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Introducción
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) está entre las condiciones que mayormente afectan la vía respiratoria inferior; en Estados Unidos su prevalencia ha sido estimada en 6.4 %;1 en tanto en América Latina va de 6.2 a 19.6 %; y en México es de 7.8 %.2 Recientemente, la guía Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) recomendó cuantificar la cantidad de eosinófilos en sangre con fines de clasificación y tratamiento de la EPOC.3 Se ha visto que concentraciones altas de eosinófilos están relacionadas con menor estancia hospitalaria relacionada con una exacerbación de la EPOC;4 mayor tasa de supervivencia,5,6 mejor calidad de vida y como un predictor de respuesta favorable al uso de esteroides,7 entre otras cosas.
La prevalencia de eosinofilia en sangre en la EPOC no es consistente porque depende en gran parte del punto de corte de la cantidad relativa o absoluta de eosinófilos. Por ejemplo, cuando se utiliza un valor de referencia ≥ 100 eosinófilos/µL esta es de 86.4 %, pero cuando el límite es 400 eosinófilos/µL la frecuencia es 10.1 %.8
En América Latina hay pocos estudios encaminados a determinar la forma y el punto de corte de la definición de eosinofilia en sangre en la EPOC. Así, el objetivo primordial de nuestro estudio fue explorar varios puntos de corte en la identificación de la prevalencia de eosinofilia en sangre en una muestra de adultos con EPOC; así como establecer algunas características clínicas que se asocian con la modificación de la concentración de eosinófilos en sangre.
Métodos
Diseño del estudio y pacientes
De junio a noviembre de 2019, se incluyeron consecutivamente a 81 pacientes con EPOC recientemente diagnosticado, para su análisis transversal. Los criterios para su inclusión fueron: edad ≥ 40 años, con EPOC asociado con tabaquismo; sin historia de exacerbación, infección respiratoria y uso de esteroides sistémicos al menos durante el mes previo.
Pruebas de función respiratoria y diagnóstico de EPOC
Para evaluar la función respiratoria y establecer el diagnóstico de EPOC, los pacientes realizaron espirometrías forzadas en un espirómetro Master Screen-Body PFT (Jaeger®, CareFusion, Baesweiler, Germany), siguiendo las recomendaciones internacionales. Acto seguido, se hizo una prueba con broncodilatador de corta acción.9
Se estableció EPOC con la presencia de síntomas respiratorios más un índice tabáquico ≥ 10 paquetes/año y una relación VEF1/CVF ≤ 0.7 después del uso de un broncodilatador de corta acción.3 El síndrome de sobreposición asma-EPOC se determinó con los hallazgos para establecer EPOC, más la historia de asma o eosinofilia en sangre ≥ 300 células/µL.10
Técnica de las pruebas cutáneas, sensibilización alérgica y rinitis alérgica
Las pruebas cutáneas fueron realizadas e interpretadas apegándose a los lineamientos internacionales.11 Un total de 40 alérgenos fueron probados; aquí se incluyeron pólenes, ácaros del polvo casero y epitelios, entre otros. La sensibilización alérgica fue la presencia de cuando menos una prueba cutánea positiva a los aeroalérgenos probados. Rinitis alérgica fue la presencia de síntomas nasales relacionados con la exposición a aeroalérgenos, más la presencia de sensibilización alérgica.12
Eosinófilos en sangre y eosinofilia
Los eosinófilos en sangre fueron medidos en el laboratorio clínico del hospital, mediante la técnica de citometría de flujo (CELL-DYN RubyTM; Abbott Diagnostics Division, Abbott Laboratories, Il, USA). La cantidad se expresó como células por microlitro (µL). La prevalencia absoluta de eosinofilia en sangre se determinó a partir de 5 puntos diferentes de corte: ≥ 100 células/µL, ≥ 150 células/µL, ≥ 200 células/µL, ≥ 300 células/µL y ≥ 400 células/µL. La frecuencia relativa se determinó tomando como referencia los valores 2, 3, 4 y 5 %. Además, los pacientes fueron clasificados en alguno de los siguientes estratos: < 100 células/µL; 100 a < 300 células/µL y ≥ 300 células/µL.3
Mediciones clínicas y funcionales
El grado de disnea se determinó a partir de la escala modified Medical Research Council (mMRC).13 El riesgo de muerte por cualquier causa o por enfermedad respiratoria se estableció con el índice BODEx (Body-mass index, airflow Obstruction, Dyspnea, and Exercise index).14
Ética
Los pacientes firmaron un consentimiento informado por escrito para ser incluidos en el estudio y otro donde aceptaban el procedimiento de las pruebas cutáneas. El Comité de Ética en Investigación del Nuevo Hospital Civil de Guadalajara Dr. Juan I. Menchaca aprobó la investigación.
Análisis
Las variables cualitativas se presentan como frecuencias o proporciones; en el caso de las variables continuas, se presentan como medias y su respectiva desviación estándar, medianas y sus valores intercuartilares. Se estimaron intervalos de confianza (IC) de 95 % para proporciones. Para comparar medianas, se uso la prueba de U de Mann-Whitney. Se realizaron dos modelos multivariados para identificar factores asociados con la eosinofilia en sangre (variable dependiente); el primero tomó en consideración un punto de corte ≥ 100 eosinófilos/µL y en el segundo se definió un punto de corte ≥ 2 %; en ambos modelos se incluyeron las siguientes covariadas: edad, sexo, IMC, estado actual del tabaquismo, exacerbación de la EPOC en el año previo;15,16 adicionalmente se incluyeron a la concentración sérica de IgE y a la sensibilización alérgica a aeroalérgenos. Un tercer modelo fue elaborado para identificar factores asociados con exacerbaciones de la EPOC (variable dependiente), en donde se incluyeron las siguientes covariadas: estratificación de eosinófilos de acuerdo con la guía GOLD, estado actual de tabaquismo, índice tabáquico, VEF1 basal, cantidad de leucocitos totales y concentración de proteína C reactiva.17 Los valores de p ≤ 0.05 fueron considerados estadísticamente significativos. El análisis de los datos se hizo con el programa IBM SPSS, versión 20.0 para Windows (IBM Co., Armonk, Nueva York, Estados Unidos).
Resultados
De los 81 pacientes con EPOC incluidos, 46 eran hombres (57 %); la edad promedio fue 71.9 ± 9.8 años y la media del índice de tabaquismo fue 27.5 paquetes/año; por su parte, el IMC promedio fue 26.1 kg/m2 (Cuadro 1). La frecuencia de sensibilización alérgica fue de 21 y 10 % tuvieron rinitis alérgica. Una exacerbación de la EPOC durante el año previo tuvo 17 % de los pacientes. En ambos casos, el CVF basal promedio, y el CVF promedio después de la prueba con broncodilatador estuvieron cercanos a 75 % del valor predicho; el VEF1 predicho basal promedio fue de 54.5 % y después de la prueba con broncodilatador fue de 58.9 %. Las frecuencias de EPOC GOLD III y IV fueron de 33 y 7 %, respectivamente. Por su parte, la frecuencia de disnea grado 3 fue de 31 % y grado 4 fue de 2.5 %. Índice de BODEx grave y muy grave fue 12 y 2.5 %, respectivamente. La concentración sérica promedio de IgE total fue 112 UI/mL; la cuenta absoluta de eosinófilos fue 187.1 ± 158.4 células/µL y la relativa de 2.4 ± 1.9 %.
Cuadro 1 Características clínicas y demográficas de 81 pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica
| Característica | n | % | Característica | n | % | |
| Edad en años | Sensibilización alérgica | 17 | 21.0 | |||
| 40-49 | 2 | 2.5 | Rinitis alérgica | 8 | 9.9 | |
| 50-59 | 7 | 8.6 | Asthma-COPD Overlap Syndrome | 7 | 8.6 | |
| 60-69 | 20 | 24.7 | BODEx | |||
| 70-79 | 34 | 42.0 | Leve | 37 | 45.7 | |
| 80-89 | 18 | 22.2 | Moderado | 32 | 39.5 | |
| Sexo masculino | 46 | 56.8 | Grave | 10 | 12.3 | |
| Estado actual del tabaquismo | Muy grave | 2 | 2.5 | |||
| Activo | 8 | 9.9 | IgE sérica (UI/mL) | |||
| Exfumador | 73 | 90.1 | ≥ 100 | 25 | 30.9 | |
| Comorbilidad | ≥ 300 | 7 | 8.6 | |||
| Hipertensión | 42 | 51.9 | Exacerbación durante el año previo | 14 | 17.3 | |
| Insuficiencia cardiaca congestiva | 17 | 21.0 | Media ± DE | |||
| Diabetes | 13 | 16.0 | Función respiratoria | |||
| Infarto agudo al miocardio | 5 | 6.2 | Basal | |||
| Índice tabáquico | CVF, % predicho | 74.5 ± 17.4 | ||||
| 10 a 19 | 36 | 44.4 | VEF1, % predicho | 54.5 ± 16.9 | ||
| ≥ 20 | 45 | 55.6 | VEF1/CVF | 54.8 ± 10.5 | ||
| Índice de masa corporal (kg/m2) | Posbroncodilatador | |||||
| < 18.5 | 5 | 6.2 | CVF, % predicho | 74.1 ± 17.9 | ||
| 18.5 a < 24.9 | 34 | 42.0 | VEF1, % predicho | 58.9 ± 17.1 | ||
| ≥ 25 a < 30 | 26 | 32.1 | VEF1/CVF | 55.5 ± 9.9 | ||
| ≥ 30 | 16 | 19.8 | Saturación de oxígeno (%) | 91.6 ± 2.6 | ||
| Estadio GOLD | Proteína C reactiva (mg/L) | 3.4 ± 5.1 | ||||
| I | 8 | 9.9 | Cuenta de eosinófilos (células/µL) | |||
| II | 40 | 49.4 | Media ± desviación estándar | 187.1 ± 158.4 | ||
| III | 27 | 33.3 | Mediana (P25, P75) | 120 (70, 240) | ||
| IV | 6 | 7.4 | Mínimo-máximo | 10-720 | ||
| Disnea, mMRC | ||||||
| 0 | 7 | 8.6 | Cuenta de eosinófilos (%) | |||
| 1 | 22 | 27.2 | Media ± desviación estándar | 2.4 ± 1.9 | ||
| 2 | 25 | 30.9 | Mediana (P25, P75) | 2, 1-3 | ||
| 3 | 25 | 30.9 | Mínimo-máximo | 0.14-9.7 | ||
| 4 | 2 | 2.5 | ||||
GOLD = Global Iniative fo Chronic Obstructive Lung Disease, mMRC = modified Medical Research Council, BODEx = Body-Massindex, Airflow Obstruction, Dyspnea, Exercise Index; VEF1 = volumen espirato rio forzado en el primer segundo, CVF = capacidad vital forzada, P25-P75 = percentil 25, percentil 75.
La Figura 1 muestra la frecuencia de eosinofilia en sangre de acuerdo con diferentes puntos de corte; eosinofilia ≥ 100 células/µL, 64.2 %; ≥ 150 células/µL, 43.2 %; ≥ 200 células/µL, 37.0 %; ≥ 300 células/µL tuvieron 16.1 % y ≥ 400, 10 %. De los 81 pacientes, 34 (42 %) tuvieron una concentración ≥ 2 % y 10 (12.3 %) ≥ 5 % (Figura 2).
Figura 1 Prevalencia (%) de eosinofilia en sangre en pacientes con EPOC de acuerdo con los puntos de corte (células/µL). EPOC = enfermedad pulmonar obstructiva crónica, IC 95 % = intervalo de confianza de 95 %.
Figura 2 Prevalencia de eosinofilia en sangre en pacientes con EPOC de acuerdo con los puntos de corte (recuento relativo). EPOC = enfermedad pulmonar obstructiva crónica, IC 95 % = intervalo de confianza de 95 %.
Según la guía GOLD que estratifica a los eosinófilos en sangre, la proporción de pacientes con eosinófilos < 100 células/µL fue 35.8 % y ≥ 300 células/µL fue 16.1 % (Cuadro 2).
Cuadro 2 Estratificación de los eosinófilos en sangre según GOLD
| n | % | IC 95 % | |
| Eosinófilos (células/µL) | |||
| < 100 | 29 | 35.8 | 26.2-46.7 |
| ≥ 100 a < 300 | 39 | 48.1 | 37.6-58.9 |
| ≥ 300 | 13 | 16.1 | 9.5-25.7 |
GOLD = Global Iniative fo Chronic Obstructive Lung Disease, IC 95 % = intervalo de confianza de 95 %.
La mediana de eosinófilos en sangre fue notoriamente mayor en quienes tuvieron historia de exacerbación de la EPOC en el año previo (200 células/µL vs 110 células/µL, p = 0.041). A través de los análisis multivariados, la eosinofilia ≥ 100 células/µL se asoció con la edad ≥ 80 años (RM = 6.04, p = 0.026) y con la exacerbación durante el año previo (RM = 9.40, p = 0.038); por su parte, la eosinofilia ≥ 2 %, solamente lo hizo con la edad ≥ 80 años (RM = 3.73, p = 0.020) (Cuadro 3). La concentración de eosinófilos ≥ 100 y < 300 células/µL fue el único factor asociado con la exacerbación de la EPOC (RM = 11.00, p = 0.026) (Cuadro 4).
Cuadro 3 Factores asociados con eosinofilia en sangre en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica
| RM | IC 95 % | p | |
| Modelo 1: Variable dependiente, eosinófilos ≥ 100 células/µL | |||
| Edad ≥ 80 años | 6.04 | 1.25-29.30 | 0.026 |
| Sexo masculino | - | - | 0.493 |
| Índice de masa corporal (kg/m2) | - | - | 0.905 |
| Fumador actual | - | - | 0.727 |
| Exacerbación durante el año previo | 9.40 | 1.13-77.99 | 0.038 |
| IgE ≥ 100 (UI/mL) | - | - | 0.750 |
| Sensibilización alérgica | - | - | 0.620 |
| Modelo 2. Variable dependiente, eosinófilos ≥ 2 | |||
| Edad ≥ 80 años | 3.73 | 1.23-11.29 | 0.020 |
| Sexo masculino | - | - | 0.471 |
| Índice de masa corporal (kg/m2) | - | - | 0.999 |
| Fumador actual | - | - | 0.931 |
| Exacerbación durante el año previo | - | - | 0.254 |
| IgE ≥ 100 (UI/mL) | - | - | 0.490 |
| Sensibilización alérgica | - | - | 0.784 |
IC 95 % = intervalo de confianza de 95 %, RM = razón de momios. RM obtenidas por regresión logística binaria. Todas las variables fueron introducidas dicotómicamente, con excepción del índice de masa corporal que se introdujo como variable continua. No se calcula la RM en las variables que salen del modelo por no presentar asociación estadísticamente significativa.
Cuadro 4 Factores asociados con exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica
| RM | IC 95 % | p | |
| Eosinófilos (células/µL) | |||
| < 100 | 1 | ||
| ≥ 100 a < 300 | 11.00 | 1.33-91.01 | 0.026 |
| ≥ 300 | 5.09 | 0.42-62.00 | 0.202 |
| Estado actual del tabaquismo | |||
| Exfumador | 1 | ||
| Activo | - | - | 0.137 |
| Índice tabáquico, paquetes/año | |||
| < 50 | 1 | ||
| ≥ 50 | - | - | 0.734 |
| VEF1, % predicho | |||
| ≥ 50 % | 1 | ||
| < 50 % | - | - | 0.832 |
| Proteína C reactiva (mg/L) | |||
| < 3 | 1 | ||
| ≥ 3 | - | - | 0.945 |
| Leucocitos (células/µL) | |||
| < 9000 | 1 | ||
| ≥ 9000 | - | - | 0.809 |
RM = razón de momios, IC 95 % = intervalo de confianza de 95 %, VEF1 = volumen espiratorio forzado en el primer segundo. RM obtenidos por regresión logística binaria. Cuando RM es igual a 1, se refiere al grupo de referencia. No se calcula el RM en las variables que salen del modelo por no presentar asociación estadísticamente significativa.
Discusión
Este estudio demostró que los criterios utilizados para definir a la eosinofilia en sangre en pacientes con EPOC, no solo afectan su prevalencia, sino que también influyen en la identificación de aquellas variables asociadas con la misma. En resumen, se encontró que la eosinofilia en sangre en pacientes con EPOC varía de 10 a 64 %, y que la edad ≥ 80 años y la exacerbación de la EPOC están asociados con la eosinofilia en sangre, definida como ≥ 100 células/µL, mientras que para el caso de la eosinofilia ≥ 2 %, la edad ≥ 80 años fue el único factor asociado. Adicionalmente, observamos que la probabilidad de exacerbación de la EPOC fue mayor cuando la cantidad de eosinófilos se encontraban en un valor de 100 a 300 células/µL y que la cantidad absoluta de eosinófilos en sangre se asoció con la exacerbación de la EPOC.
A nivel mundial, existe inconsistencia al definir eosinofilia en sangre; aún en personas sanas este suceso representa un reto. En nuestro estudio, utilizamos diferentes puntos de corte tanto de la cantidad absoluta de eosinófilos, como del porcentaje del total de células blancas. Como era esperado, a menor valor del punto de corte, mayor fue la prevalencia de eosinofilia. Cuando del valor relativo se trata, el porcentaje de eosinófilos que ha mostrado mayor consistencia para delimitar eosinofilia en sangre es ≥ 2 %; de esta manera, desde 19 % hasta 67 % de los pacientes con EPOC tienen eosinofilia.16 Sin embargo, vale la pena aclarar que este hallazgo no parece ser exclusivo de los pacientes con EPOC, pues hasta 66 % de las personas sin EPOC también tienen eosinofilia.18 Por sus implicaciones clínicas, los puntos de corte sugeridos por las guías GOLD parecen ser los más útiles;3 de esta manera, casi 50 % de nuestros pacientes tuvieron > 100 a < 300 y un poco más de 15 % contó con ≥ 300 eosinófilos/µL.
En este estudio conseguimos identificar a la edad y la historia personal de exacerbación de la EPOC como factores asociados con la eosinofilia en sangre; para ello tomamos como base las variables que en estudios previos se habían usado para analizar el mismo suceso.15,16 En uno de esos estudios, los investigadores observaron que la eosinofilia en sangre era más frecuente en hombres que en mujeres, y en quienes tenían un IMC más elevado; adicionalmente, observaron que el grupo que actuó como control mostraba mayor probabilidad de eosinofilia con el incremento de la edad; por su parte, el grupo con asma y el grupo control tuvieron mayor posibilidad de eosinofilia asociada con el tabaquismo actual.15 Un metaanálisis reciente, logró identificar al sexo masculino, el IMC elevado, la historia de exfumador, como factores asociados con la eosinofilia en la EPOC.16
Por otro lado, un análisis previo informó que los pacientes con EPOC con edad ≥ 60 años, los hombres y la historia personal de asma estuvieron asociados importantemente con eosinófilos ≥ 2 % en sangre; en tanto, el grupo que actuó como control, los factores asociados fueron sexo masculino, exceso de peso, edad ≥ 70 años e historia de rinitis alérgica.18 El estudio Lung, hEart, sociAl, boDy, analizó específicamente el comportamiento de los eosinófilos en un poco más de 11 mil sujetos en Austria; en ese estudio se identificó a la edad de 6 a 18 años, asma, tabaquismo actual, sensibilización alérgica, EPOC, síndrome metabólico, sexo masculino y a la obesidad, como factores fuertemente asociados con eosinofilia en sangre, cuando esta fue definida como > 200 células/µL.19 Así, probablemente haber analizado un número mayor de pacientes nos habría dado la oportunidad de verificar los resultados de esos estudios.
Nuestro estudio resalta la importancia de utilizar el conteo absoluto de eosinófilos en sangre, y no el conteo parcial, como un indicador asociado con la exacerbación de la EPOC, sobre todo cuando este es igual o mayor a 100 eosinófilos/µL. Sin embargo, este punto de corte continúa siendo materia de debate. Los datos correspondientes a 203 pacientes con EPOC mostraron que una concentración ≥ 340 eosinófilos/µL en sangre, incrementaba 1.76 veces el riesgo de una exacerbación grave y 1.15 veces para una exacerbación moderada.17
En otros estudios, se observó que la incidencia de exacerbación de la EPOC incrementó conforme lo hacía la concentración absoluta y relativa de eosinófilos en sangre, especialmente cuando esta era ≥ 200 células/µL o ≥ 4 %; al final, el mejor predictor de exacerbación fueron los eosinófilos ≥ 300 células/µL.8 Un metaanálisis que incluyó 37 estudios, mostró igualdad de riesgo entre quienes tenían y no tenían eosinofilia; una limitante de este trabajo fue que no se incluyeron estudios que permitieran analizar el papel de la cantidad absoluta de eosinófilos.7 La guía GOLD recomienda ≥ 300 eosinófilos/µL como punto de corte para predecir una exacerbación de la EPOC.3
Por otro lado, no encontramos asociación significativa del tabaquismo actual, la función respiratoria, la cantidad de leucocitos y proteína C reactiva con las exacerbaciones de la EPOC. Según lo exponemos previamente, al momento continúa sin existir uniformidad para definir la cantidad de eosinófilos en sangre que son necesarios para predecir una exacerbación de la EPOC.
Este estudio cuenta con las siguientes limitaciones y fortalezas. Una causa frecuente de eosinofilia en la población son las parasitosis y ellas no fueron investigadas en los pacientes; sin embargo, evidencia reciente hace suponer que al menos en nuestro medio, esto pudiera ser un problema menor, pues hasta 1.5 % de la población está parasitada por helmintos.20 Otra limitación tiene que ver con el número de muestras de sangre necesarias para identificar los eosinófilos, en nuestro caso solo lo hicimos con base en una muestra, pero al tratarse de pacientes con recién diagnóstico de EPOC, este suceso permite identificar tempranamente a los pacientes que podrían verse beneficiados del uso de esteroides inhalados. Finalmente, el tamaño de la muestra estadística podría haber influido en la falta de consistencia al no identificarse como factores asociados con eosinofilia en sangre a aquellos descritos previamente en la literatura; sin embargo, se debe destacar que nuestro propósito principal fue determinar la prevalencia de eosinofilia en sangre a través del uso de diferentes puntos de corte.
Conclusiones
En resumen, la prevalencia de eosinofilia en sangre en personas que padecen EPOC depende en gran medida del punto de corte elegido para identificarla. Por su parte, la edad ≥ 80 años y la historia de exacerbación fueron buenos indicadores de la presencia de eosinofilia ≥ 100 células/µL; para la eosinofilia determinada por una cantidad ≥ 2 %, únicamente fue la edad ≥ 80 años. Asimismo, observamos que la probabilidad de exacerbación de la EPOC fue mayor cuando la cantidad de eosinófilos era ≥ 100 y < 300 células/µL.
