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Introducción
La enfermedad grave por coronavirus 2019 (COVID-19) se define como una enfermedad viral respiratoria causada por el Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2 (SARS-CoV-2), que el 30 de enero de 2020 fue declarada por la Organización Mundial de la Salud como una emergencia de salud pública de importancia internacional1 y el 11 de marzo como pandemia global emergente2. Los pacientes con factores de riesgo tales como enfermedad cardiovascular y cerebrovascular preexistente, hipertensión arterial y diabetes mellitus, entre otros, tienen mayor probabilidad de presentar complicaciones respiratorias, falla orgánica múltiple y muerte3,4. La importancia de la evaluación del riesgo de trombosis y de la necesidad de tromboprofilaxis se hace evidente en el transcurso de la evolución de esta enfermedad, destacando que aún no tenemos la evidencia clínica suficiente para escalar de una dosis profiláctica a una dosis de anticoagulación completa, ni las recomendaciones de tromboprofilaxis extendida en este grupo de pacientes5.
El objetivo de esta revisión es abordar de manera practica la estrecha relación entre tromboembolia venosa (TEV) y COVID-19, enfatizando aspectos epidemiológicos, factores de riesgo, tromboprofilaxis y anticoagulación.
Método
Se llevo a cabo una búsqueda minuciosa y enfocada de las complicaciones trombóticas en pacientes con COVID-19, a través de las plataformas MEDLINE y PubMed. Se utilizaron las siguientes palabras clave: COVID-19, coronavirus disease 2019, venous thromboembolism, epidemiology, anticoagulation, heparins, thrombosis, thromboembolic disease y thromboprophylaxis. La fecha de la última búsqueda registrada fue el 25 de julio de 2020.
¿Cuáles son las alteraciones protrombóticas y hemostáticas en la COVID-19?
El SARS-CoV-2 provoca una marcada inflamación sistémica, caracterizada por una elevación de citocinas proinflamatorias tales como el factor de necrosis tumoral alfa y las interleucinas 1 y 6, provocando la activación las plaquetas, los leucocitos y el endotelio vascular, el cual propicia la activación del factor tisular y, por ende, de la vía de coagulación extrínseca, desencadenando una mayor producción de trombina tanto sistémica como local en los pulmones de los pacientes con neumonía grave, lo que ocasiona daño tisular y patología microangiopática, haciéndolo más propenso a la coagulación intravascular diseminada (CID) y la trombosis6. En una revisión retrospectiva de 183 pacientes con COVID-19, los que murieron tuvieron valores más elevados de dímero D y de productos de degradación de la fibrina, mayor tiempo de protrombina y mayor tiempo de tromboplastina parcial activada en el momento de la presentación en comparación con los que lograron sobrevivir. De los pacientes que murieron, el 71.4% cumplió con los criterios diagnósticos de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia para coagulación intravascular diseminada manifiesta (≥ 5 puntos), en comparación con el 0.6% de los que sobrevivieron7,8. En otra cohorte retrospectiva de 201 pacientes, 84 desarrollaron síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) y tuvieron un tiempo de protrombina significativamente mayor (11.7 vs. 10.6 segundos, p < 0.001) y un dímero D elevado (1.16 vs. 0.52 μg/ml, p < 0.001) en el momento de la presentación, en comparación con los que no desarrollaron SDRA. De los 84 pacientes con SDRA, el 52.8% (44) murieron y tenían unos valores de dímero D significativamente más altos (3.95 μg/ml [1.15-10.96]) que los que sobrevivieron (0.49 μg/ml [0.31-1.18]); p = 0.001)9. Es evidente que esta enfermedad confiere un alto riesgo de trombosis, por lo cual es indispendable utilizar una estrategia antitrombótica que ayude a prevenir los resultados adversos y un desenlace fatal en estos pacientes10.
¿Cuál es la incidencia de la tromboembolia venosa en la COVID-19?
En una cohorte prospectiva de 150 pacientes muy graves por COVID-19 ingresados en la unidad de cuidados intensivos (UCI) por insuficiencia respiratoria aguda hipoxémica, en dos hospitales de tercer nivel en Francia, se observó una alta prevalencia de complicaciones trombóticas, con tromboembolia pulmonar (TEP) en 25 (16.7%) de ellos a pesar de la anticoagulación profiláctica o terapéutica (tronco de la pulmonar en nueve casos, lobar en ocho casos, segmentaria en cinco casos y subsegmentaria en tres casos)11 . En otro estudio se reportó una incidencia de TEV del 25%; en 81 pacientes críticamente enfermos por COVID-19, ocho fallecieron por TEV de alto riesgo. De manera interesante, los investigadores observaron que los valores de dímero-D > 1500 ng/ml representaron un buen índice pronóstico para la identificación de TEV12. Cabe enfatizar que en este estudio ningún paciente recibió inicialmente tromboprofilaxis. Klok, et al.13 evaluaron la incidencia de eventos tromboembólicos en tres hospitales de tercer nivel en Holanda, analizando a 184 pacientes con COVID-19 grave admitidos a la UCI; todos los pacientes recibieron tromboprofilaxis apropiada. La incidencia total acumulada de eventos trombóticos fue del 16.8% (31), siendo más frecuente la TEP aguda en 25 (13.5%) de ellos (TEP segmentaria en 18 casos y TEP subsegmentaria en 7 casos). Hubo dos casos de trombosis de la extremidad superior secundaria al uso de catéter, un caso de trombosis venosa profunda proximal de la extremidad inferior y tres pacientes tuvieron un evento vascular cerebral isquémico13.
¿Cuáles son los factores de riesgo para tromboembolia venosa en el paciente con COVID-19 grave?
Los factores de riesgo para TEV en los pacientes con COVID-19 grave son los mismos que tienen los pacientes hospitalizados en la UCI por otras causas: inmovilización prolongada, ventilación mecánica, catéter venoso central, uso de inotrópicos, deshidratación, factores de riesgo cardiovasculares como la cardiopatía isquémica, evento vascular cerebral previo, diabetes, hipertensión sistémica, obesidad, cáncer, enfermedad arterial periférica o antecedente de TEV, entre otros14. Sin embargo, tener COVID-19 grave confiere aún más riesgo; la tríada de Virchow (estasis venosa, disfunción endotelial e hipercoagulabilidad) se cumple perfectamente en estos pacientes15. Evaluar el riesgo de TEV en todo paciente que ingresa al hospital es un parámetro de calidad en la atención intrahospitalaria para la certificación de hospitales. Es imperativo evaluar el riesgo de TEV y aplicar tromboprofilaxis farmacológica en todo paciente con COVID-19, y más aún si se encuentra ingresado en la UCI, a menos que haya alguna contraindicación absoluta para ello (p. ej., trombocitopenia grave con < 25,000 cel/mm3 o sospecha de sangrado activo). Hoy en día se dispone de una gran variedad de herramientas clínicas para estratificar el riesgo tromboembólico y hemorrágico en los pacientes hospitalizados (PADUA, CAPRINI, IMPROVE, IMPROVE DD)16-19.
¿Cuáles son las recomendaciones para el uso de tromboprofilaxis y anticoagulación en la COVID-19 grave?
Hasta ahora, la evidencia sobre tromboembolia en la COVID-19 no garantiza un cambio en la orientación actual sobre tromboprofilaxis en pacientes hospitalizados, ni tampoco se ha reportado experiencia de tromboprofilaxis extendida en pacientes con COVID-19 grave que logra nsobrevivir a la enfermedad. Sin embargo, la Sociedad Italiana de Trombosis y Hemostasia20 recomienda considerar la tromboprofilaxis extendida después del alta en los pacientes con COVID-19 con mayor riesgo de TEV. La elección del esquema de tromboprofilaxis o de anticoagulación puede variar dependiendo de las características clínicas de cada paciente y del protocolo establecido por cada sociedad médica o institución hospitalaria21-23. El Foro de Anticoagulación y Chest han publicado recomendaciones específicas en cuanto al esquema de tromboprofilaxis que se pudiera aplicar en la COVID-19, incluyendo los pacientes más graves ingresados en la UCI24,25. La tabla 1 muestra una propuesta de evaluación del riesgo de TEV en pacientes con COVID-19 grave, recomendaciones en cuanto a estrategias de tromboprofilaxis y un esquema de anticoagulación terapéutica ante la alta sospecha clínica o la confirmación objetiva de TEV. La tabla 2 muestra algunas de las estrategias tromboprofilácticas en escenarios clínicos especiales26,27.
Tabla 1 Estrategias de tromboprofilaxis y anticoagulación en pacientes con COVID-19 grave neumónica*
| Anticoagulante | Dosis profiláctica | Dosis intermedia | Dosis terapéutica |
|---|---|---|---|
| Enoxaparina | < 80 kg: 40 mg s.c. c/24 h | 1 mg/kg/día | 1 mg/kg c/12 h |
| Optimizada al peso | 80-99 kg: 60 mg s.c. c/24 h | Niveles anti-Xa 0.3-0.6 UI | 1.5 mg/kg c/24 h |
| ≥100 kg: 80 mg s.c. c/24 h | Niveles anti-Xa 0.5- 1.0 UI | ||
| Reducir al 50% con depuración de Cr < 30 ml/min | |||
| Nadroparina | ≤ 70 kg: 3800 UI s.c. c/24 h | NA | < 50 kg: 3800 UI c/12 h |
| Optimizada al peso | > 70 kg: 5700 UI s.c. c/24 h | 50-59 kg: 4750 UI c/12 h | |
| Con depuración de Cr > 50 ml/min | Se reduce en 25-33% con depuración de Cr ≥ 30 y < 50 ml/min | 60-69 kg: 5700 UI c/12 h | |
| 70-79 kg: 6650 UI c/12 h | |||
| 80-89 kg: 7600 UI c/12 h | |||
| ≥ 90 kg: 8550 UI c/12 h | |||
| Se reduce en 25-33% con depuración de Cr ≥ 30 y < 50 ml/min | |||
| Dalteparina | < 49 kg: 2500 UI s.c. c/24 h | NA | 200 UI/kg (máximo 25,000 UI/24 h) |
| Optimizada al peso | 50-99 kg: 5000 UI s.c. c/24 h | ||
| Con depuración de Cr > 30 ml/min | 100-139 kg: 7500 UI s.c. c/24 h | ||
| 140-180 kg: 5000 UI s.c. c/12 h | |||
| Fondaparinux† | 2.5 mg c/24 h (depuración de Cr > 30 ml/min) | NA | < 50 kg: 5 mg s.c. c/24 h |
| 50-100 kg: 7.5 mg s.c. c/24 h | |||
| > 100 kg: 10 mg s.c. c/24 h | |||
| Heparina no fraccionada | 5000 UI c/8-12 h | NA | 80 U/kg o 5000 U en bolo i.v. seguido de infusión continua de 18 U/kg/h o 1300 U/h ajustado a una actividad anti-Xa de 0.4-0.8 UI |
i.v.: intravenoso; s.c.: subcutáneo; NA: no aplica.
*Estrategia de tromboprofilaxis o anticoagulación contraindicada si < 25,000 plaquetas, hemorragia activa o alto riesgo de hemorragia (IMPROVE > 7)17-19.
†Utilizar fondaparinux en caso de antecedente trombótico por trombocitopenia inducida por heparina.
Tabla 2 Recomendaciones de esquema de tromboprofilaxis y anticoagulación en situaciones especiales
| Paciente hospitalizado por COVID-19 grave | Alta sospecha clínica o diagnóstico confirmado de TVP o TEP | |||
|---|---|---|---|---|
| Situación especial* | Anticoagulante | Dosis convencional | Dosis intermedia | Dosis terapéutica |
| Insuficiencia renal | Enoxaparina | |||
| Depuración de Cr: | NA | Individualizar caso, en particular si hay deterioro agudo de la función renal progresivo, cambio a HNF | ||
| > 30 ml/min | 40 mg s.c. c/24 h | |||
| 20-30 ml/min | 30 mg s.c. c/24 h | |||
| < 20 ml/min | HNF 5000 U c/8 o 12 h | |||
| Obesidad | IMC > 40-49 | 40 mg s.c. c/12 h | NA | Individualizar cada caso |
| IMC > 50 | 60 mg s.c. c/12 h | |||
| Embarazo y puerperio | < 50 kg | 20 mg s.c. c/24 h | 40 mg s.c. c/12 h | 1 mg/kg c/12 h o 1.5 mg/kg c/24 h |
| 51-90 kg | 40 mg s.c. c/24 h | |||
| 91-130 kg | 60 mg. s.c. c/24 h | |||
| > 130 kg | 80 mg s.c. c/24 h | |||
| Dalteparina | 5000 UI s.c. c/24 h | 7500 UI s.c. c/24 h | 200 UI/kg c/24 h o 100 UI/kg c/12 h | |
| Tinzaparina | 4500 UI s.c. c/24 h | NA | 175 UI/kg c/24 h | |
| Nadroparina | 2850 UI s.c. c/24 h | NA | NA | |
| Anticoagulación actual con ACOD | Hacer cambio a HBPM o HNF a dosis terapéuticas a su ingreso hospitalario | NA | ||
ACOD: anticoagulantes orales directos; Cr: creatinina; HBPM: heparina de bajo peso molecular; HNF: heparina no fraccionada; IMC: índice de masa corporal; NA: no aplica; s.c.: subcutáneo; TEP: tromboembolia pulmonar; TVP: trombosis venosa profunda.
*Implica que no hay consenso o hay poca evidencia científica solida en el manejo de la tromboprofilaxis y la anticoagulación en estos subgrupos de pacientes23,26,27.
Perspectivas futuras y conclusiones
La experiencia acumulada hasta el día de hoy demuestra que los pacientes con COVID-19 tienen muy alto riesgo de trombosis, lo que les confiere peor pronóstico y mayor morbimortalidad. Las estrategias con diferentes esquemas de anticoagulación, tanto tromboprofilácticos como terapéuticos, merecen ser estudiadas en profundidad por medio de nuevos ensayos clínicos, haciendo hincapié en qué subgrupo de pacientes son los candidatos idóneos para tromboprofilaxis extendida, así como valorar los riesgos hemorrágicos que acarrean dichas estrategias preventivas y terapéuticas en el área de la trombosis y la anticoagulación.
Actualmente se están llevando a cabo varios ensayos clínicos que nos darán la pauta a seguir respecto a las dosis de tromboprofilaxis o anticoagulación en los pacientes con COVID-19 (Tabla 3)28; mientras tanto, el actuar médico debe ser acorde con la evidencia científica disponible.
Tabla 3 Ensayos clínicos de tromboprofilaxis a dosis intermedia vs. anticoagulación en pacientes con COVID-1928
| Estudio clínico | N.° registro en ClinicalTrials.gob | Fase | Antitrombótico | Dosis | Fecha de inicio | Fin de reclutamiento | N |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| COVI-DOSE* | NCT04373707 | 4 | HBPM | Dosis profiláctica ajustada a peso vs. dosis profiláctica baja | 13 de mayo de 2020 | Octubre de 2020 | 602 |
| X-covid 19 † | NCT04366960 | 3 | HBPM | 40 mg c/24 h vs. 40 mg c/12 h | 14 de mayo de 2020 | Noviembre de 2020 | 2712 |
| Anticoagulation Strategies in COVID-19 | NCT04359277 | 3 | HBPM HNF | Anticoagulación vs. tromboprofilaxis | 21 de abril de 2020 | 21 de abril de 2021 | 1000 |
| ATTACC ‡ | NCT04372589 | 3 | HBPM HNF | Anticoagulación vs. tromboprofilaxis | 20 de mayo de 2020 | Enero de 2021 | 3000 |
HBPM: heparina de bajo peso molecular; HNF: heparina no fraccionada.
*Dosis ajustada por peso frente a dosis fijas bajas de HBPM para la prevención de la tromboembolia venosa en pacientes con COVID-19.
†Comparación de dos dosis de enoxaparina para la tromboprofilaxis en pacientes hospitalizados con COVID-19.
‡Terapia antitrombótica para disminuir las complicaciones de la COVID-19.
