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Introducción
La presente es una Guía Clínica de tratamiento farmacológico de la epilepsia en pacientes en edad pediátrica. Su elaboración consistió en establecer las preguntas PICO y desarrollarlas; los niveles de evidencia se basaron en artículos publicados en revistas indexadas y en otras guías internacionales como las guías de la Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE) y la Guía de Epilepsia del Instituto Nacional de Excelencia en Salud y Atención (NICE) y la Guía de la Sociedad Andaluza de epilepsia, así mismo se emiten recomendaciones del Programa Prioritario de Epilepsia (PPE).
¿Cuáles son las diferencias farmacocinéticas y farmacodinámicas del paciente en edad pediátrica respecto al adulto en el manejo farmacológico de la epilepsia?
Los pacientes en edad pediátrica tienen variaciones amplias en la capacidad de absorción, distribución, metabolismo y eliminación de los fármacos antiepilépticos (FAE) (Fig. 1). La eliminación de los FAE es más rápida que en los adultos, lo que obliga a calcular las dosis de acuerdo con el peso o superficie corporal y a tener precaución con los efectos tóxicos (Tablas 1 y 2)1-6.
Figura 1 Variables farmacocinéticas y farmacodinámicas en edad pediátrica y uso de fármacos antiepilépticos1-6.
Tabla 1 Fármacos antiepilépticos (FAE) tradicionales y su uso en edad pediátrica
| Fármacos antiepilépticos tradicionales y su uso en edad pediátrica | ||||
|---|---|---|---|---|
| FAE | Dosis inicial (mg/kg/día) | Dosis de mantenimiento | Dosis diaria | Presentación |
| Diazepam | 2-5 años: 1.5 mg/kg/día 6-11 años: 0.9 mg/kg/día |
Igual Igual |
Tres veces | Solución inyectable: 10 mg/2 ml Comprimidos: 2, 5 y 10 mg |
| Carbamazepina | 5-10 mg/kg/día | 15-30 mg/kg/día | Dos o tres veces | Suspensión: 100 mg/5 ml Tabletas: 200, 400 mg |
| Clobazam | 0.25 mg/kg/día | 1 mg/kg/día | Una o dos veces | Tabletas: 10 mg |
| Clonazepam | 0.01 mg/kg/día | 0.1 mg/kg/día | Dos o tres veces | Gotas: 2.5 mg/ml Comprimidos: 0.5 y 2 mg Solución inyectable: 1 mg/ml |
| Fenitoína | 4-5 mg/kg/día | 4-8 mg/kg/día | Dos o tres veces | Suspensión: 37.5 mg/5 ml Tabletas: 100 mg |
| Fenobarbital | 5 mg/kg/día | Igual | Una o dos veces | Tabletas: 100 mg |
| Gabapentina | 10-15 mg/kg/día | 30-100 mg/kg/día | Dos o tres veces | Cápsulas: 300 y 400 mg |
| Lamotrigina | 0.5 mg/kg/día | 2-10 mg/kg/día | Dos veces | Tabletas: 25, 50 y 100 mg |
| Levetiracetam | 10 mg/kg/día | 40-60 mg/día | Dos veces | Solución: 100 mg/ml Tabletas: 250, 500 y 1,000 mg 500 mg liberación prolongada |
| Oxcarbazepina | 5-10 mg/kg/día | 20-30 mg/kg/día | Una o dos veces | Suspensión: 300 mg/5 ml Tabletas: 300 y 600 mg 150, 300 y 600 mg liberación prolongada |
| Pregabalina | 3.5-5 mg/kg/día | 15-20 mg/kg/día | Dos veces | Cápsulas: 75 y 150 mg |
| Topiramato | 0.5-1.0 mg/kg/día | 4-8 mg/kg/día | Una o dos veces al día | Tabletas: Liberación normal y prolongada 25, 50 y 100 mg |
| Valproato | 10-15 mg/kg/día | 15-60 mg/kg/día | Dos o tres veces | Jarabe: 250 mg/5 ml Suspensión: 200 mg/5 ml Solución gotas: 200 mg/ml Solución pediátrica: 100 mg/ml Tabletas: 100, 200, 400 y 500 mg Cápsulas: 250 y 500 mg Liberación prolongada: 200, 300, 600 y 500 mg |
| Vigabatrina | 40 mg/kg | 80-100 mg/kg/día (150 mg/kg/por día para espasmos infantiles) | Dos o tres veces | Tabletas: 500 mg |
Tabla 2 Fármacos antiepilépticos nuevos y su uso en edad pediátrica
| Fármacos antiepilépticos nuevos y su uso en edad pediátrica | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| Medicamento | Dosis inicial (mg/kg/día) | Mantenimiento | Dosis diaria | Efectos secundarios | Formulación |
| Lacosamida | 1-2 | 6-9 | 2 | Mareos, cefalea, diplopía, náuseas | Tabletas: 50, 100, 150 y 200 mg |
| Lamotrigina/ monoterapia Con la enzima inductora FAE Con valproato | 0.5 2 0.2 |
2-10 5-15 1-5 |
2 2 1-2 | Erupción, somnolencia, mareos, náuseas, diplopía | Tabletas: 5, 25, 50 y 100 mg |
| Levetiracetam | 10 | 20-60 | 2 | Cefalea, anorexia, somnolencia, problemas conductuales | Tabletas: 250, 500 y 1000 mg Suspensión: 100 mg/1 ml |
| Oxcarbazepina | 5-8 | 10-30 | 2 | Mareos, ataxia, somnolencia, hiponatremia | Tabletas: 300 y 600 mg Suspensión: 300 mg/5 ml |
| Topiramato | 1 | 6-9 | 2 | Pérdida de peso, letargo, anorexia, hipertermia, cálculos renales | Tabletas: 25, 50 y 100 mg |
| Vigabatrina | 20-50 | 50-150 | 2 | Hipercinesia, aumento de peso, insomnio, defectos del campo visual | Tabletas: 500 mg |
¿El tratamiento con FAE de un paciente debe basarse en el tipo de síndrome epiléptico?
Para establecer el diagnóstico de epilepsia, es suficiente si nos encontramos con un síndrome epiléptico7 que, en la clasificación actual, correspondería con el nivel tres de diagnóstico8. Un síndrome epiléptico, por definición, presupone una enfermedad que incorpora características en común, como es el tipo de crisis, los hallazgos electroencefalográficos, los estudios de imagen que comparten, la edad de inicio y/o de remisión cuando es aplicable, factores desencadenantes de crisis, variación diurna e incluso, a veces, el pronóstico, por tanto es de mucha ayuda indicar el tratamiento en base al tipo de síndrome8.
¿Qué evidencia existe para tratar los síndromes epilépticos descritos en el recién nacido, la epilepsia neonatal familiar benigna, la encefalopatía mioclónica temprana y el síndrome de Ohtahara?
Lo primero que establecer es que no existen revisiones sistemáticas ni guías clínicas para el manejo de los síndromes descritos en el recién nacido, por lo tanto, la evidencia de tratamiento es nivel IV, es decir, la recomendación es U en todos estos casos.
- Epilepsia neonatal familiar benigna (BNFE): el uso de terapia con medicamentos como carbamazepina (CBZ), fenitoína (PHT), fenobarbital (PB), levetiracetam (LEV), oxcarbazepina (OXC) y valproato (VPA) puede ser necesario para los casos de crisis muy frecuentes o estado epiléptico. La CBZ incluso en dosis bajas se ha establecido como muy buena opción en la BFNE incluso en el estado epiléptico9,10. Por lo general, los pacientes requieren tratamiento durante los primeros 6-12 meses de vida.
- Encefalopatía mioclónica temprana (EME): inicio temprano con patrón de brote supresión en el EEG, varios tipos de crisis y retraso psicomotor. Las etiologías metabólicas son causa frecuente en EME. El brote supresión de EME es un tanto diferente al de Ohtahara, ya que en general la fase del brote es más corta y el periodo de supresión es más largo. El uso de esteroide y ACTH puede ser efectivo en algunos casos11.
- Síndrome de Ohtahara: se calcula que el 75% de los casos evolucionan entre el segundo a sexto mes a un síndrome de West. Para su tratamiento, que es difícil, han mostrado utilidad en algunos casos la ACTH, el LEV y altas dosis de PB11.
¿Cuál es la evidencia de tratamiento en el síndrome de West?
Tenemos datos insuficientes para determinar la efectividad de la dieta cetogénica, la inmunoglobulina intravenosa, el LEV, el nitrazepam (NZP), el topiramato (TPM), el VPA y la vitamina B6 en el tratamiento de los espasmos infantiles12.
El control temprano de los espasmos podría mejorar el desarrollo en aquellos que no tienen una etiología subyacente probada13; dar tratamiento rápido con ACTH o prednisolona, más que con vigabatrina (VGB), en West de causa desconocida, mejora los resultados cognitivos a largo plazo12. Tanto los esteroides como la VGB tienen efectos secundarios potencialmente graves y se tienen que vigilar.
Los estudios no son suficientes para establecer qué otras formas de corticoesteroides (prednisolona, dexametasona, metilprednisolona) sean tan efectivos y recomendables como la ACTH para tratar el espasmo infantil a corto plazo12.
Se consideran medicamentos de primera línea el uso de ACTH, esteroides o VGB y de segunda línea benzodiacepinas, dieta cetogénica, TPM y VPA, aunque los beneficios a largo plazo de las diferentes terapias siguen siendo inciertos, y se necesita más investigación sobre este tema (Tabla 3)13.
Tabla 3 Tratamiento en Síndrome de West*
| Tratamiento en Síndrome de West | Nivel evidencia | Recomendación |
|---|---|---|
| Datos insuficientes para determinar si dieta cetogénica, inmunoglobulinas, LEV, NZP, TPM, VPA y vitamina B6 son efectivos en el tratamiento de los espasmos infantiles | III y IV | U |
| Utilizar rápido ACTH o prednisolona en síndrome de West de causa desconocida mejora el resultado cognitivo a largo plazo | II y III | C |
| Estudios no suficientes para establecer que otras formas de corticoesteroides sean tan efectivos y recomendables como la ACTH para tratar el espasmo infantil a corto plazo | III y IV | U |
| La ACTH en dosis bajas (20-30 UI) vs. dosis alta (150 UI/m2), muestra eficacia similar | I y II | B |
| La ACTH es más efectiva que la VGB en espasmo infantil no asociado a esclerosis tuberosa | III | C |
| La VGB es más efectiva en espasmo infantil asociado a esclerosis tuberosa | III | C |
| Medicamentos de primera línea: ACTH, esteroides o VGB, y de segunda línea: BZD, dieta cetogénica, TPM y VPA | IV | R- PPE |
*Los fármacos antiepilépticos están en orden alfabético y son los disponibles en México12,13. LEV: levetiracetam; NZP: nitrazepam; TPM: topiramato; VPA: valproato; VGB: vigabatrina; BZD: benzodiazepinas.
¿Qué evidencia existe para tratar el síndrome de Lennox-Gastaut?
Para elegir el tratamiento deben considerarse las comorbilidades conductuales y psiquiátricas como depresión, ansiedad y psicosis, se debe tener en cuenta que el paciente presenta muchos tipos de crisis y algunos fármacos pueden ayudar a disminuir algunos tipos de crisis, pero incrementar otros. Algunas combinaciones pueden ser sinérgicas y reducir el número de crisis, solo tiene que vigilarse que no se incrementen los efectos adversos (Tabla 4)14,15.
Tabla 4 Tratamiento en Síndrome de Lennox-Gastaut
| Tratamiento en Síndrome de Lennox-Gastaut | Nivel evidencia | Recomendación |
|---|---|---|
| VPA, medicamento de primera línea en SLG | II y III | B |
| CLB, LTG, LEV y TPM, son eficaces como terapia de adición | II y III | B |
| Dieta cetógenica, se recomienda en crisis resistentes en SLG | III | C |
| Canabidiol, es útil en crisis resistentes en SLG | I y III | A |
| Callosotomía, es útil en crisis atónicas en SLG | III | C |
| Estimulación del nervio vago, es útil en crisis resistentes en SLG | III | C |
| No se recomienda el uso de CBZ, GBP, OXC, PGB, VGB | IV | R-PPE |
*Los fármacos antiepilépticos están en orden alfabético y son los disponibles en México15-22. VPA: valproato; CLB: clobazam; LTG: lamotrigina; LEV: levetiracetam; TPM: topiramato; CBZ: carbamazepina; GBP: gabapentina; OXC: oxcarbazepina; PGB: pregabalina; VGB: vigabatrina; SLG: Síndrome de Lennoz-Gastaut.
R-PPE: recomendación del Programa Prioritarios de Epilepsia.
El VPA es un fármaco de primera línea, mientras que el clobazam (CLB), la dieta cetogénica, la lamotrigina (LTG), el LEV y el TPM son efectivos como terapias adjuntas15-19. Otras opciones para crisis resistentes son: canabidiol, cirugía resectiva, estimulación del nervio vago, callosotomía o estimulación transcraneal20-22.
¿Qué fármacos tienen la mayor eficacia en pacientes pediátricos con epilepsia mioclónica astática o síndrome de Doose?
El VPA se considera el FAE de primera elección, pudiendo asociarse con benzodiacepinas (BZD), etosuximida (ESM), LTG, LEV y TPM23.
La dieta cetogénica puede ser muy eficaz. Los antiepilépticos que deben evitarse son: CBZ, gabapentina (GBP), OXC, pregabalina (PGB), tiagabina â(TGB) y VGB, debido a que estos incrementan las CE mioclónicas (Tabla 5)24,25.
¿Qué tratamiento farmacológico está recomendado en pacientes pediátricos con síndrome de Dravet?
Las crisis epilépticas en estos pacientes son refractarias. Una buena asociación es VPA con TPM, con mejoría sobre todo de las crisis focales y CE tónico-clónicas generalizadas. En algunos casos, ACTH o corticoides, dieta cetogénica, ESM, inmunoglobulinas intravenosas y LEV han dado resultados satisfactorios26. No deben emplearse: CBZ, GBP, LTG, OXC, PHT, PGB y VGB debido a que empeorarían las CE mioclónicas (Tabla 6).15
Tabla 6 Tratamiento en Síndrome de Dravet*
| Tratamiento en Síndrome de Dravet | Nivel evidencia | Recomendación |
|---|---|---|
| VPA es efectivo en crisis mioclónicas | IV | R-PPE |
| LTG puede agravar o desencadenar CE mioclónicas en pacientes con epilepsia mioclónica juvenil o síndrome de Dravet. | IV | R-PPE |
| CLB, CNZ, LTG, LEV y TPM también son eficaces en las crisis mioclónicas. | IV | U |
*Los fármacos antiepilépticos están en orden alfabético y son los disponibles en México15,26.
R-PPE: recomendación del Programa Prioritarios de Epilepsia. VPA: valproato; LTG: lamotrigina; CLB: clobazepam; CNZ: clonazepam; LEV: levetiracetam; TPM: topiramato.
¿Cuál es el fármaco que debe usarse en una epilepsia occipital de inicio temprano o Síndrome de Panayiotopolous?
La evidencia coloca la OXC con nivel A; la CBZ, el PB, la PHT, el TPM, el VPA y la VGB con nivel C, y el CLB, CZP y la LTG potencialmente con nivel D de acuerdo con su eficacia/efectividad en monoterapia inicial en niños recientemente diagnosticados o sin tratamiento previo con epilepsia de inicio focal27.
¿Cuál es el fármaco que debe usarse en una epilepsia mioclónica juvenil?
El TPM y el VPA son potencialmente eficaces/efectivos (nivel D) para todo tipo de crisis en este síndrome. Debe evitar administrarse CBZ, GBP, OXC, PHT y VGB, ya que pueden agravar o precipitar crisis de ausencia, mioclonías y en algunos casos las crisis tónico-clónicas generalizadas; así mismo, la LTG en algunos casos puede exacerbar las crisis mioclónicas (nivel F)28,29.
¿Cuál es la evidencia de tratamiento en la epilepsia generalizada con crisis epilépticas generalizadas tónico-clónicas únicamente en edad pediátrica?
No existen estudios clase I ni II en edad pediátrica, dejándonos solo estudios clase III y con ello un nivel de evidencia C, con posible efectividad con el uso en monoterapia de CLB, LTG, LEV, TPM y VPA30-33. Debe evitar administrarse CBZ y PHT, ya que pueden agravar o precipitar las CTCG (Tabla 7)29
Tabla 7 Tratamiento en la epilepsia con crisis epilépticas generalizadas tonico-clonicas únicamente en edad pediátrica*
| Tratamiento en la epilepsia con crisis epilépticas generalizadas tónico-clónicas únicamente en edad pediátrica | Nivel evidencia | Recomendación |
|---|---|---|
| El CLB puede ser ligeramente más eficaz en el tratamiento de epilepsia con CTCG como manejo inicial en monoterapia que PHT. Sin ventajas sobre la CBZ | II | B |
| La CBZ y la LTG pueden ser eficaces en el tratamiento como monoterapia de epilepsia con CTCG, con mayor falla a tratamiento en la CBZ pero respuesta más pronta en control de crisis (6 meses) | II | B |
| La CBZ y la PHT pueden ser eficaces como monoterapia en el tratamiento de epilepsia con CTCG, no hay diferencia entre ellas en efectos adversos ni en efectividad | II | B |
| El LEV, TPM y VPA pueden ser eficaces en el tratamiento de epilepsia con CTCG | III | R-PPE |
*Los fármacos antiepilépticos están en orden alfabético y son los disponibles en México29-33
R-PPE: recomendación del Programa Prioritarios de Epilepsia. CLB: clobazam, PHT: fenitoína, CBZ: carbamazepina, LTG: lamotrigina, LEV: levetiracetam, TPM: topiramato, VPA: valproato.
Pregunta 11. ¿Qué FAE son considerados de primera elección en epilepsia focal de reciente diagnóstico en el paciente pediátrico?
Alrededor del 65% de los niños con epilepsia de reciente diagnóstico logran el control sostenido de sus CE con el FAE inicialmente prescrito. Un 15 a 20% adicional de los pacientes requiere combinación con otros FAE para el control de estas, mientras que el porcentaje restante no logra conseguir el control con los medicamentos disponibles, convirtiéndose en una epilepsia focal resistente34,35.
En crisis focales en niños se recomienda como monoterapia de primera línea el uso de GBP, LCM, LEV, LTG, OXC, PGB, TPM; como monoterapia alternativa CBZ o VPA y como terapia coadyuvante CLB o LCM o alguno de los empleados como monoterapia. Al emplear VPA hay que tener presente sus riesgos teratogénicos en pacientes en edad fértil, particularmente cuando se usan dosis altas (Tablas 8, 9 y 10)28,36-44
Tabla 8 Metaanálisis de Cochrane Library entre los FAE de primera generación en el tratamiento de CE focales*
| Metaanálisis de Cochrane Library entre FAE de primera generación en el tratamiento de CE focales | |
|---|---|
| Estudio | Conclusiones |
| Tudur, 2002 | La CBZ y la PHT presentan similar eficacia y efectividad en el tratamiento de CE focales |
| Tudur, 2003 Tudur, 2007 | El PB es menos tolerado que la CBZ (con eficacia similar) |
| Nolan, 2013 | El PB es menos tolerado que la PHT (con eficacia similar) |
| Nolan, 2013 | La PHT y el VPA presentan efectividad similar en el control de CE |
| Glauser, 2006 | La CBZ y la PHT muestran eficacia y efectividad con
evidencias de buena calidad El VPA muestra eficacia y efectividad con evidencias de menor calidad |
*Los FAE están en orden alfabético y son los disponibles en México28,37,42-44.
CBZ: carbamazepina; PHT: fenitoína; PB: fenobarbital; VPA: valproato.
Tabla 9 Estudios comparativos entre fármacos antiepilépticos (FAE) de tradicionales y nuevos en el tratamiento de CE focales*
| Estudio | Conclusiones |
|---|---|
| Glauser 2006 | Los FAE de segunda generación (GBP, LTG, OXC y TPM) no
son inferiores en efectividad comparados con los de primera
generación Los FAE de segunda generación (GBP, LTG, OXC y TPM) presentan similar eficacia entre sí |
| Privitera 2003 | TPM (dosis de 100 o 200 mg/día), GBP, LTG, OXC y TPM (600 mg/día) y VPA (1,250 mg/día) demuestran resultados similares en eficacia |
| Gamble 2006 | Con LTG se presenta mejor tolerabilidad y apego al tratamiento que con CBZ |
| Nolan 2013 Arya 2013 | La OXC presenta similar eficacia a la PHT, pero es mejor tolerada |
| Koch 2009 | La OXC presenta similar eficacia y efectividad que la CBZ |
| Marson 2007 Tudur 2007 | La LTG demuestra mayor efectividad que CBZ, GBP y TPM,
pero no que la OXC La CBZ demuestra mayor eficacia en la remisión de las crisis, durante un periodo de 12 meses en relación a la GBP, pero no mayor a la observada con LTG, OXC y TPM El FAE que presenta menor eficacia es la GBP y el menos tolerado es el TPM CBZ, LTG y OXC presentan demuestran mayor apego y mejor control en el tratamiento de las CE focales Con VPA se presenta un apego similar a la CBZ, pero con menor eficacia La PHT y el TPM son menos efectivos que la LTG y menos eficaces que la CBZ |
| Brodie 2007 Perry 2008 | El LEV demuestra similar eficacia y tolerabilidad que la CBZ en epilepsia focal de reciente diagnóstico |
| CSGCE 1998 Bawden 1999 | El CLB presenta una eficacia similar a la PHT y la CBZ como monoterapia en el control de CE focales y CTCG No existen diferencias en los resultados de pruebas cognitivas aplicadas en niños a los 12 meses de tratamiento, recibiendo CBZ o CLB |
| Rosenow 2012 | No existen diferencias de eficacia y tolerabilidad con LEV o LTG en el control de CE focales o CG, como monoterapia a las 26 semanas de tratamiento en pacientes mayores de 12 años |
*Los FAE están en orden alfabético y son los disponibles en México28,37,42-52.
CBZ: carbamazepina; CLB: clobazam; GBP: gabapentina; LEV: levetiracetam; LTG: lamotriginia; OXC: oxcarbazepina; PHT: fenitoína; TPM: topiramato; VPA: valproato.
Tabla 10 Tratamiento en la epilepsia con crisis epilépticas (CE) focales en edad pediátrica*
| Tratamiento en la epilepsia con crisis epilépticas focales en edad pediátrica | Grado de recomendación |
|---|---|
| CBZ, GBP, LTG, OXC, PB, PHT, TPM y VPA pueden ser utilizados en el tratamiento inicial en monoterapia de las CE de inicio focal en el niño | A |
| El LEV puede ser utilizado en el tratamiento inicial en monoterapia de las CE de inicio focal en el niño | C |
*Los fármacos antiepilépticos están en orden alfabético y son los disponibles en México28,37,42-52.
CBZ: carbamazepina; GBP: gabapentina; LEV: levetiracetam; LTG: lamotriginia; OXC: oxcarbazepina; PB: fenobarbital; PHT: fenitoína; TPM: topiramato; VPA: valproato.
¿Qué FAE son considerados de primera elección en epilepsias generalizadas de reciente diagnóstico en edad pediátrica?
La elección de un FAE en crisis generalizadas tiene que ser personalizada de acuerdo a la edad, tipo de crisis, tolerabilidad, disponibilidad de uso y otros aspectos.
El VPA sigue siendo el fármaco de elección como monoterapia para todo tipo de crisis epilépticas generalizadas en edad pediátrica, valorando el riesgo/beneficio en pacientes con déficit cognitivo, riesgo de sobrepeso y de teratogénesis en adolescentes en edad fértil. Otras opciones incluyen el LEV y el TPM. Debe de evitarse la administración de CBZ, GBP, LTG, OXC, PHT y VGB, ya que pueden precipitar las crisis generalizadas tónico-clónicas y las crisis mioclónicas15,29,35.
