Introducción

El adenocarcinoma ductal del páncreas (ACDP) representa más del 85% de las neoplasias malignas pancreáticas¹,². La tasa de sobrevida a 5 años es de aproximadamente un 2-10%³-⁸, con una mediana de sobrevida global de menos de 12 meses, dependiendo del estadio⁹. Se estima que al momento del diagnóstico hasta un 50% de los pacientes ya presentan metástasis⁶,⁷, y el sitio más frecuente es el hígado, seguido del pulmón¹⁰.

La resección quirúrgica es el único tratamiento potencialmente curativo para el cáncer de páncreas¹. Este trabajo presenta una revisión sistemática de la literatura sobre el tratamiento del adenocarcinoma de páncreas localmente resecable con enfermedad oligometastásica con el objeto de presentar un panorama sobre la evidencia existente.

Método

Se realizó una búsqueda bibliográfica sobre el cáncer de páncreas, sus metástasis a distancia en hígado y pulmón, así como el impacto que tiene el tratamiento quirúrgico y no quirúrgico en la sobrevida de los pacientes. A través de PubMed/Medline, Clinical Key e Index Medicus, con términos MESH, se hizo una búsqueda de estudios publicados en inglés y español de 1993 a 2022. Se incluyeron artículos de revisión sistemática, estadísticas epidemiológicas, guías de práctica clínica, ensayos clínicos aleatorizados, metaanálisis, estudios de casos y controles, reportes de caso y estudios observacionales. Se emplearon las siguientes palabras clave: adenocarcinoma de páncreas, cáncer de páncreas, metástasis hepáticas, metástasis pulmonares, pancreatoduodenectomía, neoplasias pancreáticas y oligometástasis.

Resultados

Se incluyeron en total 37 artículos: 4 ensayos clínicos aleatorizados, 1 guía de práctica clínica, 5 metaanálisis, 3 estudios de casos y controles, 3 reportes de caso, 2 análisis estadísticos y 19 artículos de revisión. Los estudios seleccionados anteriores al año 2016 se emplearon para el contexto histórico. Se realizó una evaluación exhaustiva de la calidad de todos los estudios incluidos y se logró la síntesis de los resultados mediante una revisión narrativa.

La enfermedad oncológica oligometastásica define un estado intermedio entre una etapa tumoral localmente resecable y la presencia de una enfermedad metastásica a distancia en un solo órgano¹¹. Puede definirse como la presencia de menos cinco metástasis en un solo órgano, y todos los sitios metastásicos deben ser tratables de forma segura¹²,¹³.

El manejo quirúrgico de las metástasis hepáticas en otros tipos de tumores (cáncer colorrectal, carcinoma neuroendocrino) ha mostrado buenos resultados en la sobrevida a 5 años, logrando que la resección de las metástasis, además de ser un procedimiento seguro, mejore el pronóstico de los pacientes¹⁴-¹⁶. En los últimos años, nueva evidencia respecto al tratamiento quirúrgico del cáncer de páncreas ha mostrado resultados útiles en ciertos pacientes. Sin embargo, aún existen controversias para el manejo de los pacientes con ACDP y oligometástasis.

Kandel et al.¹⁷ reportaron una mayor sobrevida y mejores resultados en un grupo de pacientes con ACDP que presentaban oligometástasis (a pulmón o hígado) y fueron tratados de forma multimodal con quimioterapia neoadyuvante, resección metastásica o ablación por radiofrecuencia y resección del tumor primario, con una sobrevida a 2 años del 62%. Comparativamente, aquellos pacientes con resección del tumor primario sin metástasis tuvieron una sobrevida a 2 años del 44% y aquellos con metástasis que únicamente recibieron quimioterapia mostraron una sobrevida a 2 años de tan solo 7%. Mostraron una media de sobrevida global de 2.7 años el grupo tratado de forma multimodal, y de 0.9 años aquellos pacientes con metástasis que solo recibieron quimioterapia.

Existen pocos estudios que demuestren la seguridad de la resección de lesiones metastásicas hepáticas por ACDP. La serie con mayor número de casos (85 pacientes), de Hackert et al.¹⁸, reportó pacientes que fueron sometidos a resección sincrónica (72.9%), resección metacrónica (22.4%) con un rango de 18.4 meses tras la cirugía del tumor primario y 4 pacientes (4.7%) que tuvieron resección de metástasis hepáticas durante una exploración inicial, seguida de quimioterapia y resección del tumor primario¹⁸. En los casos de resección sincrónica se reportaron una morbilidad del 45% y una mortalidad del 2.9% a 30 días. En cuanto a la resección en dos tiempos, se reportó menor morbilidad (21.7%), pero una mayor mortalidad del 4.3% a 30 días. Posterior a la cirugía, el 74% de los pacientes recibieron quimioterapia adyuvante. Respecto a la sobrevida, se encontró que tras la resección de metástasis hepáticas la mediana de sobrevida fue de 12.3 meses, con una sobrevida a 5 años del 8.1%, sin encontrar diferencia significativa en la sobrevida entre la resección sincrónica y la metacrónica.

De la misma forma, Tachezy et al.¹⁹ reportaron 69 pacientes con ACDP metastásico a hígado a quienes se les realizó resección sincrónica del tumor primario y metástasis hepáticas, y se compararon con el mismo número de pacientes a los que solamente se les realizó cirugía paliativa sin resección del tumor primario. En cuanto a la morbilidad, en el grupo de pacientes sometidos a resección fue del 68% y la del grupo control fue del 48% (p = 0.025). Los pacientes con resección del tumor primario y de las metástasis tuvieron una sobrevida de casi el doble en comparación con el grupo control, 14.5 vs. 7.5 meses (p < 0.001), y una sobrevida a 5 años de 5.8% vs. 0%.

Zanini et al.²⁰ describieron los resultados de 15 pacientes con metástasis hepáticas aisladas sincrónicas o metacrónicas de cáncer de páncreas que fueron sometidos a resección hepática. Se realizó pancreatoduodenectomía en 10 casos (67%), pancreatectomía total en 3 casos (20%) y pancreatectomía izquierda en 2 casos (13%), así como una hepatectomía derecha, una bisegmentectomía y 13 resecciones en cuña. Después de la resección, todos los pacientes recibieron quimioterapia. De estos pacientes, 11 fueron sometidos a resección del tumor primario y metástasis hepáticas sincrónicas, y a 4 pacientes se les practicó resección del tumor primario, seguida de resección de las metástasis hepáticas metacrónicas en otro tiempo. La mediana de sobrevida global fue significativamente mayor en los pacientes con metástasis metacrónicas que en aquellos con metástasis sincrónicas (11.4 vs. 8.3 meses; p = 0.038).

Dünschede et al.²¹ compararon en un grupo de pacientes la resección sincrónica/metacrónica de las metástasis hepáticas frente a la quimioterapia neoadyuvante con gemcitabina sin intervención quirúrgica, con el objetivo de evaluar la sobrevida y el intervalo libre de enfermedad. Incluyeron 23 pacientes de un grupo de 193 (excluyendo aquellos con datos de enfermedad locorregional avanzada y metástasis que no fueran hepáticas), de los que 14 tenían metástasis hepáticas sincrónicas y 9 metástasis metacrónicas. De estos, 13 pacientes (4 por metástasis metacrónicas y 9 por metástasis sincrónicas) fueron sometidos a resección quirúrgica del tumor primario más hepatectomía parcial, y 10 fueron tratados con quimioterapia neoadyuvante. No se encontró diferencia significativa en la sobrevida de los pacientes con metástasis hepáticas sincrónicas en comparación con los tratados con neoadyuvancia (8 vs. 11 meses). Sin embargo, en los pacientes con metástasis hepáticas metacrónicas la media de sobrevida desde la detección de las metástasis aumentó después de la resección quirúrgica en comparación con aquellos en manejo solo con quimioterapia (31 vs. 11 meses), demostrando que la resección podría ofrecer una sobrevida prolongada y un intervalo libre de recurrencia en pacientes seleccionados.

Un reporte italiano sugirió el uso de quimioterapia neoadyuvante para mejorar los resultados en la sobrevida al practicar la cirugía en el ACDP con metástasis hepáticas. Crippa et al.²² analizaron 127 pacientes que recibieron diferentes esquemas de quimioterapia, observando un aumento en la sobrevida y una reducción de las metástasis hepáticas. Posterior a la quimioterapia se reestadificó y de acuerdo a sus criterios se seleccionaron solo 11 pacientes para resección pancreática tras una media de 12 meses desde el diagnóstico inicial, de los cuales tres se sometieron a resección sincrónica de las metástasis hepáticas y el resto a pancreatoduodenectomía con preservación del píloro. La media de sobrevida global se reporta de 11 meses en toda la cohorte (127 pacientes), con una media de sobrevida de 14 meses en 56 pacientes que tuvieron una respuesta parcial o completa tras la quimioterapia. Sin embargo, la sobrevida de los 11 pacientes sometidos a cirugía fue de 39 meses, frente a 11 meses en los 116 pacientes restantes (p < 0.0001).

Otro estudio que demuestra buenos resultados en la sobrevida con el uso de neoadyuvancia hace referencia de igual manera a la reestadificación. En este estudio, Frigerio et al.²³ reportaron 24 pacientes con metástasis hepáticas por ACDP a quienes se administró quimioterapia neoadyuvante con distintos esquemas, mostrando una respuesta favorable. Dichos pacientes, al ser reestadificados, se sometieron a una resección quirúrgica del tumor primario y de las metástasis. Encontraron una sobrevida global de 56 meses y una sobrevida libre de enfermedad de 27 meses desde el diagnóstico y de 13 meses desde la cirugía. Estos resultados indican que en los pacientes que se benefician de la quimioterapia puede haber un incremento de la sobrevida al implementar la resección quirúrgica.

Los pacientes con metástasis pulmonares tienen una mejor sobrevida global, comparados con aquellos que tienen metástasis hepática o peritoneal aislada. Un estudio retrospectivo de casos y controles comparó metástasis por ACDP «solo en pulmón» y «solo en hígado», y se observaron diferencias importantes en el grupo de «solo pulmón» con respecto al de «solo hígado» en los siguientes parámetros: predominio femenino (73% vs. 43%; p < 0.01), más casos metacrónicos (59% vs. 11%; p < 0.0001), menos nódulos por paciente y menor expresión de marcadores tumorales. Reportaron una mediana de sobrevida general de 20.8 meses y 9.1 meses, respectivamente, y una mediana de sobrevida libre de progresión de 11 meses vs. 3.5 meses, respectivamente²⁴.

Se han encontrado mejores tasas de sobrevida en los pacientes tratados mediante resección quirúrgica de metástasis pulmonares en comparación con los tratados con quimioterapia dirigida a metástasis u observación²⁵,²⁶. Los raros casos de metástasis solitarias de cáncer de páncreas en el pulmón pueden curarse con una resección agresiva, pero los criterios para la selección quirúrgica aún no están claros.

En un estudio realizado por Oweira et al.²⁷ se evaluó la sobrevida global según se realizara o no cirugía del tumor primario en pacientes con metástasis aisladas de hígado, pulmón y ganglios distantes. Se ehvidenció un mejor pronóstico en los pacientes con metástasis ganglionares distantes o pulmonares aisladas que en aquellos con metástasis hepáticas aisladas (p < 0.0001).

Yasukawa et al.²⁸ evaluaron 12 pacientes sometidos a resección de metástasis pulmonares por ACDP, de los cuales seis recibieron quimioterapia neoadyuvante. En 11 pacientes el tumor primario fue completamente resecado y recibieron quimioterapia adyuvante. Sin embargo, uno recibió quimioterapia hasta la remisión completa. No hubo recurrencia en los 12 pacientes hasta la identificación de las metástasis pulmonares. Tras la resección pulmonar, la media de sobrevida fue de 47 meses, con una sobrevida global a 3 y 5 años del 62.3% y el 31.2%, respectivamente.

Discusión

El cáncer de páncreas es una de las neoplasias con mayor mortalidad en el mundo. Su diagnóstico temprano significa un reto para los médicos, ya que presenta síntomas muy inespecíficos y cuando se sospecha una tumoración pancreática generalmente se encuentra en estadios avanzados.

En su estadificación, la importancia de la búsqueda de lesiones metastásicas radica en su alta prevalencia y su asociación con un peor pronóstico. La National Comprehensive Cancer Network y la Sociedad Española de Oncología Médica sugieren realizar una tomografía computada a todos los pacientes, y en algunos casos una tomografía por emisión de positrones en pacientes con indicadores de alto riesgo de enfermedad metastásica: enfermedad limítrofe resecable, elevación del CA 19.9 por arriba de 176.66²⁹,³⁰, tumores de gran tamaño, adenopatías regionales y pacientes muy sintomáticos³¹. Tiene utilidad en la caracterización de las lesiones, la estadificación de la enfermedad, la detección de metástasis distantes, la planificación prequirúrgica y previa a la radioterapia, y la monitorización de la respuesta metabólica evaluando diferentes tipos de tratamiento y posibles recurrencias²⁹,³²,³³, ya que combina la detección metabólica con información anatómica²⁹.

Los estudios de imagen son de gran importancia porque permiten una detección precisa de la ubicación y la extensión del tumor, facilitando así una planificación detallada del tratamiento individualizado de cada paciente³⁴.

Es importante tener en cuenta que uno de cada dos pacientes presenta metástasis al momento del diagnóstico, y el tratamiento de este grupo aún genera controversia entre los cirujanos.

Debido a las mejoras en las terapias locorregionales y sistémicas (neoadyuvancia), algunos pacientes con cáncer pancreático borderline pueden ser sometidos a una resección exitosa, como aquellos con un estado funcional según la escala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 o 1, asociándose con una mayor probabilidad de resección tumoral sin necesidad de resecciones vasculares arteriales. En combinación con terapia adyuvante, resulta un tratamiento potencialmente curativo para pacientes con ACDP³⁵,³⁶.

Sin embargo, el papel de la cirugía en el ACDP con oligometástasis ha sido poco estudiado y la mayoría de sus reportes son estudios retrospectivos, que suelen ser insuficientes por el pequeño tamaño de muestra y el seguimiento poco estrecho. Por ello, no existe evidencia contundente respecto a su implementación.

El estudio aleatorizado PREOPANC³⁷ comparó pacientes que recibieron quimioterapia neoadyuvante seguida de cirugía y terapia adyuvante, mostrando buenos resultados en la sobrevida a 5 años. Así, aunque la resección quirúrgica pueda ser controversial, cada día toma más adeptos. Este tipo de estudios sientan buenos precedentes para la realización de protocolos aleatorizados que nos brinden información más certera y sustentada.

Los estudios descritos en este trabajo respecto a las metástasis hepáticas por ACDP sugieren que la resección del tumor primario más hepatectomía es un procedimiento seguro y eficaz si se practica en pacientes cuidadosamente seleccionados de acuerdo al contexto específico de cada uno. Si bien muchos de los estudios reportan pacientes en condiciones similares con un cuadro clínico estable, no existe un consenso respecto a qué variables específicas puede hacer elegible a un paciente para recibir este tipo de tratamiento. Sin embargo, muestran resultados favorables en los pacientes que presentan metástasis pulmonares y metástasis metacrónicas comparados con aquellos que presentan metástasis hepáticas y metástasis sincrónicas.

La detección temprana de enfermedad a distancia, la resecabilidad local del tumor, con una adecuada estadificación y planeaciones prequirúrgicas, permitirán un mejor resultado tras una resección quirúrgica. Lo anterior favorecido por las mejoras sustanciales en las técnicas quirúrgicas, el manejo pre-, peri- y posoperatorio, y los regímenes quimioterapéuticos.

Conclusiones

En el cáncer de páncreas, como se ha manifestado en esta revisión, se plantea que debido al avance en el manejo perioperatorio, la cirugía de la neoplasia principal y de las metástasis puede ser una opción para su tratamiento, considerándose una oportunidad de sobrevida a largo plazo. Sin embargo, la evidencia es limitada y se necesitan estudios controlados aleatorizados, prospectivos y con mayor número de pacientes para establecer criterios de selección y tratamiento.