Introducción

En los últimos 30 años no había aparecido en el mercado un agente hipnótico de acción rápida, vida ultracorta, con pocos efectos cardiorrespiratorios, hidrosoluble y con la posibilidad de tener un agente de reversión. El remimazolam mediante esterasas tisulares inespecíficas se inactiva rápidamente a metabolitos sin efectos farmacológicos. Por los estudios clínicos realizados, el remimazolam ha sido aprobado ya en los Estados Unidos, Japón, Corea, China y la Unión Europea¹. La finalidad de este artículo de revisión es describir el perfil farmacológico y su utilidad clínica.

Propiedades farmacológicas

El remimazolam es una nueva benzodiacepina para uso intravenoso, desarrollada como un agente de acción ultracorta para procedimientos que requieren de sedación, así como para la inducción y mantenimiento de la anestesia. También recomendado para sedación en la unidad de terapia intensiva. El remimazolam es un medicamento basado en un enlace éster que es rápidamente hidrolizado en el cuerpo a metabolitos inactivos²,³ (Figura 1). Tiene una alta afinidad por el receptor ácido γ-aminobutírico A (GABA A)⁴,⁵.

Figura 1: Metabolismo del midazolam y remimazolam. A) El midazolam por medio de la enzima CYP3A4 se convierte en sus metabolitos activos α-hidroximidazolam y 4-hidroximidazolam. B) El remimazolam se hidroliza por la carboxilesterasa a su metabolito inactivo CNS7054. 

Debido a su alta depuración, volumen de distribución en estado estable pequeño y corta vida de eliminación, produce una sedación profunda con una recuperación rápida²,³,⁶. Su modelo farmacocinético consistiría en tres compartimentos V1, V2 y V3 con una depuración a un metabolito inactivo (CNS7053)² (Figura 2). Por lo anterior, y gracias a su rápida hidrólisis se refleja en una vida media sensible al contexto corta y estable⁷. Comparado con el midazolam, éste tiene una vida media sensible al contexto mucho mayor (122 min versus 12 min después de una infusión de ocho horas)⁵,⁷,⁸. Sus efectos hemodinámicos son menos marcados que los del propofol para alcanzar el mismo grado de sedación, la frecuencia cardíaca en promedio aumenta 20 latidos y la presión sistólica disminuye 10 mmHg¹,⁸. En general los pacientes durante los estadíos de sedación profunda mantienen la respiración espontánea y la disminución en la saturación de oxígeno es manejada fácilmente con oxígeno suplementario a través de puntas nasales y levantamiento del mentón². Su infusión no causa prolongación del QTc mayor de 10 ms y sin tener esto significado clínico en la repolarización cardíaca²,⁹. El alcohol es un potente inhibidor de la carboxil esterasa 1 (CES1), e incrementa las concentraciones del remimazolam de 1.2 a 2.1 veces de forma dosis dependiente¹,¹⁰,¹¹.

Figura 2: Vida media sensible al contexto de las concentraciones hipnóticas en plasma a lo largo del tiempo. La compensación de remimazolam es intermedia entre propofol y midazolam. 

En estudios farmacodinámicos se utiliza monitoreo de electroencefalografía continua, incluyendo electrodos activos en f3 f4 c3 c4, y se usa el índice de Narcotrend; la infusión de remimazolam se caracterizó por un incremento inicial en la frecuencia beta y un incremento tardío en la frecuencia delta. La probabilidad de predicción fue de 0.79 contra la escala de alerta y sedación con la frecuencia beta. El índice de Narcotrend mostró una probabilidad de predicción contra el mismo modelo de 0.74³. Por lo que se estima necesario mayor investigación de los efectos para producir índices hipnóticos basados en electroencefalograma (EEG) más apropiados². Se incluyó un pequeño número de pacientes sedados con benzodiacepinas para el desarrollo original del índice biespectral (BIS); sin embargo, hasta el día de hoy su valor para estimar el grado de hipnosis en pacientes que reciban remimazolam no está definido¹².

Actualmente existe poca evidencia para utilizar los modelos farmacinéticos y farmadinámicos para su administración en infusión controlada por objetivo (TCI)¹³.

Las propiedades farmacocinéticas no son significativamente diferentes entre pacientes de la tercera edad y los jóvenes. Tampoco difieren entre pacientes con función renal normal y aquéllos con insuficiencia renal en estadío terminal. En cuanto a la función hepática, los pacientes con una clasificación Child Pugh I y II no muestran diferencias, pero deberán disminuirse las dosis y tasas de infusión en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child Pugh III). No hay suficiente evidencia en población pediátrica y embarazadas¹³.

Aplicaciones clínicas

Hasta el momento de esta revisión existen 11 estudios enfocados en seguridad, farmacocinética y farmacodinamia en seres humanos. La posibilidad de reversión por flumazenil es validada por dos estudios, los efectos en el encefalograma por dos y el potencial de abuso por uno¹,³.

Las dosis reportadas en la literatura para procedimientos de panendoscopía, colonoscopía, broncoscopía e histeroscopía oscilan en general entre un bolo de 5 y 8 mg inicialmente y dosis subsecuentes de 2.5 mg combinados con dosis bajas de fentanilo (1 μg/kg) logrando mejores resultados en cuanto a la efectividad contra midazolam y propofol y menores efectos colaterales¹.

Cuatro son los ensayos clínicos que sobresalen por la inducción y mantenimiento de la anestesia, incluyendo la cirugía cardíaca, el comparador usual de estas series es el propofol y el sevoflurano¹⁴. La mayoría de ellas utilizan como agente analgésico el remifentanilo y como relajante el rocuronio. La dosis de inducción es variable y las dosis de mantenimiento oscilan entre 1-2 mg/kg/h. Y son múltiples los reportes de casos para todo tipo de cirugías incluyendo: craneotomía, columna, colangiografía, endoscopía, oncológica, tiroides, y hernioplastías. Las dosis de inducción y mantenimiento son similares a las de los ensayos clínicos. La EC50 para una puntuación de cero en la escala modificada de valoración del observador de alerta-sedación (MOAA/S) oscila entre 337-1,579 nanogramos por mL. La dosificación sin corrección para el peso corporal se recomienda en los procedimientos de sedación. En concordancia, las pequeñas diferencias clínicas observadas en género, peso, talla y escala de la American Society of Anesthesiologists (ASA) indican que ajustes a las dosis no son necesarias en la mayoría de los pacientes¹,³,⁵.

Se ha documentado la precipitación del remimazolam con la solución de Ringer lactato, siendo evidente a los dos minutos aproximadamente de haber iniciado la infusión¹⁵.

Efectos adversos

Comparado con el propofol, el remimazolam tiene menor incidencia de hipotensión, depresión respiratoria y dolor en el sitio de administración¹⁸, esta ventaja se mantiene en poblaciones de alto riesgo (ASA III).

Como todas las benzodiacepinas, induce tolerancia y dependencia, requiriendo mayores dosis en los pacientes con uso prolongado¹¹,¹⁹. En cuanto al uso recreacional, tiene el mismo potencial de abuso que el midazolam. Su uso para facilitar el acoso sexual tiene un potencial bajo por su escasa disponibilidad por vía oral 1-2%²⁰. La biodisponibilidad por vía nasal es de 50%; sin embargo, causa dolor en su aplicación²¹. Las reacciones anafilácticas son extremadamente raras, existen casos descritos en la literatura²².

El flumazenil es un antagonista del receptor GABA A. Ha sido utilizado en estudios fase 3 para revertir el efecto de remimazolam con buenos resultados. Se debe considerar su pequeña vida media (45 min), por lo cual pueden ser necesarias múltiples dosis ²³.

Conclusión

Las investigaciones clínicas hasta el momento sugieren que es un agente hipnótico eficaz y bien tolerado. Diversas áreas requieren actualmente mayor investigación respecto a su utilización.

Como todo fármaco de nueva introducción, se debe tener más experiencia en su farmacología y aplicaciones clínicas.