Antecedentes

Las infecciones por micobacterias siguen siendo una causa importante de morbilidad y mortalidad en todo el mundo. La protección inmunológica contra estos organismos depende de la inmunidad celular, cuyo principal efector es el macrófago activado por interferón gamma (IFN-γ). Los macrófagos son infectados por micobacterias, lo que induce la producción de derivados del oxígeno y de interleucina 12 (IL-12), la cual se fija a su receptor en los linfocitos T, y de células natural killer para inducir la producción de IFN-γ. Asímismo el IFN-γ ejerce su acción en el macrófago inicial a través de su receptor, lo que activa la fosforilación del activador de transcripción 1 (STAT1), sobrerregulando el IFN-γ.1

Se han descrito déficits inmunitarios congénitos provocados por mutaciones en diferentes genes que confieren susceptibilidad a infecciones por micobacterias (MSMD, Mendelian susceptibility to mycobacterial disease). También se han identificado patrones de herencia autosómica recesiva y autosómica dominante.^2,3 Los genes que se han asociado a MSMD son IFNGR1, IFNGR2, IL12B, IL12RB1, TYK2, CYBB, IFR8, STAT1, ISG15 y NEMO. Estos trastornos son diferentes genéticamente, pero todos producen inmunidad alterada en el eje del IFN-γ. Los hallazgos histológicos y el fenotipo clínico dependen del tipo de defecto genético. Un diagnóstico genético molecular preciso es crucial para determinar el pronóstico y tratamiento de los pacientes.³

Una de las enfermedades genéticas más severas es secundaria a mutaciones bialélicas y ausencia de la función del receptor 1 de IFN-γ (IFN-γ R1). Tiene un inicio a edad temprana y se presenta con gravedad. Si los pacientes reciben trasplante de células pluripotenciales hematopoyéticas (TCPH) antes del año de edad tienen un mejor pronóstico.^4,5

A continuación se presenta el primer caso de deficiencia completa de IFN-γ R1 reportado en México, hasta donde tenemos conocimiento.

Caso clínico

Paciente de sexo femenino de 3 meses de edad, originaria de Guanajuato, México, con antecedente de consanguinidad y de dos familiares de segundo grado con deficiencia completa de IFN-γ R1 diagnosticados y tratados en Estados Unidos (Figura 1). Recibió vacunación con BCG al mes de edad, según el calendario de vacunación del país. A los 2 meses de vida fue hospitalizada por adenopatías axilares de 1.5 cm de diámetro, no fistulizadas, bilaterales, aumento de volumen en miembro pélvico derecho, con dolor a la movilización y pápulas eritematosas descamativas, algunas umbilicadas, no pruriginosas, en cuello, tronco y extremidades inferiores (Figura 2).

Figura 1 Árbol genealógico que en el que se representa a la paciente y a sus familiares afectados. 

Figura 2 Se observan pápulas eritematosas descamativas, algunas umbilicadas, no pruriginosas, en tronco (A) y pierna derecha (B). 

Durante la evolución presentó dificultad respiratoria y sibilancias con desaturación, por las que requirió oxígeno; se diagnosticó neumonía viral. En la radiografía de tórax se encontraron imágenes nodulares en campos pulmonares (Figura 3A). La PCR de la secreción nasal fue positiva para coronavirus NL63 y parainfluenza 4. Se realizó broncoscopia, con la que se identificó traqueoendobronquitis leve. Con el cultivo de lavado bronqueoalveolar se aisló Aerococcus viridans.

Figura 3 A) Radiografía de tórax con imágenes nodulares de predominio parahiliar derecho (flechas). B) Resonancia magnética en secuencia T1 fat sat, contrastada con importante realce óseo y de tejidos blandos en metáfisis femoral bilateral (flechas). C) En la tomografía simple en corte coronal se observa con mayor detalle el compromiso cortical con lesiones osteolíticas en metáfisis femoral bilateral (flechas). 

Con la tomografía axial computarizada ósea se observaron lesiones osteolíticas en metáfisis de fémur, tibias y falanges, además de ensanchamiento de costillas, indicativas de osteomielitis (Figura 3B). Con la resonancia magnética de extremidades inferiores se observaron cambios compatibles con osteomielitis y periostitis femoral bilateral, adenomegalias inguinales bilaterales y en hueco poplíteo (Figura 3C). En de la valoración sistémica se encontró jugo gástrico, ganglio axilar, piel y lavado bronquial positivos a tinción de Ziehl-Neelsen. La biopsia de lesión cutánea fue positiva para PCR de complejo M. tuberculosis. También se reportó aislamiento del mismo complejo en el cultivo del ganglio.

Los hallazgos de laboratorio revelaron hemo-globina de 7.6 g/dL (niveles de referencia 9.4-11.2 g/dL), conteo leucocitario de 23 410/mm³ (6000-17500/mm³), conteo de plaquetas de 119 210/mm³ (150 000-350 000/mm³), proteína C reactiva de 15.8 mg/dL (< 1 mg/dL), VSG de 65 mm/h. Las enzimas hepáticas, los electrolitos y los niveles de creatinina y urea fueron normales. Los niveles de inmunoglobulinas fueron elevados para la edad (IgG 1210 mg/dL [176-581 mg/dL], IgM 82.1 mg/dL [24-89], IgA 136 mg/dL [4.6-46 mg/dL]). Se descartó infección por citomegalovirus y virus de Epstein-Barr. Se reportó antígeno de Aspergillus negativo.

Por la infección por complejo M. tuberculosis y la osteomielitis multifocal se inició tratamiento antifímico (isoniacida 10 mg/kg/dosis, rifampicina 15 mg/kg/dosis, etambutol 20 mg/kg/día, claritromicina 15 mg/kg/día, levofloxacino 10 mg/kg/dosis) y profilaxis con 5 mg/kg/día de itraconazol, 5 mg/kg/día de trimetoprima con sulfametoxazol, con los cuales presentó mejoría clínica y disminución del diámetro del miembro pélvico afectado. Debido a los antecedentes familiares de deficiencia completa de IFN-γ R1 se realizaron estudios genéticos para determinar si estaba afectada. Con método Sanger se documentó una mutación homocigota en el sitio de splicing, a nivel de IFNGR1 c.201-1G>T, la misma identificada en sus primos y que provoca falta total de respuesta al IFN-γ, así como supresión de la expresión de la proteína. Por la expresión clínica grave de la mutación, al momento de la elaboración de este informe la paciente se encontraba en protocolo de TCPH.

Discusión

La deficiencia de IFN-γR1 se cataloga dentro del grupo de MSMD.^3,6

Existen dos tipos de herencia autosómica recesiva: parcial o completa, según la actividad residual; en ocasiones la deficiencia completa puede ser con o sin expresión de la proteína. La forma autosómica recesiva completa se caracteriza por falta de producción in vitro de IL-12 o TNF-α posterior a la activación con IFN-γ. La más frecuente de las deficiencias IFN-γ R1 es una forma parcial de deficiencia autosómica.⁴

Entre las características clínicas de la deficiencia autosómica recesiva completa de IFN-γ R1 está el inicio a edad temprana (en la paciente se manifestó a los 2 meses de vida),  durante la cual la infección se asocia con la vacuna de BCG o a micobacterias atípicas. La paciente descrita presentó una infección micobacteriana, muy probablemente asociada con la aplicación de la vacuna BCG. En el cultivo de ganglio no se logró identificar la especie, solo se registró complejo M. tuberculosis. Con el tratamiento para cobertura antifímica se ha obtenido buena respuesta clínica. Una de las principales complicaciones es la infección diseminada, reportada hasta en 77 % de los casos, por lo que una sugerencia en estos pacientes es ampliar el tratamiento a afección sistémica, incluyendo hueso.^3,4

Dado que existe un defecto genético para el control de las infecciones por micobacterias, se ha reportado que el tratamiento antifímico debe mantenerse hasta que se restaure el sistema inmunológico mediante un TCPH.³

En los individuos con deficiencia completa del receptor 1 de interferón-γ se ha descrito afección por otros gérmenes como virus respiratorios. En la paciente descrita se detectaron coronavirus NL63 y parainfluenza 4, no reportados previamente. Es importante considerar que las infecciones virales son frecuentes en esta entidad; clínicamente se manifiestan con sibilancias.^7,8

Se requiere el diagnóstico oportuno que permita mantener al paciente en las condiciones ideales para realizar un TCPH, hasta el momento el tratamiento curativo. Los factores asociados con mejor pronóstico de respuesta a TCPH son estado libre de infecciones, bajo nivel de IFN-γ circulante en plasma, edad temprana al diagnóstico y donador emparentado compatible.⁹

Es importante considerar que estos pacientes tienen niveles en plasma de IFN-γ extremadamente altos, por lo cual se deben detectar tempranamente para establecer estrategias para su disminución, como parte del acondicionamiento, para lograr el injerto adecuado.¹⁰

En los pacientes pediátricos con infecciones micobacterianas se deben sospechar defectos genéticos, como la deficiencia de IFN-γ R1.