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Introducción
El cáncer de mama metastásico es una enfermedad heterogénea, con manifestaciones clínicas variables y cuyo tratamiento depende del sitio y el número de las metástasis, las características de la paciente, el inmunofenotipo tumoral y la sensibilidad o la resistencia a los tratamientos médicos oncológicos previos1.
En esta etapa de la enfermedad se ha observado una mejoría importante en la mediana de supervivencia, con rangos muy variables, dependiendo del inmunofenotipo2-4.
Las metas del tratamiento en el cáncer mamario metastásico son:
- Prolongar el intervalo libre de progresión y la supervivencia global (SG).
- Paliar los síntomas relacionados con la enfermedad.
- Mantener una adecuada calidad de vida con buen estado funcional.
Los factores clínico-patológicos más importantes para decidir la mejor estrategia terapéutica son1,3:
- Edad.
- Síntomas relacionados con la enfermedad y el estado funcional.
- Enfermedades concomitantes.
- Intervalo libre de enfermedad.
- Número y localización de metástasis.
- Tratamiento previo y respuesta a este.
- Receptores hormonales (RH), HER2 neu, mutaciones de BRCA 1 y 2 y expresión del ligando de muerte programada 1 (PD-L1) (solo en triple negativo).
- Preferencias de la paciente.
En pacientes con etapas I a III y que posteriormente presentan recurrencia tumoral, se recomienda la evaluación de la extensión de la enfermedad metastásica incluyendo realizar una biopsia de un sitio metastásico para confirmar el diagnóstico y determinar el estado de RH y HER2, ya que se ha demostrado que hasta en un 30% de los casos cambia su inmunofenotipo5. También se recomienda evaluar la presencia de mutaciones germinales de BRCA 1 y 2 y la expresión de PD-L1 (solo en triple negativo) en vista de disponer de opciones terapéuticas aprobadas6,7. No se recomienda realizar otros biomarcadores.
El tratamiento se establece de acuerdo con el subtipo de cáncer de mama:
- Cáncer de mama metastásico/recurrente con RH positivos HER2 negativo.
- Cáncer de mama metastásico/recurrente con RH positivos HER2 positivo.
- Cáncer de mama metastásico/recurrente con RH negativos HER2 positivo.
- Cáncer de mama metastásico/recurrente triple negativo o con RH positivos HER2 negativo no candidatas a hormonoterapia (BRCA positivo/negativo).
Tratamiento sistémico
Cáncer de mama metastásico con receptores hormonales positivos y HER2 neu negativo
La terapia endocrina más un inhibidor de CDK4/6 es el tratamiento de elección, debido a que se ha demostrado incremento de SG, tanto en primera como en segunda línea de tratamiento8, además de mejoría de otros parámetros de eficacia, como supervivencia libre de progresión y tasas de respuesta, incluyendo pacientes con enfermedad visceral. Sin embargo, en las pacientes con síntomas importantes y/o metástasis viscerales de progresión rápida (crisis visceral)1 se recomienda quimioterapia como una opción debido a que produce mayores porcentajes de respuesta. La crisis visceral es una disfunción orgánica grave representada por síntomas y signos, estudios de laboratorio y enfermedad rápidamente progresiva. La crisis visceral no se refiere exclusivamente a la presencia de metástasis viscerales, sino que implica compromiso visceral significativo que obliga a una terapia eficaz y de acción rápida, en particular si otra opción de tratamiento después de una ulterior progresión no es posible.
Para la toma de decisiones terapéuticas en este apartado es importante tomar en consideración los siguientes conceptos1:
- Resistencia endocrina primaria. Considerada para pacientes con recurrencia dentro de los primeros dos años de terapia endocrina adyuvante o progresión de la enfermedad, dentro de los primeros seis meses de la primera línea para enfermedad metastásica.
- Resistencia endocrina secundaria. Definida como recurrencia durante terapia endocrina adyuvante, después de los dos primeros años, recurrencia después de 12 meses de haber completado hormonoterapia adyuvante o progresión de la enfermedad en el contexto de enfermedad metastásica, posterior a seis meses de haber iniciado primera línea.
Tratamiento hormonal en pacientes premenopáusicas
Debido a los beneficios de la terapia endocrina + otras terapias blanco en pacientes posmenopáusicas, se recomienda la ablación ovárica médica o quirúrgica en pacientes premenopáusicas, y tratarlas como posmenopáusicas1.
Un inhibidor de aromatasa más ribociclib, con ablación o supresión ovárica, está indicado como tratamiento de primera línea en pacientes premenopáusicas9.
El tamoxifeno como monoterapia es una opción en las pacientes que no acepten la supresión o ablación ovárica.
Tratamiento hormonal en pacientes posmenopáusicas
Primera línea
En pacientes con enfermedad metastásica de novo o enfermedad recurrente con resistencia endocrina secundaria, el tratamiento estándar es inhibidor de aromatasa + un inhibidor CDK4/610-13. Actualmente en México se dispone de palbociclib, ribociclib y abemaciclib; el ribociclib es el único inhibidor CDK4/6 que hasta el momento ha demostrado incrementar la SG10-14. Sin embargo la elección del tratamiento debe considerar también la edad, el estado funcional, las comorbilidades, el perfil de toxicidad, la disponibilidad y las preferencias del paciente.
Un inhibidor de la aromatasa (IA) es también una opción en pacientes para las que no se tenga disponibilidad de inhibidores CDK4/615.
Otra posibilidad adicional de primera línea es el fulvestrant, principalmente en pacientes con ausencia de metástasis viscerales16.
Segunda línea
Si las pacientes ya recibieron un IA no esteroideo (anastrozol/letrozol) o presentan progresión durante el tratamiento adyuvante con IA no esteroideo, la primera opción de tratamiento es:
Tercera línea
La tercera línea dependerá de la primera y segunda líneas recibidas. Hasta el momento no existe una secuencia estándar.
Abemaciclib monodroga es una opción de tratamiento de tercera línea, en pacientes que no han recibido inhibidor CDK4/6 en líneas previas, ya sea con tratamiento endocrino o quimioterapia26.
De estar disponible, trastuzumab/deruxtecán es una opción de tercera línea en pacientes con RH positivos y HER2 neu bajo (definido con escala 1 + o 2 ++ por inmunohistoquímica y con hibridación in situ negativa)27.
En las pacientes con respuesta o claro beneficio clínico inicial con hormonoterapia y que progresan con una primera línea, deberá intentarse una segunda, tercera e incluso cuartas líneas hormonales dependiendo del fármaco utilizado previamente, dado que a menudo se obtiene de nuevo respuesta tumoral, lo que significa la posibilidad de supervivencia libre de quimioterapia, con mejor calidad de vida. En caso de resistencia comprobada al manejo hormonal, deberá cambiarse a quimioterapia.
Para las pacientes con receptores positivos que hayan recibido quimioterapia hasta el máximo beneficio se sugiere continuar con hormonoterapia de mantenimiento y el fármaco elegido se administrará hasta la progresión1.
Cáncer de mama metastásico/recurrente con receptores hormonales positivos y HER2 neu positivo (triple positivo)
El tratamiento recomendado es la quimioterapia asociada a terapia anti-HER2 debido al incremento en la SG demostrado (ver sección de Cáncer de mama metastásico/recurrente con receptores hormonales negativos y HER-2 neu positivo)1,28.
En pacientes con respuesta completa y/o que presentan una toxicidad limitante de dosis, es posible suspender la quimioterapia y continuar con el bloqueo anti-HER2 en combinación con terapia endocrina (monodroga)1.
En pacientes posmenopáusicas no candidatas a quimioterapia, con alta expresión de RH, de novo o con un periodo libre de enfermedad largo y ausencia de enfermedad visceral, podría utilizarse el doble bloqueo anti-HER2 (trastuzumab/lapatinib o pertuzumab/trastuzumab) en combinación con un inhibidor de aromatasa no esteroideo, esta estrategia demostró un beneficio en sobrevida libre de progresión (SLP), pero no en SG. La terapia anti-HER2 (trastuzumab o lapatinib) con terapia endocrina es otra alternativa, considerando que tiene una mediana de SLP menor29-32.
Cáncer de mama metastásico/recurrente con receptores hormonales negativos y HER2 neu positivo
Para decidir el manejo es importante estratificar a los pacientes con base en la exposición previa a terapias anti-HER2 y el tiempo transcurrido entre la última dosis de terapia anti-HER2 y la recurrencia o progresión de la enfermedad28.
Primera línea
El tratamiento estándar para pacientes en etapa IV de novo o expuestos a terapia anti-HER2 durante la neo/adyuvancia y con más de 12 meses de SLE, es docetaxel o paclitaxel en combinación con un doble bloqueo anti-HER2 basado en trastuzumab y pertuzumab, ya que ha demostrado claramente un beneficio en la SG, la supervivencia libre de progresión y la tasa de respuestas33,34.
En pacientes que no pueden recibir pertuzumab debe considerarse la combinación de trastuzumab más taxano o vinorelbina como una alternativa35,36.
Si un paciente expuesto a terapia anti-HER2 durante la neo/adyuvancia presenta progresión de la enfermedad durante el tratamiento o en un periodo menor a seis meses de finalizada su última dosis, es recomendable utilizar trastuzumab/deruxtecán o en ausencia pertuzumab y trastuzumab emtansina (T-DM1)37,38.
Segunda línea y posteriores
No se recomienda el uso de pertuzumab más allá de la progresión a la primera línea de tratamiento39.
En pacientes previamente tratadas con un esquema basado en trastuzumab y con progresión de la enfermedad, el tratamiento indicado es trastuzumab/deruxtecán o en ausencia T-DM137,38.
En pacientes que no pueden recibir trastuzumab/deruxtecán o T-DM1, debe considerarse la opción de continuar con trastuzumab en combinación con un agente de quimioterapia. Los esquemas mencionados previamente y el doble bloqueo con trastuzumab/lapatinib pueden ser utilizados en tercera línea y subsecuentes de forma indistinta39,40.
En todas las pacientes se recomienda mantener el bloqueo con terapia anti-HER2 durante todas las fases del tratamiento antineoplásico, excepto en los casos en que esté contraindicado, ya que está demostrado su impacto en el control de la enfermedad28,41-43.
Cáncer de mama metastásico/recurrente triple negativo o con receptores hormonales positivos HER2 negativo no candidatas a hormonoterapia (BRCA positivo/negativo)
En todas las pacientes con cáncer de mama triple negativo se debe realizar de forma sistemática la determinación de variantes patogénicas germinales de BRCA, así como determinación de PD-L144.
La elección del tratamiento debe tomar en cuenta la terapia adyuvante previa (Tabla 1) y el intervalo libre de recurrencia. En pacientes con un intervalo mayor de un año es posible evaluar la reinducción de fármacos. Para pacientes con tumores triple negativo, una opción de tratamiento es la quimioterapia, sin que sea posible recomendar en la actualidad un esquema o secuencia específicos1,44,45. Los estudios que evaluaron el uso de pembrolizumab más quimioterapia o sacituzumab/govitecán demostraron una mayor eficacia e incremento en la SG vs. quimioterapia46,47.
Tabla 1 Cáncer de mama metastásico triple negativo o con receptores hormonales positivos, HER2 neu negativo no candidato a hormonoterapia
| Adyuvancia | ||||
|---|---|---|---|---|
| No recibió | Con taxano+antraciclina | Con taxano | Con antraciclina | |
| 1.ª línea | Esquema basado en: Antraciclina Taxano* | Capecitabina Eribulina Gemcitabina Vinorelbina Sales platinadas† | Esquema basado en: Antraciclina | Taxano ± Capecitabina Gemcitabina |
| 2.ª línea | De acuerdo con el tratamiento utilizado previamente | |||
| 3.ª línea | De acuerdo con el tratamiento utilizado previamente | |||
*Se incluye docetaxel, paclitaxel y nab-paclitaxel. †Solo en tumores triple negativos.
Quimioterapia de primera línea: ¿en combinación o secuencial?
No se recomienda poliquimioterapia de forma estándar. Se prefiere el tratamiento con fármacos como monodroga y de forma secuencial, debido a su mejor tolerancia y menor deterioro en la calidad de vida. El uso de poliquimioterapia puede ser considerado en pacientes con buen estado funcional en las que se busca una rápida respuesta o paliación de síntomas y/o en caso de crisis visceral y/o en los casos en que se considere que la expectativa de vida solo permite una oportunidad de tratamiento1,38,48,49.
La piedra angular de la quimioterapia de primera línea se basa en antraciclinas y taxanos. En pacientes previamente expuestas, las opciones de tratamiento incluyen: capecitabina, gemcitabina, vinorelbina o eribulina (Tabla 1).
En caso de que se elija una combinación se recomienda un taxano (paclitaxel o docetaxel) más capecitabina o gemcitabina. Ambos esquemas se han asociado con mayores tasas de respuestas e intervalo libre de progresión vs. taxano como monodroga49-55. La eficacia de ambos esquemas es similar y la elección dependerá de las características de cada paciente y los recursos disponibles.
El nab-paclitaxel está indicado en pacientes con falla a una línea previa de quimioterapia en el contexto de enfermedad metastásica o contraindicación a paclitaxel. En el caso de elegir paclitaxel, se recomienda de forma semanal56,57. Nab-paclitaxel está indicado en pacientes con falla a un esquema previo de quimioterapia en el contexto de enfermedad metastásica o en pacientes con contraindicación a paclitaxel58. La eribulina es el único fármaco que ha demostrado impacto en SG en pacientes previamente tratados con taxanos/antraciclinas en población con tumores triple negativo59,60.
La elección del tratamiento depende de las características de las pacientes, la tolerancia y respuesta a tratamientos previos, así como de la disponibilidad1,44.
SALES DE PLATINO
Existen estudios que muestran la efectividad del platino y sus derivados en tumores triple negativo59-62. El estudio TNT, un ensayo fase III, evaluó el uso de docetaxel vs. carboplatino y mostró no superioridad de la sal platinada. En población triple negativa no seleccionada (BRCA mutación germinal vs. mutado), sin embargo, en la población con mutación germinal BRCA presente se observó una superioridad en la supervivencia libre de progresión a favor de carboplatino62. Aunque las sales de platino no se recomiendan como terapia de primera línea en población no seleccionada, puede representar una opción en población con mutación germinal de BRCA61-63.
BEVACIZUMAB
El uso de bevacizumab más un agente de quimioterapia incrementa el control de la enfermedad y la supervivencia libre de progresión, pero no impacta en la SG como terapia de primera línea en cáncer de mama metastásico64-69. Es una opción de tratamiento utilizar bevacizumab más taxano en pacientes con tumores triple negativo o en aquellas con RH positivos, que cursan con una evolución clínicamente agresiva y se consideran candidatas a quimioterapia de primera línea.
INMUNOTERAPIA
Pembrolizumab más quimioterapia (paclitaxel, nab-paclitaxel o gemcitabina más carboplatino) en pacientes con cáncer de mama triple negativo avanzado que expresan PD-L1 (puntuación positiva combinada [CPS] > 10%/clona IHC 22C3 pharmDx), como terapia de primera línea demostró ser superior vs. quimioterapia en SG y supervivencia libre de progresión7,46.
Sacituzumab/govitecán
En pacientes con cáncer de mama metastásico previamente tratadas, el uso de sacituzumab/govitecán incrementó la supervivencia libre de progresión y SG, por lo que debe ser considerado una opción de tratamiento47.
Trastuzumab/deruxtecán
En pacientes con cáncer de mama metastásico previamente tratadas, con expresión con HER2 baja y RH negativos, está indicado el uso de trastuzumab/deruxtecán27.
Duración del tratamiento
La duración del tratamiento no se ha definido por completo. Varios estudios han demostrado que continuar la quimioterapia puede incrementar el intervalo libre de progresión, pero sin prolongar la supervivencia73,74.
En la práctica clínica se recomienda continuar la quimioterapia hasta la progresión o toxicidad, dependiendo del fármaco aplicado (intravenoso frente a oral), las dosis máximas acumuladas y el impacto en la calidad de vida de las pacientes.
Bisfosfonatos e inhibidores del ligando del receptor activador del factor nuclear kB (RANKL) en metástasis óseas
Tanto los bisfosfonatos como los inhibidores del ligando del receptor activador del factor nuclear kB (RANKL) permiten mejorar los resultados en el manejo de las metástasis óseas, la hipercalcemia maligna y la salud ósea al reducir la osteopenia u osteoporosis secundarias al tratamiento sistémico73-77.
Los pacientes con evidencia radiográfica de metástasis óseas deben recibir tratamiento, ya sea con denosumab (120 mg subcutáneo cada 4 semanas)79 o con ácido zoledrónico (4 mg por vía intravenosa en 15 minutos) cada tres a cuatro semanas78-81.
- La duración total del tratamiento con bisfosfonatos debe ser hasta de dos años.
- El ácido zoledrónico puede aplicarse cada tres a cuatro semanas o cada tres meses, desde un inicio82.
- Después de un año de tratamiento y en caso de enfermedad estable, se recomienda la administración de ácido zoledrónico cada 12 semanas durante el segundo año83 y después reconsiderar su uso según la actividad de las metástasis óseas.
- No se conoce la duración óptima del tratamiento con denosumab.
Las recomendaciones generales con el uso de bisfosfonatos e inhibidores de RANKL son las mismas que en adyuvancia.
Papel de la cirugía en enfermedad metastásica
El tratamiento estándar del cáncer de mama en estadio IV se enfoca en todos sus escenarios posibles hacia un terreno paliativo, en el cual se incluye quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal, inmunoterapia y terapias blanco, dejando el papel de la cirugía solo para prevención o tratamiento de síntomas locales84, sin embargo en los últimos 20 años diversos centros en todo el mundo han publicado series de pacientes con cáncer de mama metastásico que experimentaron resección en varios sitios (hígado, cerebro, pulmón), reportando resultados favorables85 principalmente en aquellas con metástasis al momento del diagnóstico. De hecho, la mediana de SG del cáncer de mama metastásico casi se ha triplicado de 13 meses en 1985 a 33 meses en 2016, gracias al tratamiento multimodal86,87. En contraste, en 2022 se publicaron los resultados del protocolo NCT02364557, en donde se demostró que la adición de terapias locales al manejo sistémico no mejoró el periodo libre de enfermedad ni la SG en pacientes con enfermedad metastásica, incluso con patología oligometastásica88.
Resección de enfermedad metastásica
METÁSTASIS HEPÁTICAS
El hígado representa, como único sitio de metástasis a distancia, solo el 10% de los casos, por lo que la resección hepática ha tenido un papel limitado en el tratamiento, ya que lo más frecuente es que se acompañen de metástasis a otro nivel89. Se ha reportado que la tasa de supervivencia a cinco años después de la resección quirúrgica de las metástasis hepáticas, combinado a la terapia sistémica, oscila entre el 40 y el 61%. Las técnicas quirúrgicas actuales permiten que la resección tenga una mortalidad postoperatoria inferior al 6% y una morbilidad entre el 0.8 y el 5.4% en centros de referencia90. Otra opción válida es utilizar ablación de las metástasis con radiofrecuencia o con termoterapia intersticial inducida con láser, con lo que se reporta supervivencia media de 30 a 60 meses y supervivencia a cinco años del 27 al 41%90.
En relación con factores pronósticos, la mayoría de los estudios enfatiza la importancia de la resección R0, ya que el margen positivo es un factor adverso para la supervivencia91. Otros factores predictores adversos para la supervivencia han sido el tamaño de las lesiones (> 5 cm), el estatus de los RH negativos, pobre respuesta a la quimioterapia, la invasión vascular, el número de metástasis y el intervalo libre de enfermedad menor a un año después de la resección primaria de cáncer de mama92.
METÁSTASIS PULMONARES
La enfermedad metastásica es frecuentemente generalizada y en pocas ocasiones está solo localizada a nivel pulmonar. En una serie de 13,502 pacientes con cáncer de mama en la Clínica Mayo se encontraron apenas 60 (0.4%) con metástasis pulmonares aisladas, de los cuales 40 fueron llevados a cirugía93.
La resección quirúrgica completa de metástasis pulmonares puede realizarse con morbilidad y mortalidad bajas, ya sea realizada por toracotomía o por cirugía toracoscópica asistida por video. El análisis de series de casos ha establecido los siguientes criterios de selección quirúrgica bien aceptados:
- La enfermedad primaria está bajo control.
- Metástasis limitadas al pulmón y pleura.
- Capacidad de extirpar por completo la enfermedad metastásica (R0).
- Reserva fisiológica pulmonar para tolerar el procedimiento planificado94.
Un hallazgo común en la mayoría de los estudios que evalúan el papel de la resección de las metástasis pulmonares es que el intervalo libre de enfermedad, entre el manejo inicial del primario y la aparición de metástasis pulmonares, impacta muy significativamente en la supervivencia. El intervalo libre de enfermedad de más de 36 meses a la recurrencia ha logrado supervivencias a cinco años de hasta el 75% en lesiones únicas llevadas a resección y tratamiento sistémico95.
Otros factores asociados con mejoría de la supervivencia han sido los RH positivos, HER2 neu positivo y metástasis solitarias. Como en el caso de las metástasis hepáticas, las pacientes con lesiones únicas e intervalo libre de enfermedad prolongado deben considerarse candidatas a metastasectomía pulmonar.
METÁSTASIS CEREBRALES
El cáncer de mama representa la segunda causa de lesiones metastásicas en el cerebro y generalmente están asociadas a tumores con RH negativos, HER2 positivo, pacientes premenopáusicas y con enfermedad metastásica en pulmón y/o hígado96. Las pacientes que no reciben ningún tipo de tratamiento tienen un pronóstico de supervivencia de uno a dos meses, la cual se incrementa hasta seis meses en las que reciben radioterapia y cuando está indicada la cirugía puede incluso llegar hasta 16 meses97.
Las indicaciones de la cirugía son limitadas, siendo una opción razonable en lesiones únicas, tamaño < 5 cm, ausencia de metástasis extracraneales y sobre todo pacientes con adecuado estado funcional. La resección paliativa de estas lesiones está indicada para mejorar los síntomas que presente la paciente o como urgencia para mantener la vida de esta.
OTROS SITIOS METASTÁSICOS
Este grupo es menos estudiado y en general no ha mostrado beneficio en la supervivencia. Un ejemplo es el de las metástasis óseas; según varios reportes, en esas pacientes la resección quirúrgica no ha mostrado mejoría en el pronóstico98, siendo la radioterapia la modalidad paliativa de elección. Por otra parte, algunos estudios han reportado que la resección de metástasis en esternón o caja torácica se asocia con incremento de la supervivencia99. Menos estudiadas aún por su baja frecuencia son las metástasis adrenales, ováricas y gastrointestinales; en estos casos no se recomienda la resección, salvo en situaciones de paliación de síntomas.
Resección del tumor primario en enfermedad metastásica
Este es un escenario clínico donde las controversias son aún mayores, ya que la gran mayoría de los datos actualmente disponibles derivan de ensayos retrospectivos. Las conclusiones de algunos metaanálisis y otras publicaciones apuntan a un beneficio de SG de la resección del tumor primario en el cáncer de mama metastásico de novo. En estos estudios, las mujeres a las que se les ofreció la resección del tumor primario eran predominantemente más jóvenes, con mejor estado funcional y con menos carga metastásica, lo que introdujo el riesgo de sesgo de selección100-105. Otros estudios, no obstante, también retrospectivos, no han mostrado beneficio derivado de la resección del tumor primario en este contexto106-108.
A la fecha se dispone de la información de cuatro estudios prospectivos aleatorizados, uno de ellos (Protocolo MF07-01) asignó aleatoriamente a los pacientes al momento de la presentación entre cirugía primaria vs. no cirugía, inicialmente no informó diferencias en la supervivencia a los tres años, sin embargo, con un seguimiento más prolongado de cinco años, la mediana de supervivencia mejoró significativamente para los pacientes que recibieron terapia local108. En el 2021 presentó una actualización del seguimiento a 10 años reportando una mediana de supervivencia de 46 meses para el grupo de cirugía vs. 35 meses para el grupo de terapia sistémica sola. Las controversias a este ensayo fueron un desequilibrio entre los brazos, ya que el grupo propuesto para la cirugía tenía pacientes más jóvenes, con mayor frecuencia ER positivos y HER2 negativos, y con metástasis óseas únicas, factores que podrían haber tenido un impacto en el resultado. Los otros tres estudios no han demostrado algún impacto en SG, del manejo local del tumor primario en cáncer de mama metastásico109-112.
Además de estos cuatro estudios ya mencionados, en el año 2021 se publicó el estudio prospectivo BOMET MF1401, en el cual se segmenta la realización de la cirugía del tumor primario previo al manejo médico de elección en pacientes con enfermedad ósea oligometastásica, encontrándose en un seguimiento a tres años que el manejo locorregional prolonga la SG y disminuye la recurrencia locorregional113,114.
Recientemente se publicó un estudio retrospectivo en el cual, mediante un análisis de partición recursiva, se agruparon los pacientes en tres grupos de acuerdo con sus factores pronóstico, adecuadamente balanceados. Se observó que todos los pacientes se beneficiaron de la cirugía, con una mediana de SG, cirugía vs. no cirugía de 72.7 vs. 42.9 meses, 47.3 vs. 30.4 meses, 23.8 vs. 14.4 meses (todos p < 0.001) en la subdivisión por grupos I, II y III, respectivamente114. Por lo tanto, parece ser una alternativa razonable que puede ser discutida con aquellas pacientes con características clínicas favorables como un buen estado general, menores de 55 años, enfermedad con RH positivos, HER2 neu negativo, volumen tumoral limitado, predominantemente con metástasis óseas, sin metástasis cerebrales y en las que se considere poder obtener márgenes negativos independientemente del tipo de cirugía realizada que debe incluir forzosamente el control del primario y de la axila, debiéndose valorar el uso de radioterapia locorregional posterior a esta e incluso la reconstrucción mamaria, ya sea inmediata o diferida, individualizando el caso y discutiéndose todos estos puntos en un grupo multidisciplinario y con la paciente115-119.
Wang et al. evaluaron en un estudio retrospectivo el beneficio añadido de la radioterapia en pacientes etapa IV de novo llevadas también a mastectomía en donde incluyeron a 1,458 analizadas, divididas en dos grupos adecuadamente balanceados, en donde el grupo con radioterapia añadida tuvo una mejoría en el pronóstico de sobrevida cáncer-específica y SG (hazard ratio [HR]: 0.739, intervalo de confianza del 95% [IC95%: 0.619-0.884, p = 0.001 y HR: 0.744, IC95%: 0.628-0.8810, p = 0.001, respectivamente)120.
Resección paliativa del tumor primario en enfermedad metastásica
En este escenario clínico no hay controversia: la cirugía está indicada en pacientes con tumor fungante, ulcerado o hemorrágico, y tiene la finalidad de mejorar la calidad de vida, sin esperar impacto en supervivencia. En caso de tumores primarios no resecables, se puede considerar radioterapia paliativa121.
Radioterapia en enfermedad metastásica
Su tratamiento distingue tres grupos, de acuerdo con diferentes características: a) pacientes con buenas condiciones generales, tumor primario controlado y enfermedad confinada a tres sitios o menos; b) mal estado funcional o diseminación metastásica extensa en quienes se requiere la paliación de síntomas como sangrado, infección, dolor o compresión, y c) los que requieren control local por sangrado, infección o dolor.
Radioterapia torácica en pacientes con enfermedad metastásica de novo
Se ha reportado mejoría en control local y supervivencia libre de progresión en pacientes que se someten a radioterapia con o sin cirugía, menores de 55 años, subtipos molecular RH positivo HER2 negativo, RH positivo HER2 positivo con metástasis óseas y hepáticas limitadas, tumores de bajo grado, buen estado funcional y respuesta parcial o completa al tratamiento sistémico122,123.
Metástasis óseas en enfermedad polimetastásica
En metástasis asintomáticas de alto riesgo (> 2 cm, lesiones en cadera o articulación sacroilíaca, huesos largos con afección > 1/3 de la cortical, sitios de unión en columna C7-T1, T12-L1, L5-S1 o enfermedad vertebral con afección de elementos posteriores), la irradiación profiláctica con los esquemas convencionales ha demostrado mejorar la SG con disminución en los eventos esqueléticos en ensayos fase II124. Los esquemas que se utilizan son 30 Gy en 10 sesiones, 20 Gy en cinco sesiones e idealmente 8 Gy en dosis única. Puede considerarse reirradiación en caso de persistencia de los síntomas125.
En metástasis óseas complicadas (compresión medular o síndrome de cauda equina) se prefiere la dosis única de 8-10 Gy en pacientes no candidatos a cirugía y esquemas más largos posterior a descompresión quirúrgica126.
Metástasis cerebrales
En pacientes con metástasis cerebral única, primario controlado a nivel extracraneal y buen estado funcional, las opciones de tratamiento incluyen: resección quirúrgica con radiocirugía a la cavidad, radiocirugía intracraneal dosis única 20-24 Gy en lesiones < 2 cm, 18 Gy para 2-3 cm o radioterapia estereotáctica hipofraccionada en lesiones > 3 cm en caso de que estas técnicas estén disponibles, o radioterapia a encéfalo total con o sin preservación de hipocampos y con o sin memantina127,128.
En enfermedad cerebral limitada, la radiocirugía es una opción en caso de < 5 lesiones < 2 cm de diámetro con menos de 15 cc de volumen tumoral129.
En caso de > 5 lesiones se utiliza la radioterapia a encéfalo total con o sin preservación hipocampal en dosis de 30 Gy en 10 fracciones, con o sin memantina130.
Radioterapia estereotáctica corporal en enfermedad oligometastásica
Definida por 1-5 lesiones detectables por imagen130. En cáncer de mama, las metástasis óseas, pulmonares y hepáticas, son las más comunes131.
Radioterapia estereotáctica corporal en metástasis óseas y vertebrales
Las indicaciones de radioterapia estereotáctica corporal (SBRT) en columna son: Karnofsky Performance Status (KPS) > 60, lesión única o múltiple (≤ 2 vértebras consecutivas o hasta tres sitios no contiguos), sin datos de compresión medular ni fractura patológica, tumor residual o recurrente posterior a cirugía y con un intervalo libre de enfermedad mayor de seis meses en casos de reirradiación132.
En metástasis óseas no vertebrales la SBRT podría ser de utilidad en personas premenopáusicas con tumor primario controlado, adecuada respuesta a tratamiento sistémico, intervalo libre de enfermedad > 12 meses, metástasis dolorosas y subtipos moleculares de alto riesgo, no así en RH positivo y HER2 negativo89,133.
Radioterapia estereotáctica corporal en metástasis hepáticas
Indicada en pacientes no candidatas a manejo quirúrgico o que rechazan la cirugía. Los criterios para ofrecer esta técnica incluyen: adecuado funcionamiento hepático, ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-2, enfermedad extrahepática ausente o estable, 1-5 lesiones con diámetro máximo de 10 cm en conjunto y volumen hepático sano > 700 cc. La quimioterapia debe suspenderse al menos tres semanas antes del procedimiento y debe reiniciarse dos semanas después de este134,135.
Radioterapia estereotáctica corporal en metástasis pulmonares
Se indica en lesiones pequeñas con volumen < 11 cc y alcanzando una dosis biológica equivalente (BED) ≥ 100 Gy con una función respiratoria adecuada136.
Radioterapia para control de síntomas
Se ofrece con esquemas hipofraccionados en casos de dolor, secreción fétida y enfermedad voluminosa, sangrado tumoral, urgencias oncológicas y carcinomatosis meníngea137.
Evaluación y manejo de la recurrencia locorregional
La enfermedad recurrente exclusivamente en la mama o en la axila ipsilateral es un evento que se observa con una frecuencia menor al 10%, que puede suceder después de una cirugía conservadora o una mastectomía, ya sea en ambos casos con tratamiento axilar ipsilateral o sin él, seguidas o no de radioterapia total a la mama138. Inicialmente debe establecerse la extensión de la recurrencia, esto es si hay enfermedad a distancia o no. La distinción de enfermedad puramente recurrente o segundos primarios toma en cuenta factores clásicos como los de Warren, además de considerar cuadrante de la lesión, perfil de expresión hormonal, incluso genético, que puede verse modificado según el tratamiento previo139.
Deben realizarse mamografía/ultrasonido y evaluación de la extensión (solo local, regional y/o a distancia). En caso de enfermedad a distancia, se procede a las recomendaciones de enfermedad metastásica. Los estudios para descartar enfermedad a distancia son la tomografía por emisión de positrones, la gammagrafía ósea o la tomografía computarizada.
El manejo de la enfermedad recurrente debe considerar que este evento en sí es un predictor de enfermedad a distancia y un factor pronóstico adverso, por lo que el tratamiento sistémico deberá considerarse en cualquiera de sus formas.
Manejo quirúrgico
Es imprescindible un abordaje multidisciplinario sobre el manejo de la recurrencia locorregional, acorde al tratamiento inicial del primario.
Las pacientes con mastectomía previa y con recurrencias en la pared torácica pueden ser llevadas a resección local. La mayoría se presentan en la piel y tejido subcutáneo, aunque las recurrencias a pared torácica pueden ocurrir en alrededor del 59% de los casos140. La resecabilidad dependerá de la extensión a la piel, posibilidad de cobertura de tejidos blandos y afectación de estructuras óseas. En las recurrencias locales aisladas que se consideren operables, es preferible el cierre primario simple o avance de colgados tras la resección amplia; cuando esto no es posible, se recomienda el uso de injertos de piel o transferencia de tejido autólogo debiendo considerar siempre que las reconstrucciones en un campo previamente radiado se asocian a una mayor tasa de complicaciones141.
Por otra parte, en pacientes tratadas previamente con cirugía conservadora que presentan recurrencia local, aunque la mastectomía es aceptada como el manejo estándar en la recurrencia ipsilateral de cáncer de mama, en casos seleccionados, cuando las recurrencias son pequeñas y la relación mama: tumor lo permita, se puede considerar una segunda cirugía conservadora, siempre y cuando sea posible la aplicación de reirradiación. El estudio NRG Oncology/RTOG 1014, que incluyó pacientes con recurrencias locales de 3 cm o menores, sucedidas a un año o más después del tratamiento conservador inicial, confirmado como unicéntrico, con la evaluación mediante resonancia magnética preoperatoria, demostró que una segunda cirugía conservadora con reirradiación parcial a la mama permite conservación de esta con bajos índices de recurrencia locorregional (5.2% a 5 años). Las recurrencias localizadas en un cuadrante distinto o fuera del lecho quirúrgico inicial o con una histología diferente pueden representar un nuevo primario142.
Las recurrencias axilares suelen afectar a los ganglios restantes y también pueden aparecer dentro de la grasa o el tejido conectivo de la axila. La determinación de la afección ganglionar previa y la extensión de la cirugía axilar previa es la clave del manejo posterior. Si se realizó disección axilar inicialmente, entonces la cirugía tendrá como objetivo la resección del tumor recurrente solamente; por el contrario, si se realizó biopsia de ganglio centinela (GC) o una linfadenectomía limitada (menor de 6 a 8 ganglios), entonces estará indicada una disección axilar completa, considerando que puede aumentar la probabilidad de linfedema, siendo la reestadificación axilar con disección de los niveles I y II el manejo estándar en este escenario. Sin embargo, la realización de GC posterior a cirugía axilar previa es posible, presentándose que la tasa de identificación varía del 66 al 71%4 y la localización de GC no axilares aumenta hasta el 43%142, aunque la tasa de GC positivo parece ser baja (8%). La tasa de falsos negativos es del 9.4% y la exactitud del procedimiento es del 97.1%. Se sugiere utilizar más de una técnica de identificación (colorante, radiotrazador, magnético, etc.) y considerar el posible drenaje extraaxilar. El mapeo linfático inverso se ha descrito como un medio alternativo para identificar y preservar los linfáticos y los ganglios que drenan del brazo en este tipo de pacientes142.
Manejo con radioterapia
La decisión de ofrecer reirradiación en pacientes con recurrencia locorregional debe ser multidisciplinaria, tomando en cuenta la extensión de la enfermedad y manejo previo a la zona. En estos casos existe información que favorece la realización de una segunda cirugía conservadora con radioterapia parcial acelerada de mama como método de reirradiación143.
Manejo sistémico
En mujeres con recurrencia local y después de que se haya realizado una resección completa de la enfermedad, la administración de tratamiento adyuvante ha mostrado una mejoría en supervivencia libre de enfermedad y global en todas las pacientes, con un mayor beneficio en el grupo de mujeres con RH negativos144. Al igual que en la recurrencia a distancia se recomienda, de ser posible, contar con una reevaluación del subtipo tumoral para determinar el mejor tratamiento sistémico recomendable, de acuerdo con el manejo previo, tiempo a la recurrencia y a las características de la paciente.
Seguimiento posterior al tratamiento con intención curativa y en enfermedad metastásica
Seguimiento posterior al tratamiento con intención curativa
Al concluir el tratamiento primario para el cáncer de mama, habitualmente con cirugía, quimioterapia y radioterapia, inicia la etapa de vigilancia y control denominada seguimiento. Los objetivos del seguimiento son: detectar recurrencias y cáncer de mama contralateral, evaluar y tratar complicaciones relacionadas con el tratamiento (p. ej., osteoporosis, segundos primarios), motivar a la paciente a continuar terapia endocrina y tratar sus efectos secundarios.
En la tabla 2 se describen las recomendaciones aceptadas internacionalmente para el seguimiento de estas pacientes. Es importante destacar que la aparición de metástasis luego del tratamiento primario adecuado es ajena al accionar médico; además, anticipar el diagnóstico de la recaída no aumenta la supervivencia ni la calidad de vida.
Tabla 2 Recomendaciones para el seguimiento
| Procedimiento | Frecuencia |
|---|---|
| Instrucción a la paciente sobre los síntomas y signos de recurrencia | Al término de su tratamiento radical |
| Examen físico | Primeros 2 años cada 3 a 4 meses Tercero a quinto años cada 6 meses A partir del quinto año, anual |
| Autoexploración mamaria | Mensual |
| Mamografía | Anual |
| Marcadores tumorales | No se recomiendan |
| TC de tórax, abdomen, PET, centellografía ósea y enzimas hepáticas | Solo si hay sintomatología específica |
| Escrutinio de otros tumores (cervicouterino, colorrectal, ovárico, endometrial, etc.) | Seguir guías de detección temprana |
| Instrucciones a la paciente sobre ejercicio, actividad física y control de peso. Evaluar e impulsar la adherencia a la terapia endocrina y vigilar/tratar sus posibles eventos adversos. Hacer énfasis en el uso de métodos anticonceptivos (de barrera o definitivo) | En cada consulta |
PET: tomografía por emisión de positrones; TC: tomografía computarizada.
Seguimiento en pacientes con enfermedad metastásica
El objetivo es detectar progresión de la enfermedad, evitar toxicidad o el uso de un tratamiento ineficaz, así como la optimización de recursos. La reevaluación de la paciente está también indicada si hay deterioro, incremento de síntomas o aparición de nuevos signos, independientemente del intervalo transcurrido desde el control previo (Tabla 3).
Tabla 3 Seguimiento en pacientes con enfermedad metastásica
| Evaluación | Basal | Quimioterapia | Terapia endocrina |
|---|---|---|---|
| Evaluación de síntomas | Sí | Antes de cada ciclo | Cada 1-3 meses |
| Examen físico | Sí | Antes de cada ciclo | Cada 1-3 meses |
| BH+PFH, QS | Sí | Cada 2-4 ciclos | Cada 2-6 meses |
| TC tórax-abdomen- | Sí | Cada 4 ciclos | Cada 4-6 meses |
| Pelvis | Opcional | Opcional | Opcional |
BH: biometría hemática; PFH: pruebas de función hepática; QS: química sanguínea; TC: tomografía computarizada.
Conclusiones
Se han hecho importantes avances en el manejo del cáncer de mama metastásico. Uno de los más trascendentes es el mejor conocimiento de la biología tumoral, lo que crea nuevos paradigmas de tratamientos específicos de acuerdo con cada subtipo biológico. Es imperativo realizar biomarcadores en todas las pacientes, con el objetivo de tomar la mejor decisión terapéutica de forma individualizada. Si bien la piedra angular es la terapia sistémica, el manejo debe ser multidisciplinario, requisito indispensable para el tratamiento óptimo, que cuente con el apoyo de terapias locorregionales y tratamientos de soporte tempranos. El cáncer de mama metastásico es una enfermedad incurable; sin embargo, con las estrategias adecuadas se ha logrado incrementar la supervivencia libre de progresión y global con calidad de vida.
