¿Qué es la citicolina?

Como se describió anteriormente, la citicolina es el nombre de citidina 5’-difosfocolina (Figura 1), la cual es componente exógeno, idéntico al producido naturalmente, fundamental en el metabolismo de fosfolípidos de membrana como fuente de colina en la vía metabólica para la síntesis de acetilcolina y fosfatidilcolina en un proceso de múltiples pasos metabólicos, en el que la citicolina actúa como donador de colina y citidina (Figura 2).¹³,¹⁴

Figura 1: Estructura química de la citicolina, se muestra la citidina a la izquierda y la disfosfocolina (trimetil-etanol-amonio) a la derecha. La citidina es un nucleósido formado por citosina unida a un anillo de ribosa. 

Adaptado de: Grieb P. Neuroprotective properties of citicoline: facts, doubts and unresolved issues. CNS Drugs. 2014;28(3):185-193.

Figura 2: Vía metabólica de la CDP-colina para la síntesis de fosfatidilcolina. 

En cuanto al metabolismo de la citicolina exógena (Figura 3), existen aspectos sin resolver, al ser administrada oral o parenteralmente, la citicolina se convierte rápidamente en catabolitos colinérgicos. En ratas perfundidas con citicolina marcada, desaparece del hígado en 10 minutos. Estos mismos estudios demuestran que, al ser administrada vía oral, sólo 2% atraviesa la barrera hematoencefálica, mientras que, con la administración vía endovenosa, alcanza hasta 12%.¹⁵ Dado que los compuestos fosforilados se consideran sustancias incapaces de traspasar la membrana celular, se asume que la citicolina (citidina difosfato colina) es desfosforilada en el espacio intravascular en citidina monofosfato y fosfocolina, en el paso siguiente la citidina y la colina son desfosforiladas por las fosfatasas plasmáticas.¹⁶ Posteriormente, la citidina es transportada al tejido cerebral, donde es resintetizada a citicolina por la CDP fosfocolina-citidiltransferasa para formar parte de la membrana celular.

Adaptado de: Grieb P. Neuroprotective properties of citicoline: facts, doubts and unresolved issues. CNS Drugs. 2014;28(3):185-193.

Figura 3: Metabolismo propuesto para la citicolina (Cyt-P-P-Cho) en el espacio intravascular de roedores. En el primer paso, ocurre la hidrólisis de los puentes fosfato; en el segundo paso, la citidina monofosfato (Cyt-P) y la fosfocolina (Cho-P) son desfosforiladas en citidina (Cyt) y colina (Cho), respectivamente. Se cree que buena parte de la colina liberada es captada por el hígado, lo que podría explicar la baja toxicidad colinérgica de la citicolina. 

¿Qué sabemos sobre la utilidad de la citicolina?

Como se señaló anteriormente, desde la década de los 70 se está hablando de los posibles usos de la citicolina como neuroprotector; estos usos se han probado en múltiples patologías, como traumatismo encéfalo craneano, enfermedad de Parkinson, demencias vasculares, glaucoma y, más recientemente, en enfermedad de Alzheimer;¹⁷ sin embargo, sus resultados han sido poco concluyentes, por lo que su utilidad no se ha extendido en la práctica médica.

En cuanto a su uso en ictus, los datos son bastante controversiales; en estudios experimentales llevados a cabo en ratas tal como el de Gutiérrez,¹⁸ se utilizó una dosis de 1,000 mg/kg, administrada intraperitonealmente 24 horas postembolización de la arteria carótida derecha y se comparó con la administración de rt-PA a 5 mg/kg; al comparar estas dos estrategias terapéuticas no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la recuperación funcional. Con respecto al tamaño de la lesión visualizada en los cortes histológicos, se evidenció un tamaño menor para el grupo de citicolina (p < 0.05). No se evaluó mortalidad en este estudio debido al tipo de trabajo, además, entre sus conclusiones, reportó que la citicolina a altas dosis tiene efecto protector contra la isquemia local, lo anterior basado en la disminución del volumen del tejido afectado; asimismo, señaló que, si bien no era objeto del estudio medir mortalidad, se observó un importante número de muertes relacionadas con complicaciones hemorrágicas.

Le Poncin-Lafitte et al.,¹⁹ en un modelo experimental de isquemia aguda inducida en ratas, valoraron el edema cerebral y la integridad de la barrera hematoencefálica (BHE) con yodoalbúmina marcada y el metabolismo cerebral mediante estudios histoenzimológicos. En este estudio, con la administración de citicolina, se consiguió reducir el edema cerebral vasogénico y restablecer la integridad de la BHE. También comprobaron que con la citicolina el tamaño de los infartos inducidos era menor y que disminuía la actividad de la lactato deshidrogenasa, la succinato deshidrogenasa, la monoaminooxidasa y la fosfatasa ácida y destacaron su papel protector por acción directa en la membrana celular.

Al estudiar los efectos de varios activadores del metabolismo cerebral, Watanabe et al.²⁰ observaron que la citicolina aumentaba la incorporación y el metabolismo de la glucosa y disminuía el acúmulo de lactato en el cerebro, además de incrementar levemente el flujo sanguíneo cerebral.

Posterior a la oclusión de las arterias carótidas bilaterales en ratas, Lee et al.²¹ evaluaron el grado de daño de la sustancia blanca y estado cognitivo posterior a la administración de citicolina a dosis de 500 mg/kg intraperitonealmente por 21 días; los autores concluyeron que la citicolina podía prevenir el daño de la sustancia blanca y ayudar en la mejoría del deterioro cognitivo.

El metaanálisis del grupo de Giralt et al.,²² en el cual incluyeron 42 trabajos de isquemia inducida en ratas e involucraron un total de 313 animales, destaca una reducción del volumen de isquemia de 28% (IC 95%, p < 0.001); asimismo, compara la evolución de animales tratados con dosis de 300 a 500 mg/kg con animales tratados con dosis de 100 a 300 mg/kg, con evidencia de mayor mejoría en el grupo tratado con dosis altas 27% versus 18%, respectivamente (IC 95% p = 0.001).

Tomando en cuenta estos hallazgos, se han llevado a cabo múltiples ensayos clínicos a fin de conocer la utilidad de esta droga.

El grupo de Leon-Jimenez et al.²³ realizó un estudio caso-control, retrospectivo, multicéntrico en el que se incluyó un total de 87 pacientes con ictus que fueron admitidos a menos de 48 horas del inicio de síntomas, recibieron citicolina 1,000 mg dos veces al día por espacio de dos a cuatro semanas y luego 500 mg dos veces al día por cinco a siete semanas más hasta que completaron nueve semanas de tratamiento y se comparó con un grupo control de similares características epidemiológicas. Entre sus resultados destacan que el grupo que recibió neuroprotección, aunque tuvo menos tiempo de hospitalización y mejoría neurológica, medida según el score de Rankin modificado a los 30 y 90 días, no mostró diferencia estadísticamente significativa.

Por su parte, Clark et al.²⁴ realizaron un estudio aleatorizado en el que incluyeron un total de 394 pacientes con ictus moderado según la NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale score), divididos en 267 pacientes que recibieron citicolina a dosis de 500 mg diarios vía oral, iniciando 24 horas desde la aparición del déficit neurológico, y un grupo de 127 que recibió placebo. Al final, concluyeron que a los tres meses de tratamiento continuo no hubo diferencia estadísticamente significativa en el estado neurológico ni volumen de isquemia medido por resonancia magnética. Sin embargo, un análisis post hoc de subgrupos demostró que, en pacientes con ictus de intensidad moderada a elevada definidos por una NIHSS basal superior o igual a ocho, el tratamiento con citicolina mostraba más posibilidades de obtener una recuperación completa a las 12 semanas (21% placebo, 33% citicolina; p = 0.05), mientras que no se encontraron diferencias en pacientes con ictus de intensidad leve.

En el estudio ECCO 2000²⁵ se incluyeron 899 pacientes con ictus isquémico agudo de intensidad moderada a elevada (NIHSS ≥ 8), de origen en la arteria cerebral media y con una evolución de menos de 24 horas. Se distribuyó aleatoriamente a los pacientes para recibir 2,000 mg/día de citicolina (n = 453) o placebo (n = 446) por vía oral durante seis semanas, con un seguimiento ulterior de seis semanas más. La variable principal del estudio fue el porcentaje de pacientes que al cabo de 12 semanas presentaban una reducción de siete o más puntos en la escala NIHSS. Al final del estudio, 51% de pacientes del grupo placebo y 52% del grupo de la citicolina habían conseguido la reducción de siete puntos o más en la escala NIHSS sin que existiesen diferencias estadísticamente significativas entre grupos, tampoco hubo diferencia significativa en cuanto a la mortalidad entre los dos grupos.

Otros estudios han observado la reducción en el tamaño de la lesión medida por estudios de neuroimagen, tal es el caso del estudio doble ciego de Warach y cols.,²⁶ diseñado con el fin medir la evolución del volumen de la lesión isquémica mediante técnicas de difusión ponderada. Se incluyeron 100 pacientes que se distribuyeron aleatoriamente para recibir 500 mg/día de citicolina o placebo por vía oral durante seis semanas. Estos pacientes debían ser incluidos dentro de las primeras 24 horas tras el inicio de los síntomas, tener una puntuación basal en la NIHSS de cinco puntos o más y un volumen lesional en la sustancia gris cerebral de 1,120 cm³ en la RM por difusión ponderada. Las técnicas de neuroimagen se obtuvieron basalmente en las semanas uno y 12. La variable primaria fue la progresión de la lesión isquémica desde la valoración basal hasta la valoración final a las 12 semanas medida por RM. El análisis primario previsto pudo realizarse en 41 pacientes tratados con citicolina y en 40 pacientes tratados con placebo y no se obtuvieron diferencias significativas.

Dentro del estudio ECCO 2000 se realizó un subestudio para valorar los efectos de la citicolina en el volumen lesional.²⁷ En el estudio realizado mediante difusión ponderada se comprobó que; en el grupo placebo (n = 71), la lesión se incrementó 30.1 ± 20.5%, con una mediana de -8.7%, mientras que el cambio que se produjo en el grupo de la citicolina (n = 63) fue de 1.3 ± 14.3%, con una mediana de -22.9%, sin que se alcanzasen diferencias significativas (p = 0.077).

Uno de los estudios más relevantes y recientes en cuanto al uso de la citicolina en ECV isquémico es el estudio ICTUS (International Citicoline Trial on acUte Stroke) ;²⁸ este estudio aleatorizado, caso-control, doble ciego, multicéntrico, realizado entre noviembre de 2006 y octubre de 2011, incluyó 2,298 pacientes de hospitales universitarios de Alemania, Portugal y España con diagnóstico de ECV isquémico e inicio de los síntomas 24 horas antes de su ingreso, con una distribución epidemiológica bastante homogénea, en la que se administró 2,000 mg de citicolina diarios (1,000 mg IV por tres días y luego vía oral) a 1,148 pacientes (49.95%) y placebo a 1,150 pacientes (50.04%) durante seis semanas. El objetivo primario fue evaluar la recuperación neurológica a los 90 días medida por NIHSS, Score de Rankin modificado e índice Barthel. En los resultados de este estudio no se encontraron diferencias entre la recuperación de los pacientes, al punto que el estudio fue detenido por futilidad del tratamiento, ni diferencias significativas en la tasa de efectos adversos relacionados con el tratamiento. La conclusión de los investigadores fue que la citicolina mostró ser segura, pero no efectiva en el tratamiento de ECV isquémico.

¿Entonces, es útil la citicolina en ictus?

La enfermedad cerebrovascular es una condición con consecuencias devastadoras para el sistema nervioso, que se acompañan de importantes secuelas no sólo para el paciente, sino también para el grupo familiar y altos costos en países donde se llevan programas adecuados de salud pública; por eso, múltiples grupos de investigación abordan el tema para desarrollar estrategias que limiten estos daños.

La citicolina es una de las medidas farmacológicas que buscan ofrecer algún grado de neuroprotección ante tal situación con excelentes resultados en estudios experimentales; sin embargo, estos resultados no han podido ser replicados en ensayos clínicos.

Uno de los elementos que llama la atención al momento de comparar los resultados entre estudios experimentales y ensayos clínicos es la diferencia entre las dosis utilizadas. Como se mencionó anteriormente, las dosis utilizadas en ensayos en ratas son entre 200 y 500 y hasta 1,000 mg/kg, lo que supera por mucho las dosis empleadas en humanos, siendo las dosis entre 1,000 y 2,000 mg/día.

Los ensayos clínicos no demuestran eficacia en la recuperación clínica medida según las escalas validadas internacionalmente (NHISS, score de Rankin modificado o índice Barthel), ni en la disminución del tamaño del área isquémica medida imagenológicamente; no obstante, resaltan el hecho de que la citicolina no muestra efectos adversos importantes en relación con los grupos control.

Por su parte, las guías internacionales para el manejo de ECV isquémico publicadas en marzo de 2013,²⁹ ratificado en las guías de 2018³⁰ de la Sociedad Americana de ECV y la Sociedad Americana del Corazón, aparte de «neuroprotección», señalan la futilidad por falta de evidencia que justifique el uso de este tratamiento.