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Introducción
Al inicio de diciembre 2019, se presentan los primeros casos de COVID-19 en Wuhan provincia de Hubei China. Aunque en el caso 1 no se encontró relación con el mercado de mariscos Huanan, en la mayoría de los casos posteriores el común denominador fue la exposición a dicho establecimiento1. Después existió una rápida dispersión en forma de brotes familiares y comunitarios en diversas localidades, provincias de China y varios países1,2,3. En enero 12 de 2020, China notifica que ha descubierto un nuevo Coronavirus de pacientes de Wuhan, con similitud con SARS-CoV4 y hace pública la secuencia genética. El día 22, se confirma el primer caso fuera de China, en Tailandia; transmisión entre humanos. El 30 enero, la OMS declara emergencia mundial y para el 11 de marzo como pandemia3.
Al 13 de junio 2020, en el mundo se tiene un acumulado total (casos nuevos en las últimas 24 horas) de 7,553,182 casos (142,672) y 423,349 muertes (5,055) con letalidad de 5.6%5. Por regiones, los casos acumulados y nuevos en las últimas 24 horas son mayor en las Américas5.
En México, el 27 de febrero se notifica el primer caso confirmado importado de Italia, se da inicio a la fase 1.En marzo 18, se presenta la primera defunción. En marzo 23 inicia la transmisión local y arranca la Jornada de Sana Distancia6.
Para marzo 24, pasa a fase 2, en abril 1 se declara fase de emergencia y en abril 21 se declara fase 36. Del 31 de diciembre 2019, que se informa del brote de 27 casos de neumonía de etiología desconocida en Wuhan China, al 15 de junio 2020 han transcurrido 167 días6.
México, al corte del 13 de junio de 2020 se tiene a nivel nacional un acumulado de 142,690 casos y 16,872 defunciones, letalidad 11.8% por COVID-197,8. Una incidencia acumulada de 111.66 por 100 mil habitantes; donde la Ciudad de México y Tabasco, presentan mayores incidencias de 398.66 y 251.88 por 100 mil habitantes respectivamente8.
Desde el inicio de la pandemia los casos graves y fatales se han asociado a las comorbilidades crónicas y edad dentro y fuera de México1,2,6, siendo las interacciones sociales las que condicionan mayor transmisión2, estos factores son las condicionantes principales de la presentación de casos, gravedad y fatalidad de los mismos, que aunado a las estrategias de búsqueda de casos y criterios para la aplicación de pruebas diagnósticas son determinantes en la dispersión y magnitud de incidencia de casos y muertes6.
La vacuna con bacilos Calmette-Guérin (BCG), se deriva de una cepa de Mycobacterium bovis aislada en la leche de una vaca con mastitis tuberculosa. Fue gracias a los trabajos de Calmette y Guérin, iniciados desde principios de 1900, que se pudo tener disponible en 19219. Actualmente se aplica a más de 100 millones de recién nacidos cada año; es relativamente inocua con 100 años de historia para prevenir tuberculosis9.
Existen múltiples evidencias que sugieren protección heteróloga o inmunidad no específica de las vacunas con microorganismos vivos atenuados10,11,12,13,14,15. La vacuna BGC centenaria en la protección contra tuberculosis, se señala que puede disminuir el riesgo de morir 30-50% por todas las causas en niños, extendiéndose 2-5 años10. Ensayos clínicos informan protección heteróloga de 6-72% y de 2-95% en trabajos observacionales10. Diversos estudios señalan, disminución de la posibilidad de morir por todas las causas conferidas por BCG, en niños10,11,13,14.
En un macro estudio con 152,322 niños de varios países, la inmunización con BCG los autores indican reducción del riesgo de enfermar por infecciones respiratorias bajas del 17-37 %14. La protección heteróloga se ha informado desde virus respiratorios, fiebre amarilla, lepra, leishmaniasis, malaria, parasitosis intestinal y esquistosomiasis10,11,12,13,14,15. Las investigaciones señalan que, entre los mecanismos se encuentran la inmunidad innata confiriendo memoria con reprogramación epigenética y metabólica, participando macrófagos lincocitos T y B en consecuencia inmunidad innata entrenada10,11,12,13,14,15.
BCG puede inmunizar y elevar las defensas en animales viejos16, confiere protección a personas ancianas contra infecciones agudas de vías superiores, guardando correlación con el diámetro de la infiltración y la cicatriz17. Diversos trabajos señalan posible protección heteróloga de la vacuna BCG contra COVID-19 18,19,20,21,22,23,24,25.
La morbilidad, mortalidad y letalidad por COVID-19, se ha informado es significativamente mayor en países europeos sin política de vacunación universal, también llamada nacional con BCG, en comparación con los que sí la tienen18, de manera semejante los casos y muertes en proporción a su población también fue mayor en los países sin ésta21.
Los patrones de transmisión de SARS-CoV-2 diferente, en los distintos países pueden estar condicionado por las políticas universales de vacunación con BCG, por la capacidad de la vacuna para conferir inmunidad heteróloga19. Algunos autores señalan que mientras no se cuente con una vacuna específica para el nuevo virus, la población más susceptible pudiera ser vacunadas con BCG para lograr protección heteróloga19,20,21,22, confiriendo mayor potencia estimulo inmunizante las cepas tempranas como las de Japón y Rusia19, dicha estrategia sería recomendable para el personal sanitario de primera línea y otras personas de mayor riesgo19,20,21,22posiblemente sea más recomendable la cepa Tokio22.
Evidencias epidemiológicas sugieren que las diferencias de morbilidad y mortalidad entre países pueden ser explicadas por las políticas de vacunación universal con BCG. Estos autores señalan que sus resultados indican que la vacunación con BCG reduce significativamente la mortalidad asociada a COVID-1920. La inmunidad entrenada inducida por BCG podría reducir la viremia por SARS-CoV-2 y en consecuencia los casos graves, biológico utilizado rutinariamente contra cáncer de vejiga22.OMS está probando con ensayos clínicos en cohortes seleccionadas esta relación24.
La esperanza de protección de la vacuna con bacilos Calmette-Guérin contra SARS-CoV-2 23,24,25, ha motivado que se estén desarrollando varios ensayos clínicos controlados25, incluso se está realizando uno en personas más susceptibles de Tabasco, México.
Los estudios epidemiológicos relacionados con la protección de BCG contra COVID-19, se han efectuado al principio o en el propio clímax de la pandemia de cada país, actuando estas situaciones como factores de confusión entre otros, por ello nuestro trabajo está encaminado aquellos países con curva epidémica consolidada.
Objetivo. Señalar posible influencia de coberturas de vacunación con bacilos Calmette-Guérin (BCG) en indicadores de mortalidad y morbilidad por COVID-19 en países con curva epidémica consolidada.
Materiales y Métodos
Se trata de un estudio ecológico mixto; del total de países que integran la Organización Mundial de la Salud (OMS) se eligieron aquellos con curva epidémica consolidada, es decir que ya haya transcurrido la primera ola epidémica, cuyo descenso se mantenga horizontal al nivel de fase inicial de la pandemia por COVID-19. Curva actualizada al 1 de junio 202026,27así como haber transcurrido al menos 3 meses entre el reporte de los primeros casos y su consolidación. Además, contaran estos países con información de coberturas de vacunación con bacilos Calmette-Guérin (BCG) tomada de base de datos de vacunación 1980-2018 Estimates of National Immunization Coverage28, ambas fuentes de la Organización Mundial de la Salud (OMS).
Excluyéndose aquellos países y territorios con curva epidémica similar a la señalada, pero con aislamiento geográfico o notificación no confiable e información no disponible de coberturas del biológico señalado.
Entendiéndose como aislamiento geográfico aquellos distantes, difícil comunicación y con poca interacción con los países escenario de la pandemia, y notificación no confiable aquellos con información inconsistente.
En los países seleccionados, el punto de corte para determinar cobertura fue de cero y más, siempre y cuando estuviera en la base señalada. En cada país de la cobertura estimada anual por OMS, 1980-2018, se calculó cobertura promedio de periodo por país y luego por grupo de países.
De las 6 regiones OMS, en 2 algunos países cumplieron con los criterios; Región Pacífico Occidental (WPR)26: 6 países y Región Europea (EUR)27: 39 países.
Se integraron 6 grupos de países figura1 coberturas mayor (>) 60%: ingresos medio bajo 3, ingresos medio altos 7, altos ingresos 10, coberturas igual o mayor (≥) 40 e igual o menor (≤) 60%: altos ingresos 5, coberturas menor (<) 33%: altos ingresos 7 y cero coberturas: altos ingresos 13 países. Ningún país de bajos ingresos cumplió con los criterios de selección.
Contrastando las coberturas28, políticas de vacunación BCG29 e ingreso per cápita US$30 con letalidad cruda (L), tasa de mortalidad cruda acumulada (TMCA) por 106 habitantes y tasa de incidencia cruda acumulada (TICA) por 105 habitantes por COVID-19 en 45 países que cumplieron con los criterios.
Mongolia y Vietnam, al corte de la información tenían cero muertes por COVID-19, se le asignó 1 por ser el más cercano al cero. Mortalidad e incidencia acumulada, para los países de la región WPR, fue calculada con casos y muertes informada por OMS26 y población obtenida de Economía y Datos de los países 202031.
Las variables fueron analizadas con medidas de asociación e impacto potencial: riesgo relativo (RR), reducción de riesgo (RDR), muertes prevenibles en vacunados (MEV%), casos prevenibles en vacunados (CEV%) con intervalo de confianza para tasas con 99% de significancia, con fórmulas para tasas 2 (t2) construidas con más y menos 100 casos32. Tomándose como tasa 1 (t1) al grupo de países con cero coberturas y t2 países con coberturas.
Fórmulas para medidas de impacto potencial utilizadas32. RDR=t1-t2
Muertes y casos revenibles evitados atribuibles a la vacunación= MEV%=(RDR/t1)100 donde t1 tasa de mortalidad. CEV%=(RDR/t1)100 donde t1 se refiere tasa de incidencia.
Resultados
Países con coberturas mayor de 60% y política actual de vacunación universal, en contraste con países con cero% coberturas, la reducción de indicadores de mortalidad y morbilidad e incremento de muertes y casos prevenibles o evitados atribuible a vacunación con BCG es amplia y significativa (p<0.01) principalmente en países de ingreso medio bajo e ingreso medio alto (figuras2, 3,4,5, 6).
En países con coberturas menor de 60% contra cero % coberturas (ambos grupos con altos ingresos), con reducción (excepto letalidad con comportamiento similar p> 0.01) de tasa de mortalidad e incidencia e incremento de muertes y casos prevenibles (p<0.01) a favor de los vacunados, con mayores diferencias para coberturas cercanas al 60%(p<0.01), (figuras 2-6).
Fuente: Elaboración propia con datos de OMS, sobre coberturas de vacunación por país 1980-2018 e información de COVI D-19 actualizada al 01 de junio 2020.
Fuente: Elaboración propia con datos de OMS, sobre coberturas de vacunación por país 1980- 2018 e información de COVID-19 actualizada al 01 de junio 2020.
Fuente:Elaboración propia con datos de OMS, sobre coberturas de vacunación por país 1980- 2018 e información de COVID-19 actualizada al 01 de junio 2020.
Fuente: Elaboración propia con datos de OMS, sobre coberturas de vacunación por país 1980-2018 e información de COVID-19 actualizada al 01 de junio 2020.
Fuente: Elaboración propia con daros de OMS, sobre coberturas de vacunación por país 1980- 2018 e información de COVID-19 actualizada al 01 de junio de 2020.
MEV% Muertes evitadas(p<0.01). CEV%: Casos evitados (p<0.01).
Ahora bien, sí a estos 13 países con altos ingresos y cero coberturas de vacunación con BCG, se les hubiera vacunado con coberturas de 79.7% (grupo de países con mejor cobertura) en el periodo señalado, la mortalidad posiblemente se hubiese reducido 912.061 por 106(p<0.01) habitantes, incidencia 4,231.627 por 105 (p<0.01) habitantes. También probablemente se podrían haber evitado 97.153%(p<0.01) muertes y 96.885 % (p<0.01) de casos en población vacunada.
Discusión
El presente trabajo muestra datos que sugieren que los indicadores de mortalidad y morbilidad por COVID-19, son menores en países con vacunación universal con BCG en la infancia, en concordancia con otros trabajos19.20.21.22.23.24,25,26,27,28,29,30,31,32,33.
Nosotros encontramos que el grupo de países con cero cobertura tienen de 5.8 a 9.7 % (p<0.01), de 883.8 a 937.0 (p<0.01) y 4,260.0 a 4,351.6 (p<0.01) veces más letalidad, mortalidad e incidencia por millón y por 100 mil habitantes, en comparación con el grupo de países con coberturas de vacunación con BCG mayor de 60%, acentuándose estas diferencias más aun países con ingreso medio bajo e medio alto, posiblemente también por coincidir con menor comorbilidades de enfermedades inflamatorias36.
En este mismo contexto en base a la razón de tasas, nuestros hallazgos muestran excesos de tasas crudas acumuladas de letalidad 116-878 %(p<0.01), mortalidad 1,607-52,780 %(p<0.01) y morbilidad 3,954-27,091 %(p<0.01),diferencias aún mayores que otros trabajos19,20.
Portugal y Finlandia con altos ingresos, con coberturas mayores de 60% en el periodo señalado, tienen menores indicadores de mortalidad y morbilidad que España, Italia y Países Bajos entre otros (p<0.01) en correspondencia con otros autores19,20,21. Finlandia dejo de vacunar en el 200529.
Contraste que se mantuvo, aunque de menor magnitud en el grupo de países con coberturas igual o menor al 60%, excepto para la letalidad que tuvo comportamiento similar. Diferencias más amplias de estos indicadores que las reportadas por otros autores en pleno epicentro de la pandemia19,20,21.22.23.
También nuestro estudio muestra un elevado porcentaje de muertes y casos de COVID-19 evitados, atribuibles posiblemente por influencia de vacunación con BCG.
Medir el impacto de vacunación con curva epidémica consolidada en la primera ola, tiene ventajas sobre curva en evolución donde no está claro su comportamiento, posiblemente a esto se deba el mayor contraste de indicadores de mortalidad y morbilidad de nuestro trabajo a diferencia de otros autores19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33. Diversos trabajos señalan que dichas diferencias pueden ser atribuidas a las políticas de vacunación universal entre países entre otros factores19,20,21,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33.
En un estudio reciente, los autores analizaron el comportamiento de tasas de casos y muertes por COVID-19 en los primeros 30 días de la pandemia y la vacunación obligatoria también llamada universal con BCG a partir del 2000 en varios países; señalando que la vacunación obligatoria con este biológico predice el aplanamiento de la curva epidémica por COVID-1933.
La gravedad por COVID-19, se relaciona con grado de inflamación pulmonar progresiva y posible sepsis. La inmunidad innata entrenada puede disminuir la inflamación y sepsis pulmonar, en este sentido algunos autores señalan que las vacunas atenuadas como la triple viral (sarampión, parotiditis y rubeola) podría proteger contra SARS-CoV-2, teniéndose en este mismo sentido la BCG34.
Kaufmann et al 2018, señalan haber identificado el mecanismo por el cual la BCG educa a las células madres hematopoyéticas para inducir y mantener su capacidad protectora, con memoria de los fagocitos mononucleares contra una bacteria patógena virulenta, induciendo inmunidad innata entrenada demostrado experimentalmente en ratones35.
La transmisión, dispersión y espectro clínico de SARS- CoV-2, es multifactorial destacando las comorbilidades crónicas (hipertensión, obesidad, diabetes mellitus tipo 2, cardiovasculares y cáncer entre otras). edad avanzada y sexo determinantes para enfermar y morir1,2,6.
Diversos autores señalan que estas enfermedades crónicas incluyendo enfermedades neurodegenerativas, tienen en la actualidad comportamiento epidémico en el mundo occidental, denominándolas epidemias modernas, todas ellas cursan con alteración del microbioma y permeabilidad intestinal condicionando inflamación sistemica36.
Los antimicrobianos condicionan verdadero incendio intestinal y cerebral, generando lluvias de citosinas inflamatorias que alcanzan todos los organos36, entre ellos el pulmón37.
La terapia antituberculosa altera el microbiota intestinal. En ratones estos fármacos alteran el metabolismo alveolar con declinación de la actividad bactericida37.
La disbiosis intestinal promueve fenotipo de macrófagos pro alérgico pulmonar, con incremento del riesgo de inflamación patológica37. Está claro la relación del microbiota del intestino con las enfermedades pulmonares. La diversidad del microbiota disminuye con la edad. La mortalidad por COVID-19 es mayor en la vejez, por lo que el microbiota puede estar involucrada38.
En COVID-19 los antivirales y antinflamatorios que comprometen las respuestas inmunitarias de la inmunidad innata y adaptativa, incrementan la posibilidad de recurrencia de la enfermedad por reinfección39, en similitud con las terapias antituberculosas efectivas que incrementan el riesgo de reactivación y/o reinfección tuberculosa37.
La inflamación semejante a la sepsis o a tormenta de citosinas, producto de híper estimulación del sistema inmune innato, aunado a la inhibición de la respuesta inmune adaptativa, condiciona que COVID-19 sea mortal para los ancianos o personas con comorbilidades, siendo los hombres más susceptibles que las mujeres39.
COVID-19 debe ser considerada como enfermedad inflamatoria, cuyas terapias deberían centrarse en inmunoterapia pasiva, como el plasma de pacientes convalecientes y antiinflamatorios específicos que no comprometan el sistema inmunitario, combinación esperanzadora39. En este sentido la BCG tiene papel de inmunomodulador21 y fortalece la inmunidad innata entrenada10,11.12.13.14.15,19.20.21.22.23.24.
Las enfermedades crónicas degenerativas y cáncer son enfermedades altamente inflamatorias36, posiblemente haciendo sinergia con la infección por SARS-CoV-2, generando casos críticos y muerte39.
Las enfermedades crónicas pueden haber actuado como factores de confusión en nuestro trabajo, y esto esté condicionando la baja carga de morbilidad y mortalidad en ciertos países.
La utilización de tasas globales crudas sin ajustar, de letalidad, mortalidad e incidencia, es otra de las limitantes del estudio. Estos indicadores posiblemente fueron también influenciados por los criterios para enfrentar la pandemia entre países. No obstante, en países europeos con condiciones semejantes parece ser que la diferencia pudiera estar dada posiblemente por la vacunación con BCG como lo indican otros trabajos19,20,21.
La BCG no obstante de ser una vacuna relativamente inocua está contraindicada en condiciones de inmunosupresión grave por cualquiera causa, VIH/SIDA, embarazo y alergia a sus componentes9,20.
Las tasas crudas de letalidad, mortalidad y morbilidad, están influenciadas por múltiples factores desde edad, sexo, comorbilidades, entre otros, así como criterios de vigilancia epidemiológica, intensidad del distanciamiento social, diagnóstico, sensibilidad, especificidad y disponibilidad de las pruebas y manejo de casos1,2,6,33,39.
A mayores pruebas diagnósticas, se reduce la tasa cruda de letalidad por la mayor probabilidad de casos asintomáticos o no críticos, pudiendo representar hasta el 90% de las infecciones por SARS-CoV-2,39 así como la tasa cruda de mortalidad al tener una atención más oportuna. En cambio, la tasa cruda de morbilidad proporcional a la población se incrementa.
De los tres indicadores la tasa cruda de mortalidad es la de mayor consistencia, ya que todos estos casos son de atención hospitalaria y los criterios de registro de defunciones son similares en los países, al seguir los lineamientos de la OMS3.
Las tasas crudas de letalidad y mortalidad se incrementan, con la edad, sexo, comorbilidades6, atención y terapia no apropiada, algunas resultan ser más dañinas que benéficas39. Por la naturaleza de nuestro estudio, estas variables no nos fue posible controlarlas y pueden estar distorsionando nuestros hallazgos.
En concordancia con otros autores de demostrarse dicha relación con ensayos clínicos controlados, mientras no se tenga una vacuna específica, la vacunación con BCG se puede convertir, en una buena herramienta para proteger a la población susceptible con factores de riesgo y personal de salud de primera línea19,22,33.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener conflicto de intereses.
Conclusiones
A menor cobertura y ausencia de vacunación con bacilos de Calmette Guérin concomitantemente, se incrementan significativamente (p<0.01) las tasas crudas acumuladas por COVID-19 de: letalidad, mortalidad e incidencia, disminución de muertes y casos evitados atribuibles por vacunación, posiblemente por efectos de este biológico entre otros factores.
Nuestro trabajo señala que en los países con altos ingresos, la menor mortalidad e incidencia por COVID-19 se tiene en aquellos con mejores coberturas y mantenimiento de las políticas de vacunación universal con BCG en la infancia, en correspondencia con otros autores19,20,21.
A la luz de los resultados de nuestro estudio, la vacunación con BCG posiblemente junto con otros factores reduce la mortalidad y transmisión del SARS-CoV-2, en concordancia con otros trabajos21-22,33.
Los resultados más alentadores en este estudio con la vacunación con BCG, coinciden con coberturas mayores del 60% y mantener activo el programa de vacunación para todos, teniendo mejores indicadores en países de ingreso medio bajo lo que sugiere mayor efecto protector probablemente por vacunación aunado a menor prevalencia de enfermedades crónico degenerativas36.
En nuestro trabajo al manejar en cada país datos agrupados, como tasas globales crudas de letalidad, mortalidad e incidencia de casos, y no control de otras variables entre países que influyen en los indicadores señalados, genera varios factores de confusión y en consecuencia asociaciones no del todo válidas, constituyendo una de las principales limitaciones del estudio.
La relación entre vacunación con BCG y reducción de indicadores de mortalidad y morbilidad por COVID-19, debe de ser demostrada con ensayos clínicos controlados que ya se están desarrollando25. En este contexto nuestro equipo está realizando uno.
De demostrase esta relación, mientras no se disponga vacuna específica contra SARS-CoV-2, la vacunación con BCG podría ser una buena opción de protección, en concordancia con otros estudios19,22,33.
