o de la inflamación renal. Esto permitiría ampliar nuestro arsenal terapéutico para lograr un tratamiento más integral de los pacientes con HTA, y específicamente, aquellos que padecen HSS.

 

Conclusiones

Existe una relación demostrada entre el estrés oxidativo, inflamación del intersticio renal y el desarrollo de HSS. La infiltración de linfocitos T y otras células del sistema inmunológico en el tejido renal provoca un aumento en los niveles de angiotensina II, que deriva en un incremento en la retención de sodio y agua, favoreciendo la aparición de HSS. La relación entre HTA y enfermedades autoinmunes puede explicarse en parte sobre la base de estos conocimientos. El uso adecuado de medicamentos antioxidantes y el desarrollo de nuevos fármacos en este campo pueden incrementar las opciones terapéuticas de los pacientes afectados.

 

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

 

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