Introducción

El linfoma hepático primario (LHP) es una forma inusual de linfoma no Hodgkin que por lo regular se manifiesta clínicamente con síntomas constitutivos, hepatomegalia e ictericia con patrón colestásico, sin presencia de adenomegalias o invasión extrahepática en estadios tempranos. Su prevalencia aproximada es de 4% en linfomas extranodales no Hodgkin y de 0.016% en todos los linfomas.¹-³ Debido a la rareza de dicha patología, el diagnóstico se confunde con hepatitis, hiperplasia nodular focal, hepatocarcinoma o incluso metástasis hepáticas de otros linfomas primarios.²

Caso clínico

Femenino de 68 años con antecedente personal patológico de diabetes mellitus tipo 2 e hipertensión arterial sistémica de larga evolución, ambas con adecuado control. Acude referida por médico general a valoración por dolor abdominal tipo cólico epigástrico con irradiación a hipocondrio derecho, asociado a náusea y vómito en múltiples ocasiones en los últimos días, así como hipertermia de hasta 39 ^oC. Al interrogatorio presentaba distensión abdominal importante y refería sensación de plenitud gástrica de meses de evolución. A la exploración física mostraba datos de distensión abdominal, peristalsis, con hepatomegalia predominantemente hacia lóbulo izquierdo, sin datos de abdomen agudo. Durante su estancia y por características del dolor, se solicitaron laboratorios generales y un ultrasonido abdominal. Los laboratorios evidenciaron leucocitosis de 12,900 y neutrofilia de 79%, así como una elevación de fosfatasa alcalina (FA) a 168 mg/dL, deshidrogenasa láctica (DHL) 1,060 mg/dL y gammaglutamil transpeptidasa (GGT) de 129.5 mg/dL. El ultrasonido abdominal reveló hepatomegalia y cambios heterogéneos en el parénquima hepático, principalmente lóbulo izquierdo, además de litiasis vesicular, sin datos sonográficos de agudización.

Se solicitaron marcadores tumorales, antígeno carcinoembrionario (ACE), alfa-fetoproteína (AFP), CA 125 y CA 19-9, los cuales fueron reportados dentro de rangos normales, por lo que se decidió realizar un PET/CT, el cual confirmó múltiples lesiones en lóbulo hepático izquierdo de 13.6 x 11.5 x 9.6 cm que confluyen y son hipermetabólicas, asociadas a adenopatías mediastinales también hipermetabólicas compatibles con enfermedad metastásica de primario desconocido (Figuras 1, 2 y 3).

Figura 1: Parénquima hepático hipodenso en lóbulo izquierdo. 

Figura 2: Zonas hipermetabólicas en PET. 

Figura 3: Infiltrado macroscópico en parénquima hepático. 

Se decidió abordar mediante una laparotomía exploradora a través de una incisión tipo Chevron, posteriormente se realizó adherenciólisis, colecistectomía, lobectomía hepática izquierda y segmentectomía de segmento IV de Coineaud; asimismo, se prosiguió con linfadenectomía de ligamento hepatoduodenal y curvatura menor del estómago, detectando una tumoración hepática de 15 x 20 x 20 cm que abarcaba lóbulo izquierdo de hígado y segmento IV duro, irregular y nodular, múltiples ganglios en curvatura menor y varias adherencias de epiplón a vesícula, hígado, estómago, colon e interasa. El dictamen de patología reportó lóbulo hepático izquierdo con linfoma difuso de células grandes inmunofenotipo B, colecistitis crónica litiásica y un ganglio linfático (localización no referida) con linfoma de células grandes inmunofenotipo B (Figuras 3 y 4). La inmunohistoquímica detectó un linfoma difuso de células grandes, inmunofenotipo B, CD20 +, con expresión de CD10, Bcl-2, Bcl-6, MUM-1 y un índice mitótico Ki-67 de 90%.

Figura 4: Infiltración portal y sinusoidal de linfoma. 

Actualmente, a seis meses de evolución, la paciente se encuentra asintomática, con buena evolución y con manejo por oncología, en su sexta sesión de quimioterapia con ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (CHOP), con PET/CT de control y se muestra libre de enfermedad.

Discusión

El linfoma no Hodgkin se presenta en el hígado en hasta 40% de los casos y generalmente como manifestación tardía;⁴ sin embargo, el linfoma hepático primario que afecta otras estructuras es infrecuente. Cerca de 67% de los pacientes que padecen LHP son de edad adulta y por lo regular tienen síntomas inespecíficos en 37% de los casos: dolor abdominal, náusea, fiebre, pérdida ponderal, entre otros,¹ como en el caso de nuestra paciente, quien comienza con un cuadro de dolor abdominal.

Este tipo de lesiones predomina en el sexo masculino (3:1) con edad media de 40-50 años, suelen presentarse como una masa hepática única (tipo nodular) en 42% o múltiple (tipo difuso) en 50%, esta última de peor pronóstico.⁴-⁶ En nuestra paciente se identificó un linfoma de tipo difuso de células B, aunque se encontraba en lóbulo izquierdo, por lo que la cirugía y resección de la misma fue una buena opción de tratamiento.

Generalmente no existe alteración en cuanto a los índices de función hepática. No obstante, es frecuente observar elevación en los niveles séricos de deshidrogenasa láctica y fosfatasa alcalina. Asimismo se ha descrito que dichos pacientes evidencian hipercalcemia en 40% de los casos, probablemente debido a la secreción de calcitriol por parte de la masa tumoral.⁶ En nuestro caso se presentó de la manera típica, con una clara elevación de deshidrogenasa láctica y fosfatasa alcalina, sin datos de hipercalcemia.

En cuanto a la histopatología, se sabe que en su mayoría los linfomas hepáticos primarios son predominantemente derivados de células tipo B aunque existen otros tipos, por mucho, más infrecuentes como el inmunoblástico, linfoblástico, linfoma tipo Burkitt asociado a mucosas, anaplásico y el derivado de las células tipo T.⁶ El empleo de inmunohistoquímica permite la distinción de LHP de otras entidades nosológicas.⁵

La etiología del LHP no ha sido completamente esclarecida; sin embargo, se ha postulado que existe una relación etiológica entre cuadros previos de hepatitis viral y el desarrollo de LHP, ya que se ha demostrado la presencia de virus de hepatitis C entre 20 y 60% de los pacientes, por lo que resulta factible la asociación de ambas entidades clínicas.¹ También existen reportes de asociación de LHP con hepatitis tipo B y VEB, por lo que se presume el antecedente de inflamación parenquimatosa del hígado como probable precursor de esta entidad.² Por otra parte, también se ha encontrado asociación de LHP con la presencia de inmunocompromiso, pero dicho nexo no se ha descrito estadísticamente en la literatura.¹ Nuestra paciente mostró marcadores negativos para hepatitis viral, así como para virus de Epstein Barr, con única patología sistémica de diabetes mellitus e hipertensión.

En cuanto al cuadro clínico, la gama relacionada con la severidad clínica de los pacientes va desde la ausencia de signos y síntomas, siendo un hallazgo meramente incidental, hasta una progresión temprana hacia encefalopatía y coma con falla hepática fulminante.⁷ El diagnóstico definitivo de LHP se hace en forma histopatológica, por lo que es necesaria la toma de biopsia que corrobore el diagnóstico, sin evidencia clínica de afectación extrahepática. Lei Ki propone tres criterios diagnósticos:⁸

Lo anterior dificulta un diagnóstico definitivo por clínica o estudios de laboratorio y/o gabinete. Aunado a lo anterior, en estudios de imagen no existe un dato patognomónico de esta entidad nosológica, a pesar del empleo de estudios de imagen cada vez más precisos como la tomografía computarizada (TC) y la resonancia magnética nuclear (RMN). El empleo de ultrasonografía (USG) es útil como estudio primario en estos pacientes, pues revela sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de 89-95%. Las lesiones de este tipo por lo regular se manifiestan como nódulos hipoecoicos. En la TC suelen detectarse lesiones hipodensas que no refuerzan o lo hacen de manera muy discreta con medio de contraste endovenoso, mientras que los hallazgos en la RMN son variables, con frecuencia son masas hipointensas en secuencia T1 e hiperintensas en secuencias T2.⁶-¹¹

En cuanto a los marcadores tumorales (AFP, ACE, entre otros), los niveles por lo general están dentro de rangos normales, lo cual es útil en el diagnóstico diferencial con otros tumores primarios o metastásicos del hígado.⁵ No obstante, es crucial descartar la presencia de lesiones malignas en otros órganos y principalmente en el colon.⁶ Tomando en cuenta lo anterior, el diagnóstico definitivo se basa en la histopatología, así como en estudios de inmunohistoquímica del tejido hepático.

Actualmente no existe un consenso en cuanto al tratamiento apropiado para los LHP. Sin embargo, se han reportado abordajes terapéuticos con manejo quirúrgico, radioterapia y quimioterapia, ya sea en forma individual o en conjunto. El abordaje que ha demostrado mayores beneficios para la sobrevida del paciente es el manejo quirúrgico con quimioterapia coadyuvante temprana, que fue el manejo de preferencia en nuestro paciente. No existen lineamientos establecidos para el manejo quirúrgico, aunque se prefiere en lesiones bien delimitadas, en pacientes con pruebas de funcionamiento hepático sin alteraciones y con el menor número posible de comorbilidades. Asimismo, es de utilidad para la citorreducción de la lesión previa o posterior al tratamiento por quimioterapia.¹-⁵

El empleo de quimioterapia aislada no ha demostrado pronóstico favorable, reporta una sobrevida de hasta seis meses posteriores al diagnóstico. La introducción de rituximab, un anticuerpo monoclonal recombinante dirigido contra el antígeno CD20 de las células tipo B, para el manejo de dichas lesiones, modificó drásticamente el pronóstico de estos pacientes en forma positiva, siendo actualmente el esquema R-CHOP la quimioterapia de elección.¹,³ La evolución de nuestra paciente a seis meses ha sido favorable con este esquema, cursa su sexto ciclo y ha mostrado que se encuentra libre de lesión mediante PET/CT de control.

La sobrevida media es de 15 meses; sin embargo, el rango es muy amplio, desde tres y hasta 124 meses. Los factores que denotan un pronóstico desfavorable en el caso de nuestra paciente son la edad avanzada, síntomas oclusivos o de masa, subtipo histológico oncológicamente agresivo y de patrón difuso, niveles elevados de deshidrogenasa láctica e índices mitóticos elevados, en general también se ha asociado a peor pronóstico la presencia de niveles elevados de ß2-microglobulina cirrosis, comorbilidades, entre otros. Es de primordial relevancia el manejo terapéutico de comorbilidades hepáticas virales para la prevención de carcinogénesis en LHP.³

Conclusión

El LHP es una entidad clínica inusual y de diagnóstico complejo, por lo que su pronto diagnóstico y adecuado tratamiento son cruciales para el pronóstico favorable de los pacientes. Dado que la clínica puede ser muy variable, se debe sospechar de linfoma hepático primario en pacientes en quienes se detecte una masa/infiltración hepática, con elevación principalmente de deshidrogenasa láctica y marcadores tumorales negativos. Hasta el día de hoy no existe un protocolo de manejo establecido; no obstante, la combinación de cirugía/quimioterapia se ha asociado a un mejor pronóstico.