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INTRODUCCIÓN
Las mitocondrias son estructuras que surgen como un proceso endosimbiótico en las células primitivas, las cuales, desde su descubrimiento, han recibido múltiples términos: blefaroblastos, condriokontos, condriomitas, condrioplastos, condriosomas, condrioesferas, gránulos fucsinófilos, Korner, Fadenkorper, mitogel, cuerpos parabasales, plasmosomas, plastocondrias, plastosomas, vermículas, sarcosomas, cuerpos intersticiales y bioblastos, entre otros (Scheffler, 2007). En la evolución, las mitocondrias trasladaron la mayoría de su DNA al núcleo y solo retuvieron la información para la síntesis de algunas proteínas, las más hidrofóbicas de la cadena de transporte de electrones y de la ATP sintasa (McLean, Cohn, Brandt & Simpson, 1958; Nass & Nass, 1963).
Entre las funciones de esta nueva estructura celular está la síntesis del ATP como la molécula energética que les permite a los organismos realizar muchas de sus funciones vitales. En el proceso evolutivo, las mitocondrias conservaron vías metabólicas que son necesarias para la producción de energía en forma de ATP, de tal modo que en su interior llevan a cabo el ciclo de Krebs y la oxidación de los ácidos grasos, entre otras (Thorsness & Weber, 1996; Nicholls & Ferguson, 2013; Martínez Montes, Pardo Vázquez & Riveros Rosas, 2018).
Estas vías sintetizan cantidades suficientes de equivalentes reductores (el NADH como coenzima soluble y el succinato como metabolito, entre otros), los cuales transfieren sus electrones a los complejos de la cadena respiratoria, liberando una cantidad elevada de energía que se conserva como un gradiente electroquímico gracias al bombeo vectorial de protones hacia el espacio intermembranal. La diferencia del potencial transmembranal se utiliza por la ATP sintasa, lo que permite que el retorno de los protones bombeados por la cadena de transporte de electrones sintetice el ATP (van der Bliek, Sedensky & Morgan, 2017).
Este mecanismo para obtener la energía mitocondrial es prácticamente universal; sin embargo, de acuerdo con las actividades particulares de cada linaje celular, las funciones de este organelo se fueron modificando. Por ejemplo, en los tejidos esteroidogénicos, además de la síntesis del ATP, las mitocondrias se encargan de la síntesis de hormonas esteroides transformando el colesterol en pregnenolona, el primer precursor del resto de las hormonas de este grupo (Martinez, Olvera-Sanchez, Esparza-Perusquia, Gomez-Chang & Flores-Herrera, 2015; Bassi, Sidhu & Mishra, 2021).
El objetivo de esta revisión es mostrar un panorama general de la importancia de las mitocondrias, más allá de su relevancia en el campo de la bioenergética; tomando en cuenta que estos organelos orquestan una variedad de procesos biológicos que van desde la producción del ATP, el anabolismo, la transducción de señales, los procesos apoptóticos e incluso como potentes agonistas de la inmunidad innata. Se describen otras funciones recientemente descritas que sin duda abren la puerta para futuras investigaciones en donde la exportación y transferencia mitocondrial entre células (mitotransferencia) podría tener el potencial para participar en el tratamiento de diversas patologías (mitocuración).
Estructura Mitocondrial
Las mitocondrias son un organelo intracelular con una bicapa membranal, conformada por una membrana externa y otra interna, entre las cuales se encuentra el espacio intermembranal, además de una matriz limitada por la membrana interna.
La mitocondria contiene en su matriz varias copias del DNA circular (MtDNA) con la información para la síntesis de 13 proteínas que forman parte de los diferentes complejos de la cadena respiratoria y la fosforilación oxidativa (Tyler, 2010; Nicholls & Ferguson, 2013; Martínez Montes et al., 2018).
Se han reportado varias alteraciones de la función mitocondrial relacionadas, de manera general, con defectos en el transporte y utilización de los sustratos del ciclo de Krebs; alteraciones en el acoplamiento de los complejos respiratorios (es decir, del consumo de oxígeno) y la fosforilación oxidativa (la síntesis de ATP), entre otros (Finsterer, 2004; Javadov, Kozlov & Camara, 2020).
Al conjunto de estas alteraciones funcionales se les conoce como enfermedades mitocondriales o mitocondriopatías, cuyo origen se asocia a la pérdida del potencial de la membrana mitocondrial y de la síntesis del ATP, a la reducción en el número de mitocondrias y cambios en la capacidad oxidativa por un aumento y acumulación de especies reactivas del oxígeno (Bhatti, Bhatti & Reddy, 2017; Liskova et al., 2021).
La diversidad de enfermedades relacionadas con las mitocondriopatías es amplia y depende de qué actividad mitocondrial está afectada (Finsterer, 2004), pero no es el motivo de esta revisión, por lo que se invita al lector a revisar los artículos de Finsterer (2004) y Herst, Rowe, Carson & Berridge (2017), quienes abordan el origen de varias mitocondriopatías así como la contribución del trasplante mitocondrial como un mecanismo que favorece la fosforilación oxidativa.
Funciones mitocondriales
La historia y la evidencia de las funciones mitocondriales ha crecido de manera importante, en particular su participación en la integridad de las células. Las funciones que realizan incluyen su intervención en la transducción de señales, en los procesos de supervivencia celular y en la comunicación y actividad ante infecciones como ocurre en los procesos inmunológicos (Figura 1) (Chan, 2020; Riley & Tait, 2020).
Figura, creatividad personal.
Figura 1 Funciones mitocondriales. Se muestra una parte de las funciones que desempeñan las mitocondrias, las cuales son cruciales para regular el metabolismo y la fisiología celular. Las actividades en las que participan las mitocondrias están en función de la estirpe celular en la que se encuentran, por lo que existen mecanismos universales, como es la síntesis de ATP, y otros particulares, como es el caso de los tejidos esteroidogénicos; de esta manera, las mitocondrias tienen un papel crítico en la homeostasis celular.
Es importante resaltar que una parte de estas actividades se generan gracias a las relaciones que establecen las mitocondrias con otros organelos y con las estructuras celulares, como la membrana plasmática, el retículo endoplásmico, el núcleo, las gotas lipídicas, los endosomas y el aparato de Golgi, entre otros (Figura 2) (López-Crisosto et al., 2015; Gordaliza-Alaguero, Cantó & Zorzano, 2019; Glancy, 2020). Estas asociaciones muestran el papel central que tienen en las funciones celulares, pues además de la síntesis del ATP, la generación de los equivalentes reductores, el equilibrio redox y la comunicación con otras estructuras, permite que las mitocondrias compartan y respondan para mantener la homeostasis requerida para el buen funcionamiento del organismo.
Figura, creatividad personal.
Figura 2 Esquema general de algunas interacciones de las mitocondrias. A) Las interacciones y comunicación de las mitocondrias con los organelos celulares y la circulación sanguínea, facilitan el transporte de metabolitos y coordinan la transducción de señales, entre otros procesos. B) Las mitocondrias son las responsables de producir la energía en forma de ATP y mantener un estado adecuado de óxido-reducción a través de las diferentes vías metabólicas. Al mismo tiempo, participan en la señalización recibiendo o liberando metabolitos que actúan como segundos mensajeros (AMPc, calcio). Como una respuesta celular a diversas condiciones fisiológicas o de agresión, las mitocondrias entran en un proceso de fisión-fusión o mitofagia, favoreciendo la supervivencia celular. C) En ciertas condiciones, la membrana externa mitocondrial se asocia al retículo endoplásmico a través de complejos proteicos llamados MAM´s (membranas asociadas con la mitocondria), lo que le permite llevar a cabo diversos procesos relacionados con el control metabólico o el transporte de calcio, entre otros, manteniendo así la homeostasis intracelular. D) La compartimentalización permite mantener un control estricto de las funciones celulares. Sin embargo, para que se realicen de manera adecuada los diferentes procesos es necesaria la relación de las mitocondrias con otras estructuras, como por ejemplo las gotas lipídicas en la esteroidogénesis.
Es relevante que en algunos mecanismos de señalización celular la intervención de las mitocondrias favorezca la asociación de varias proteínas que trasmiten información a través de diferentes mensajeros para modular las actividades celulares en función de sus necesidades, ya sea para sintetizar esteroides, mejorar la actividad energética o modular en parte los procesos de muerte celular vía apoptótica. Para establecer estas actividades coordinadas, las mitocondrias tienen asociada una proteína de anclaje denominada AKAP (por sus siglas en inglés, A-Kinase Anchoring Proteins), la cual pertenece a una familia de proteínas funcionalmente relacionadas y que cuenta con más de 50 miembros (Luconi, Cantini, Baldi & Forti, 2011). Las AKAPs tienen una estructura con múltiples sitios de unión para diferentes proteínas, como son la PKA, fosfodiesterasas, fosfatasas o fosfotirosín-fosfatasas, por mencionar algunas, que en conjunto son componentes relevantes en las cascadas de transducción de señales que le permiten regular tanto para las funciones de las mitocondriales como de las células (Figura 3) (Merrill & Strack, 2014; Zhang, Zhang, Qi & Xu, 2016; Marin, 2020).
Figura, creatividad personal.
Figura 3 Las mitocondrias y la señalización celular. La interacción de diversas proteínas con la membrana externa mitocondrial está mediada por la proteína de anclaje AKAP, que forma un complejo multiproteico de señalización con la cinasa dependiente de AMPc (PKA), las fosfatasas PTPD1 y PP1, fosfodiesterasa PDE4, MYCBP, Ago2, HIV-1RT y NCX entre otras, para la fosforilación/desfosforilación de los sustratos. Algunas moléculas de RNAm (STARD1, F0-f, Sod2) se asocian y se fijan a la proteína AKAP para controlar la síntesis de proteínas requeridas en el metabolismo mitocondrial.
Otro ejemplo es la participación de las mitocondrias en los mecanismos para la eliminación programada de las células, la apoptosis. En este proceso se han observado cambios que se generan a nivel de la membrana plasmática con la participación mitocondrial, en donde la fosfatidilserina, que habitualmente se localiza en la cara interna o citosólica de la bicapa de los fosfolípidos, cambia su orientación hacia la cara extracelular, desencadenando una serie de señales para la eliminación celular. A este proceso se le ha denominado como “cómeme” (“eat me”) (Segawa & Nagata, 2015; Bevers & Williamson, 2016).
Presencia de mitocondrias libres en sangre
A principios del año 2020 se reportó la presencia de mitocondrias funcionales y libres en el torrente circulatorio de los mamíferos (Al Amir Dache et al., 2020). Se observó que en el medio de cultivo de algunas líneas celulares incubadas había DNA mitocondrial libre, así como mitocondrias intactas y funcionales. En otro estudio similar, se encontraron mitocondrias en el suero tanto de humanos como de bovinos. Incluso, en los bovinos, cuando se trataron las muestras del suero a 56 °C durante 30 min, las mitocondrias seguían siendo detectables y funcionales (Song et al., 2020). También se reportó que las mitocondrias de las plaquetas tienen receptores a quimiocinas, proteínas que intervienen en una variedad de procesos inmunológicos. En este contexto, las mitocondrias responden a la modulación de la respuesta inmune reprogramando la diferenciación celular (Song et al., 2020). Se propuso que las mitocondrias extracelulares podrían ayudar a restaurar la homeostasis celular al acumularse en los sitios de déficit de energía (Esch, Stefano, Ptacek & Kream, 2020) o bien, como una respuesta inmunológica en algunos tejidos (Yin & O’Neill, 2021). Sin embargo, aunque las mitocondrias en la sangre (1.4 x 106/mL) se reconocen por marcadores fluorescentes específicos como el MitoTraker (Stephens et al., 2020), la actividad de la cadena de transporte de electrones no fue del todo funcional, por lo que se reconoce que el papel de las mitocondrias libres en la sangre debe ser evaluada a futuro (Stier, 2021). Por ejemplo, se propuso que la presencia de las mitocondrias en el líquido cefalorraquídeo podría funcionar como un marcador para algunas enfermedades neurológicas (Caicedo, Zambrano, Sanon & Gavilanes, 2021). Con base en estos resultados, es conveniente tener precaución con los experimentos en los que se utilice el suero fetal bovino, ya que la presencia de las mitocondrias podría tener implicaciones en los resultados (Figura 4) (Song et al., 2020).
Figura, creatividad personal.
Figura 4 Liberación de las mitocondrias al torrente circulatorio. El esquema muestra en pasos secuenciales la liberación de las mitocondrias al torrente circulatorio. Las mitocondrias libres conservan su estructura, DNA y función respiratoria, con base en lo descrito en la literatura (Al Amir Dache et al., 2020; Song et al., 2020; Esch et al., 2020; Stephens et al., 2020; Caicedo et al., 2021).
Transferencia de mitocondrias entre células
Se ha demostrado que hay células, principalmente las células madre mesenquimales/estromales (MSC), con la capacidad de transferir mitocondrias a las células que están dañadas; aunque también otras líneas celulares lo hacen, son ejemplos: la médula ósea, el tejido adiposo, la pulpa dental y la gelatina de Wharton (Paliwal, Chaudhuri, Agrawal & Mohanty, 2018b). Los mecanismos de transferencia mitocondrial no deberían de sorprender, ya que podrían ser una especie de vestigio de la relación endosimbiótica que se generó en las células primitivas (Kitani et al., 2014).
La transferencia mitocondrial intercelular implica tres acciones. Primero se requieren señales específicas de las células dañadas y/o factores del microambiente que desencadenen el proceso; segundo, la formación de una maquinaria/estructura intercelular que facilite la transferencia y, tercero, que las mitocondrias que se transportan realicen y/o fortalezcan las funciones bioenergéticas de las células receptoras (Han et al., 2020).
Las señales que inducen la transferencia mitocondrial entre células son varias y dependen en gran medida del tipo de tejido y de las condiciones fisiológicas en las que se encuentran las células afectadas; además de la intervención de varios factores como la isquemia que induce la presencia de la fosfatidilserina en la cara externa de las células; la metaloproteinasa-1 (MMP-1), la nestina y las citocinas proinflamatorias, (Burt et al., 2016), el estrés inflamatorio (Liu et al., 2014; Jiang et al., 2016), las condiciones que se producen como respuesta a la quimioterapia (Feng et al., 2019), así como un microambiente proinflamatorio (Zhang et al., 2016).
También se ha descrito que el superóxido derivado de la NADPH oxidasa 2 (NOX2) en células con alteraciones funcionales estimula la generación de ROS en las células del estroma de la médula ósea, lo que conduce a un aumento en la donación mitocondrial hacia células alteradas de la leucemia mieloide aguda (Marlein et al., 2017). Otros factores que se han asociado a la transferencia de las mitocondrias entre células está la CD38, una ectoenzima involucrada en la señalización transmembrana y la adhesión celular, la cual, a través de la modulación en los niveles de Ca2+ intracelular genera ADP-ribosa cíclica (Marlein et al., 2019). Como se puede apreciar, los factores descritos son variados y dependen en gran medida de las condiciones en las que se encuentran las células dañadas y del estado del microambiente circundante.
Mecanismo de transferencia de las mitocondrias entre células
Para llevar a cabo la transferencia de mitocondrias entre las células se han reportado varios mecanismos, como son las uniones comunicantes, las vesículas extracelulares, las propias mitocondrias extracelulares libres, la fusión citoplasmática y la formación de nanotubos formadores de túneles (TNT, por sus siglas en inglés, Tunneling NanoTubes) (de Rooij, Polak, Stalpers, Pieters & den Boer, 2017; Rodriguez, Nakhle, Griessinger & Vignais, 2018).
Considerando que la información relacionada con varios de los mecanismos reportados es abundante y, como se mencionó, depende de la estirpe celular y de las condiciones particulares del entorno celular. El mecanismo estudiado con mayor profundidad es aquel donde participan los TNT, los cuales se identifican como nanotubos que pueden transportar proteínas, gotas de lípidos, iones, ARN (incluidos los microARN), orgánulos, virus y citosol en ambas direcciones (Rustom, Saffrich, Markovic, Walther & Gerdes, 2004), es decir, desde una célula donadora a una receptora y viceversa.
Se han reportado dos tipos de TNT: los gruesos, que al parecer se usan preferentemente en la transferencia mitocondrial, conforman canales largos y grandes (600-700 nm de diámetro) que contienen microfilamentos, microtúbulos y actina F y los delgados que solo contienen actina F (Plotnikov, Khryapenkova, Galkina, Sukhikh & Zorov, 2010; Sahinbegovic et al., 2020). Se puede decir que estos TNT son el andamio que sustenta la asociación de otras proteínas que directamente desplazan a las estructuras mitocondriales de una célula a otra. Así, a los TNT se acoplan una serie de proteínas, como son: la Miro1 (Rho-GTPasa mitocondrial), Miro2, TRAK1, TRAK2, Myo19 y Kif5c, entre otras (Zhang et al., 2016) (Figura 5). Las micrografías han resultado ser un medio útil para mostrar con claridad la formación de los TNT en las células (ver la Figura 1 del artículo de Luchetti, Carloni, Nasoni, Reiter & Balduini, 2022).
Figura, creatividad personal.
Figura 5 Mecanismos de transferencia de mitocondrias. Las células mesenquimales transfieren mitocondrias intactas a células con mitocondrias no funcionales. Se muestra la formación de vesículas extracelulares y nanotubos (túneles) para la transferencia mitocondrial, cuando las células sanas reconocen moléculas específicas como señal de peligro o daño provenientes de células adyacentes que están en peligro y requieren de una mayor actividad bioenergética.
En algunos sistemas biológicos en condiciones de estrés o en un proceso isquémico o tumoral se ha observado el paso de mitocondrias de las células sanas a las células comprometidas (Liu, Sun, Qi, Cao & Ding, 2022; Qin et al., 2021; Mohammadalipour, Dumbali & Wenzel, 2020). La cantidad de información que se ha generado en torno al transporte mitocondrial entre células, permiten el estudio de otras funciones inimaginables y desconocidas de las mitocondrias dentro y fuera de las células; sin embargo, no se debe perder de vista que si bien hay reportes de la ayuda que proporciona la transferencia de mitocondrias entre células, no se conoce con detalle si la donación de mitocondrias sanas a células comprometidas es completamente benéfica o si podría ser incluso perjudicial en algunos casos.
Medicina mitocondrial
La transferencia mitocondrial se ha realizado en animales en experimetación, en tejidos con diferentes enfermedades, procedimiento al que se le ha denominado “medicina mitocondrial” o “mitocuración”. Inclusive, en algunos países se han aprobado estas estrategias de trasplante mitocondrial para aplicarse en ciertos padecimientos, incluidos los problemas de fertilización de ovocitos en la biología reproductiva (Gollihue & Rabchevsky, 2017; Sahinbegovic et al., 2020; van der Vlist et al., 2022).
Los estudios han mostrado que las mitocondrias de una célula sana se transfieren a una célula que está bajo condiciones no favorables, como en un proceso cancerígeno o, como se mencionó, en estrés oxidante (Chen, Zhong, Wang & Chen, 2021; Zhou et al., 2022; Hosseinian, Ali Pour & Kheradvar, 2022). Particularmente, se ha sugerido que este sistema de transferencia mitocondrial podría favorecer la terapia contra el cáncer, ya que las mitocondrias adquiridas por el tejido tumoral cambian sus condiciones bioenergéticas. Sin embargo, existe la opinión contraria, pues se ha observado que algunas células tumorales, al capturar mitocondrias sanas de otras células, favorecen su crecimiento e incrementan la resistencia a los tratamientos anticancerosos, generando así una especie de quimioresistencia (Paliwal, Chaudhuri, Agrawal & Mohanty, 2018a; Li et al., 2019), por lo que la transferencia de las mitocondrias debería de ser analizada de manera particular cuando se pretenda emplear como un método para favorecer la recuperación del paciente y acorde a la patología que presenta.
De igual manera, se ha reportado que en co-cultivo, algunas células pueden incorporar mitocondrias aisladas como otro método de recuperación de las células dañadas (Herst, Dawson & Berridge, 2018; Han et al., 2016). En este sentido, se han diseñado nuevas estrategias para el aislamiento de las mitocondrias que puedan emplearse en la terapia mitocondrial (Gollihue et al., 2017).
Experimentalmente, se ha realizado con éxito la transferencia mitocondrial en animales con diabetes o con daño isquémico, mejorando la protección cardiaca (Ali Pour et al., 2021). Después de la aplicación de la transferencia mitocondrial en modelos animales (ratas, conejos y cerdos), ésta se está convirtiendo en un mecanismo de tratamiento de algunas enfermedades en humanos. Por ejemplo, se realizó un autotrasplante mitocondrial en 5 pacientes pediátricos que presentaron problemas de isquemia cardíaca. Los resultados mostraron que 4 de los 5 pacientes mejoraron el funcionamiento ventricular y se les retiró del protocolo de “oxigenación por membrana extracorpórea” (ECMO, por sus siglas en inglés, Extracorporeal Membrane Oxygenation) (Emani, Piekarski, Harrild, Del Nido & McCully, 2017). En un estudio similar, 10 pacientes pediátricos que requerían ECMO por problemas cardíacos o respiratorios, se le realizó el trasplante mitocondrial intracardiaco, logrando una recuperación del 80% en comparación al grupo control que fue del 29% (Guariento et al., 2021).
Con estos antecedentes se concluye que es probable que en un tiempo relativamente corto se implemente esta terapia para mejorar el estado de salud de los pacientes con enfermedades que hasta ahora son difíciles de tratar. (Hayashida et al., 2021; McCully, del Nido & Emani, 2022; Mokhtari, Yavari, Badalzadeh & Mahmoodpoor, 2022). No obstante, es necesario incrementar el conocimiento sobre estas técnicas en donde las mitocondrias adquieren una relevancia que hasta el momento no se había considerado.
