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Introducción
En la última década los anticoagulantes orales directos (ACOD) se incorporaron como alternativa de anticoagulación en pacientes con tromboembolia pulmonar (TEP) aguda1-3. Aunque tienen un mejor perfil farmacológico que los antagonistas de la vitamina K (AVK), el uso de estos fármacos no es masivo1-3.
La importancia de la anticoagulación tras una TEP aguda es completar el tratamiento del episodio agudo y prevenir la recurrencia tromboembólica a largo plazo1. Los AVK han sido los únicos anticoagulantes orales utilizados durante más de 50 años, pero su eficacia incompleta, variabilidad interindividual y ajuste de dosis frecuente mediante vigilancia del rango internacional normalizado, así como interacciones con otros fármacos y alimentos, hacen a esta intervención una labor dificultosa y que lleva muchas veces al fracaso terapéutico2. Los ACOD constituyen una opción de tratamiento con una eficacia comparable con los AVK, un mejor perfil de seguridad en TEP aguda y con francas ventajas prácticas a la hora de su implementación y control3. De esta manera, representan una opción terapéutica con beneficio clínico para estos pacientes.
El presente análisis tuvo como objetivo evaluar la prevalencia del uso de ACOD al alta hospitalaria en pacientes con TEP aguda en la República Argentina y detectar los factores predictores de su indicación.
Métodos
Se realizó un análisis preespecificado del registro «Tromboembolismo pulmonar agudo en la Argentina, CONAREC XX» y los resultados globales de dicho registro, así como de análisis secundarios, fueron previamente publicados4-6. En breve, se trató de un estudio observacional que incluyó en forma prospectiva pacientes con episodio de TEP aguda internados en 64 centros con residencia de cardiología afiliados al Consejo Argentino de Residentes de Cardiología (CONAREC), independientemente de si esta fuera la causa de internación o surgiera como complicación de hospitalización por otra causa. Se incluyeron pacientes con diagnóstico de TEP aguda confirmado por métodos de imagen y hospitalizados en unidad coronaria, unidad de terapia intensiva o sala de internación general, entre octubre de 2016 y noviembre de 2017. No se emitieron algoritmos de diagnóstico o guías para la atención de pacientes a los centros participantes4. Los miembros del comité de investigadores, expertos colaboradores y centros participantes junto con sus responsables se encuentran detallados dentro del material suplementario (Tablas suplementarias 1 y 2)4. Un comité independiente realizó una auditoría cruzada al 20% de los centros seleccionados al azar, en donde se cotejaron variables aleatorias de la información remitida con la de las historias clínicas de las instituciones4.
Para estratificar el riesgo de muerte por TEP de los pacientes se utilizó la clasificación sugerida por la European Society of Cardiology (ESC)7, el Pulmonary Embolism Severity Score (PESI)8,9 y el PESI simplificado (sPESI)10. Asimismo, se utilizaron los puntajes RIETE11 y HAS-BLED12 para determinar el riesgo de sangrado. El análisis de los puntajes de riesgo fue realizado en forma independiente y ciega por el investigador principal a partir de las variables que los componen. Se consideró la clasificación del Bleeding Academic Research Consortium (BARC)13 para definir los sangrados. El protocolo del estudio, las diferentes definiciones utilizadas y el consentimiento informado han sido publicadas con anterioridad14. A partir de esta cohorte, se realizó un análisis para describir la tasa de prescripción de ACOD al alta y detectar los factores predictores de su indicación.
Análisis estadístico
Las variables continuas se expresaron con media y desviación estándar o mediana y rangos intercuartílicos, dependiendo de su distribución. Las variables categóricas se expresaron como números y porcentajes. Para las comparaciones entre grupos se utilizó el test de Student o el test de suma de rangos de Wilcoxon, según correspondiese. Las comparaciones entre proporciones se realizaron mediante el test de chi cuadrada o el test exacto de Fisher, dependiendo de la frecuencia de valores esperados. Se realizaron modelos univariantes y multivariantes para evaluar predictores de prescripción de ACOD. Se asumió un error alfa del 5% para establecer la significación estadística. Se utilizó el programa estadístico Epi Info 7.2.
Resultados
La cohorte prospectiva incluyó 684 pacientes de 75 centros académicos distribuidos en 16 provincias del país internados por TEP aguda confirmada. El promedio de edad fue de 64 años (± 17) y el 57% era de sexo femenino. El 17.5% presentó antecedente de enfermedad tromboembólica venosa (ETV), el 33.9% de síndrome procoagulante, el 23.98% de cirugía reciente y el 21.9% de neoplasia. La mediana del puntaje PESI fue de 83 (47-112), siendo el 40.8% (n = 280) de los pacientes en categoría de riesgo bajo/muy bajo, el 25.9% (n = 178) de riesgo intermedio y el restante 33% (n = 226) de riesgo alto/muy alto. Según la escala sPESI, el 26.1% fue catalogado como de riesgo bajo. Las características basales de la población evaluada se resumen en la tabla 1. La mortalidad hospitalaria global fue del 12%, siendo la principal causa la atribuida a la propia TEP (51%), seguida de otras causas no cardiovasculares (30%), causas cardiovasculares (16%) y sangrado (4%).
Tabla 1 Características basales de la población
| Variable | ACOD | AVK | OR | IC 95% | p |
|---|---|---|---|---|---|
| Sexo masculino | 51 (47.2%) | 196 (41.6%) | - | - | 0.29 |
| Edad | 64.3 ± 17.6 | 63.3 ± 16.6 | - | - | 0.61 |
| Cobertura médica (seguridad social o privado) | 106 (98.1%) | 402 (85.4%) | 9.1 | (2.2-37.7) | 0.01 |
| Diabetes mellitus | 11 (10.2%) | 72 (15.3%) | - | - | 0.17 |
| Insuficiencia cardiaca | 2 (1.9%) | 55 (11.7%) | 0.14 | (0.03-0.59) | 0.01 |
| ACV o AIT | 7 (6.5%) | 20 (4.2%) | - | - | 0.32 |
| Enfermedad renal crónica | 2 (1.9%) | 34 (7.3%) | 0.24 | (0.06-1.03) | 0.06 |
| Enfermedad oncológica | 16 (14.8%) | 127 (27%) | 0.47 | (0.27-0.83) | 0.01 |
| Hospitalización reciente | 86 (79.6%) | 349 (74.6%) | 1.94 | (1.17-3.21) | 0.01 |
| Anticoagulación previa | 3 (2.8%) | 44 (9.3%) | 0.28 | (0.08-0.91) | 0.03 |
| Puntaje sPESI | 1 ± 1.12 | 1.28 ± 1.11 | 0.78 | (0.64-0.96) | 0.02 |
| Puntaje RIETE | 1.71 ± 1.17 | 2.05 ± 1.33 | 0.81 | (0.68-0.97) | 0.02 |
| Hematocrito | 38.9 ± 5.2 | 37.3 ± 0.7 | - | - | 0.1 |
| Creatinina | 0.98 ± 0.47 | 1 ± 0.5 | - | - | 0.37 |
| Troponina elevada* | 53 (62.4%) | 21 (64.8%) | - | - | 0.67 |
| NT-proBNP elevado* | 24 (75%) | 87 (85.3%) | - | - | 0.18 |
| Dilatación del VD† | 33 (33.7%) | 166 (39.1%) | - | - | 0.32 |
| Disfunción del VD‡ | 23 (25%) | 140 (33.3%) | - | - | 0.12 |
ACOD: anticoagulantes orales directos; AVK: antagonistas de la vitamina K; ACV: accidente cerebrovascular; AIT: accidente isquémico transitorio; BNP: pétido natriurético cerebral; IC 95%: intervalo de confianza del 95%; OR: odds ratio; sPESI: simplified Pulmonary Embolism Severity Index; VD: ventrículo derecho.
*Se consideran valores elevados si son mayores al valor máximo normal reportado por el laboratorio del centro que incluye al paciente en el protocolo4.
†Se considera dilatación del VD si su diámetro a nivel basal es mayor a 42 mm4.
‡Se considera disfunción del VD si el TAPSE es menor o igual a 16 mm4.
De 601 pacientes que fueron dados de alta, 579 presentaban tratamiento anticoagulante (96%): 348 pacientes (60%) recibieron AVK, 123 (21%) heparinas de bajo peso molecular (HBPM) y 108 (19%) ACOD (49% rivaroxabán, 34% apixabán y 17% dabigatrán) (Figura 1). Los pacientes que recibieron ACOD al alta habían tenido menos complicaciones intrahospitalarias (insuficiencia cardiaca, infecciones o hemorragias), mientras que en el seguimiento a 30 días no se hallaron diferencias significativas en la tasa de mortalidad por cualquier causa ni en los sangrados (Tabla 2). En el análisis multivariante, la cobertura de salud por un seguro social (odds ratio [OR]: 7.45; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 1.74-31.9; p < 0.01 comparado con sujetos del sistema público de salud) o por cobertura prepago de salud (OR: 10.5; IC 95%: 2.4-45.9; p < 0.01 comparado con sujetos del sistema público de salud) fueron predictores independientes de la prescripción de ACOD al alta, mientras que el antecedente de insuficiencia cardiaca (OR: 0.19; IC 95%: 0.04-0.84; p = 0.028) y de enfermedad oncológica (OR: 0.49; IC 95%: 0.27-0.89; p = 0.02) fueron predictores de no prescripción de ACOD (Tabla 3).
Figure 1 Diagrama de flujo de pacientes incluidos en el análisis y anticoagulación al egreso. TEP: tromboembolia pulmonar agudo.
Tabla 2 Tratamientos adicionales y evolución a 30 días
| Variable | ACOD | AVK | OR | IC 95% | p |
|---|---|---|---|---|---|
| Filtro de vena cava inferior | 1 (0.9%) | 32 (6.9%) | 0.13 | (0.02-0.94) | 0.02 |
| Tratamiento de reperfusión | 8 (7.40%) | 56 (11.9%) | - | - | 0.18 |
| Terapia endovascular | 2 (11%) | 6 (25%) | - | - | 0.26 |
| Muerte por cualquier causa | 1 (11.1%) | 10 (21.3%) | - | - | 0.48 |
| Sangrado | 0 (0%) | 8 (17%) | - | - | 0.18 |
ACOD: anticoagulantes orales directos; AVK: antagonistas de la vitamina K; IC 95%: intervalo de confianza del 95%; OR: odds ratio.
Tabla 3 Análisis multivariante de predictores de uso de anticoagulantes orales directos (ACOD)
| Variable | OR | IC 95% | p |
|---|---|---|---|
| Cobertura médica por seguro social* | 7.45 | 1.74-31.9 | < 0.01 |
| Cobertura médica por seguro privado* | 10.5 | 2.4-45.9 | < 0.01 |
| Antecedente de insuficiencia cardiaca | 0.19 | 0.04-0.84 | 0.028 |
| Antecedente de enfermedad oncológica | 0.49 | 0.27-0.89 | 0.02 |
*Comparado con sistema público de salud.
IC 95%: intervalo de confianza del 95%; OR: odds ratio.
Discusión
Uno de los principales hallazgos del presente análisis es la baja tasa de indicación de ACOD al egreso institucional en pacientes con TEP aguda, alrededor de uno de cada cinco pacientes en Argentina al momento de la inclusión de casos en esta cohorte. Asimismo, la cobertura médica prepago o por parte de seguros médicos es un predictor independiente de la indicación de ACOD en estos pacientes, mientras que el antecedente de insuficiencia cardiaca o enfermedad oncológica activa se relacionan inversamente con dicha conducta terapéutica. Analizaremos dichos resultados obtenidos de esta cohorte del año 2017 a la luz de la evidencia actual sobre ACOD en pacientes internados por TEP aguda.
La anticoagulación en la TEP aguda tiene el objetivo de interrumpir la progresión de los fenómenos trombóticos y prevenir recurrencia a largo plazo, y está indicada por al menos tres meses posteriores al evento agudo1,2, evaluando la necesidad de anticoagulación prolongada según el riesgo de recurrencia de TEP en cada caso, en función del factor desencadenante de esta y del riesgo de hemorragia del paciente15.
Según la cohorte multicéntrica del registro CONAREC XX realizada en Argentina en 2017, los AVK continúan siendo los anticoagulantes más indicados al alta, pese al demostrado beneficio de los ACOD en términos de menor recurrencia tromboembólica y tasa de hemorragias1-3. En el caso de uso de AVK, el determinante de eficacia más importante es alcanzar el rango terapéutico, desde el egreso hospitalario y en el seguimiento ambulatorio, lo que requiere controles seriados por parte del médico tratante teniendo en cuenta la variabilidad interindividual de cada paciente en cuanto a la respuesta a los AVK16.
Por el contrario, los ACOD han demostrado ser beneficiosos por su farmacocinética predecible, lo que hace posible su administración en dosis fijas sin requerir monitorización del nivel de anticoagulación17, demostrado en ensayos clínicos con dabigatrán18, rivaroxabán19 y apixabán20, los tres fármacos disponibles en Argentina. En cuanto al perfil de seguridad, presentan menor incidencia de sangrado mayor, lo que puede ser atribuido a su efecto anticoagulante más estable21,22. Desde el punto de vista farmacocinético, los ACOD pueden ser considerados incluso en pacientes con tasa de depuración de creatinina de hasta 30 ml/min, bajo peso o adultos mayores, con una adecuada corrección de dosis1-3, lo que amplía este beneficio a algunas subpoblaciones clásicamente tratadas con AVK.
Aunque en esta cohorte de pacientes internados con TEP aguda realizada durante el año 2017 se detectó una baja utilización de los ACOD al egreso institucional, debemos destacar sin embargo que su aprobación en Argentina por la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) se efectuó en el año 2014 para el rivaroxabán y el dabigatrán y en el año 2016 para el apixabán, por lo que la utilización masiva en la práctica diaria se efectivizó en años posteriores23-25. Asimismo, desconocemos la causa de las diferencias existentes en la tasa de utilización de los diferentes ACOD en Argentina en esta cohorte, aunque la aprobación más tardía del apixabán por la ANMAT podría justificar en parte esta diferencia.
Dentro de esta cohorte, los pacientes que presentaban mayor cantidad de comorbilidades o enfermedades sistémicas, como insuficiencia cardiaca y patología oncológica activa de base, presentaron menor uso de ACOD, siendo de hecho predictores independientes de su no indicación. Con respecto a la insuficiencia cardiaca, no pareciera haber razones basadas en ensayos clínicos aleatorizados que contraindiquen su uso, excepto que presente contraindicaciones formales concomitantes1-3. Por otra parte, en cuanto a la enfermedad oncológica activa, si bien clásicamente se recomendó la utilización de HBPM y eventualmente AVK a largo plazo, el estudio Caravaggio demostró que el uso de apixabán no fue inferior al de dalteparina subcutánea en estos casos en términos de recurrencia de TEP otrombosis venosa profunda, especialmente ante carcinomas de órgano sólido como colon y mama, sin exceso en el riesgo de sangrado mayor26. El estudio Hokusai evidenció asimismo que el edoxabán tiene el mismo beneficio clínico neto que la dalteparina en punto finales similares en pacientes con diferentes tipos de neoplasias, aunque sopesado por un mayor riesgo de sangrado en quienes presenten lesiones neoplásicas gastrointestinales27. En el estudio SELECT D, el rivaroxabán se asoció a menor recurrencia de enfermedad tromboembólica venosa y mayor riesgo de sangrado no mayor pero clínicamente relevante comparado con dalteparina en pacientes con cáncer activo28. Cabe destacar que al momento de la inclusión de pacientes en este registro los estudios anteriormente mencionados no se habían publicado, además de la latencia inherente al procesamiento de la evidencia científica que involucra la confección de las guías de práctica clínica efectuadas por las principales sociedades de cardiología del mundo. Independientemente de ello, en la actualidad la insuficiencia cardiaca y la enfermedad oncológica activa no deberían ser contraindicaciones de la indicación de ACOD en forma sistemática, sino que hay que evaluar siempre su factibilidad y eficacia en cada caso individual.
En pacientes con TEP de alto riesgo no hay grandes estudios que avalen su uso en internación tras la reperfusión pulmonar, momento en el cual existe alto riesgo de sangrado producto del efecto de fibrinolíticos o de la heparina requerida durante la reperfusión pulmonar invasiva1-3. Por el contrario, no existen contraindicaciones para su uso al momento del alta, estando el paciente estable hemodinámicamente y alejado de la reperfusión1-3. En este sentido, no hemos detectado diferencias significativas en la utilización de las diferentes estrategias de reperfusión pulmonar entre quienes recibieron ACOD o AVK al alta.
La prescripción y adherencia a los ACOD en Argentina se relaciona con el alto costo de estos fármacos y el contexto económico actual, especialmente si se considera que esta patología se asocia con alta tasa de recurrencia, mortalidad e impacto en la economía sanitaria29. En nuestro estudio, uno de los predictores de mayor relevancia para la utilización de ACOD al egreso hospitalario fue la presencia de cobertura de salud por seguridad social o privada, de manera que el factor económico relacionado con el costo de la medicación no es un tema menor en el tratamiento global de pacientes con TEP aguda en Argentina. En el registro CONAREC XX4 no se incorporó la estratificación de ingresos económicos de los pacientes, aunque bajo la hipótesis de que los sujetos con cobertura médica prepago tienen mayores ingresos que los pacientes con cobertura médica de seguridad social, y estos a su vez mayores ingresos que los que reciben atención en el sistema público, inferimos que el costo directo pagado por los pacientes y su cobertura médica influye en la decisión de la prescripción de estos fármacos.
En relación con ello, sin embargo, existen estudios de costo-efectividad que demuestran que la ausencia de necesidad de controles seriados de la eficacia de los ACOD y la reducción en las internaciones por eventos trombóticos o hemorrágicos reducirían el costo global anual tanto para el paciente como para el sistema de salud en comparación con los AVK en el seguimiento a largo plazo, tanto en el tratamiento de pacientes con TEP aguda como con otras patologías como fibrilación auricular29-33.
Como limitaciones principales debemos mencionar que la inclusión de pacientes internados en centros con residencia de cardiología afiliados a CONAREC puede no ser representativa de la población general de Argentina, al restringir la participación a centros académicos de moderada-alta complejidad: que solo uno de cada cinco sujetos en centros académicos reciba ACOD al egreso podría ser una señal que la real tasa de uso sea mucho menor. Asimismo, no se aportaron datos de pacientes con TEP de bajo riesgo no hospitalizados, y que probablemente sean anticoagulados inmediatamente con ACOD desde los departamentos de emergencias. Sin embargo, destacamos la importancia de este registro en Argentina al tratarse del mayor registro prospectivo del país, incluyendo pacientes con diagnóstico confirmado de TEP aguda en un gran número de centros, y el único registro de estas características que contó con auditoría externa, lo cual valida aún más estos hallazgos.
Conclusión
Uno de cada cinco supervivientes de un evento de TEP aguda recibió ACOD al egreso hospitalario en Argentina, y esto fue determinado por variables clínicas, como la insuficiencia cardiaca o la presencia de neoplasia activa, pero principalmente por la disponibilidad de cobertura médica y la capacidad económica de los pacientes.
