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Introducción
La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad genética con herencia autosómica recesiva que afecta a casi 1 de cada 3000 nacidos vivos en el norte de Europa, aunque su frecuencia varía entre diferentes orígenes étnicos. Por ejemplo, para los Estados Unidos de América, la incidencia es de 1 por 4000 nacidos vivos, mientras que para los hispanos es de 1 por 8000-10,0001. En los Estados Unidos de América, la Cystic Fibrosis Foundation2 reporta que cada año se diagnostican aproximadamente 1000 nuevos casos, con una esperanza de vida de 37 años, mientras que en el Reino Unido la esperanza de vida llega a ser de casi 47 años3. En México, en el año 2006, se determinó que la sobrevida promedio de 521 pacientes fue de 17.6 años (intervalo de confianza al 95%: 16.8-18.4)4.
Patogenia de la fibrosis quística
La FQ se origina por la presencia de mutaciones en el gen CFTR, que codifica para la proteína reguladora de la conductancia transmembranal de la fibrosis quística (CFTR, cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Esta proteína transporta iones cloruro y bicarbonato a través de las membranas de las células epiteliales pulmonares3. A la fecha se han descrito más de 2000 mutaciones en este gen, aunque la más común es la de fenilalanina en la posición 508 (ΔF508)5. La pérdida de la expresión o de la función del CFTR ocasiona que se produzca y acumule un moco deshidratado y pegajoso en las vías respiratorias que gradualmente disminuye el aclaramiento mucociliar, lo que ocasiona obstrucción pulmonar. El cúmulo de este moco propicia que diversos patógenos bacterianos colonicen el tejido y se produzca una infección crónica que conlleva la pérdida de la función pulmonar3.
Patógenos bacterianos asociados con la fibrosis quística
Los primeros patógenos bacterianos cultivables que se aíslan de las expectoraciones de pacientes con FQ son Staphylococcus aureus y Haemophilus influenzae no tipificable. Con la edad, Pseudomonas aeruginosa se convierte en la bacteria dominante que perdura hasta el final de la vida. Recientemente se ha demostrado que las vías respiratorias de los individuos con FQ también son colonizadas por Burkholderia cenocepacia, un patógeno oportunista que contribuye al rápido deterioro de la función pulmonar y a la muerte del individuo afectado6,7. Además, las vías respiratorias también pueden ser colonizadas por Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter xylosoxidans, micobacterias no tuberculosas y hongos7.
En este trabajo se describen los mecanismos que utilizan P. aeruginosa y B. cenocepacia para colonizar, adaptarse y persistir en el ambiente pulmonar de los individuos con FQ. Asimismo, se describen las nuevas estrategias de tratamiento basadas en el uso de moduladores y potenciadores de la expresión del CFTR. Esta información pretende ayudar a establecer mejores estrategias de prevención y tratamiento en los individuos afectados con FQ.
Pseudomonas aeruginosa
P. aeruginosa es un patógeno oportunista que puede infectar de forma crónica al pulmón. Se calcula que el 30% de los niños menores de 1 año están colonizados por P. aeruginosa y la prevalencia puede alcanzar hasta el 50% durante el tercer año de vida8. En México, el 47% de los niños están colonizados por P. aeruginosa9. La persistencia de P. aeruginosa se asocia con un proceso de adaptación que le permite sobrevivir y convertirse en el patógeno dominante en la edad adulta, con una prevalencia de casi el 70%8,10.
Patogenia de la infección
La adherencia de P. aeruginosa a las células epiteliales permite que el Toll Like Receptor 4 (TLR4) reconozca al lipopolisacárido (LPS) y el receptor TLR5 a la flagelina. Este reconocimiento conlleva que las células epiteliales produzcan interleucina (IL) 6, IL-8, IL-10, factor de necrosis tumoral alfa, IL-17A y pro-IL-1β (Fig. 1 A). Como las bacterias adheridas a la membrana plasmática son rápidamente internalizadas, P. aeruginosa, desde su localización intracelular, utiliza el sistema de secreción tipo III (SST3) para inyectar las proteínas efectoras ExoS (activadora de las pequeñas Rho GTPasas), ExoT (con actividad ADP-ribosiltransferasa), ExoU (con actividad de fosfolipasa A2) y ExoY (con actividad de adenilato ciclasa) al citosol11,12. Al mismo tiempo, las moléculas bacterianas, como la flagelina, PscI y PscF (componentes del SST3), logran ingresar al citosol, donde son reconocidas por el inflamasoma NLRC413,14. En contraste, la localización del LPS bacteriano en el citosol conlleva la activación de la caspasa 11 y, a su vez, de la gasdermina D (Fig. 1 A). P. aeruginosa produce y secreta la toxina ExlA, la cual, al insertarse en la membrana plasmática, causa un desbalance iónico que favorece la activación del inflamasoma NLRP315.
Figura 1 Interacción de Pseudomonas aeruginosa y Burkholderia cenocepacia con células eucariontes. A: al ser reconocida en la membrana plasmática (1), P. aeruginosa promueve la síntesis de citocinas proinflamatorias (2). A su vez, el SST3 promueve la liberación de PscI y PscF, proteínas que son reconocidas por el inflamasoma NLRC4 (3). Por su parte, las toxinas ExoS, ExoT, ExoU y ExoY modulan funciones celulares. El lipopolisacárido (LPS) activa a la caspasa-11, y esta, a su vez, a la gasdermina D para generar poros en la membrana plasmática (4). Al formar poros en la membrana plasmática, la toxina ExlA permite la activación del inflamasoma NLRP3, lo cual produce la liberación de IL-1β y la muerte celular por piroptosis (5). B: al ser reconocida por TLR4 y por TLR5 en la membrana plasmática (1), B. cenocepacia promueve la síntesis de citocinas proinflamatorias (2). La bacteria reside dentro de la vacuola VCBc, desde donde retarda la fusión con los lisosomas (3). El SST6 daña la membrana de la VCBc, lo que activa al inflamasoma NLRP3/ASC (4). Al mismo tiempo, el SST6 transfiere a la proteína efectora TecA, la cual, al desamidar a RhoA, activa al inflamasoma pirina (5), lo que promueve la liberación de IL-1β madura y la muerte celular por piroptosis. Figura generada en BioRender.com.
P. aeruginosa produce tres tipos de exopolisacáridos: alginato, Psl y Pel. Estos dos últimos se relacionan con la formación de agregados de P. aeruginosa en el esputo de pacientes con FQ. Por otro lado, se sabe que Pel producido en las vías respiratorias mantiene una carga positiva, lo cual le confiere la capacidad de interactuar con algunos componentes negativos encontrados en la biopelícula, como el DNA extracelular (eDNA). Dicha interacción aumenta la gravedad de la enfermedad, ya que las biopelículas dependientes de Pel secuestran el eDNA en la matriz extracelular y permiten a P. aeruginosa una mayor tolerancia al tratamiento con tobramicina. Además, el complejo Pel-eDNA protege al eDNA de la digestión por las DNAasas16. Se ha documentado in vivo que LasR promueve la secreción de proteasas, por lo que las cepas deficientes (LasR−) no secretan estas proteasas. Las mutantes deficientes en LasR permiten un aumento en la expresión de la molécula celular mICAM-1 in vivo, lo que permite un mayor grado de infiltración de neutrófilos y, con ello, un incremento en el daño tisular17.
Tratamiento con antimicrobianos
El tratamiento contra las infecciones agudas y crónicas por P. aeruginosa se basa en la administración oral de fluoroquinolonas18 y de tobramicina por nebulización19. El tratamiento también incluye penicilinas semisintéticas (carbenicilina, ticarcilina y piperacilina), cefalosporinas de tercera generación (ceftazidima) y carbapenemes (meropenem). Los macrólidos no presentan una actividad eficiente debido a que su mecanismo de acción es muy lento; sin embargo, sí mejoran el pronóstico de los pacientes20. Por otra parte, la combinación de una penicilina semisintética y un aminoglucósido mejora la terapia antimicrobiana21. La aparición de aislados con resistencia a múltiples fármacos (MDR, multidrug-resistant) condujo a que la Organización Mundial de la Salud la clasificara como patógeno de prioridad crítica para la búsqueda de nuevos antibióticos.
Burkholderia cenocepacia
B. cenocepacia forma parte del complejo de Burkholderia cepacia. Los miembros del complejo de B. cepacia se agrupan en nueve genomovares, de los cuales B. cenocepacia pertenece al genomovar III22. La colonización pulmonar por esta bacteria es de mal pronóstico. Se sabe que entre el 60% y el 80% de los individuos infectados fallecen al desarrollar el síndrome de cepacia (presencia de neumonía necrosante y sepsis)22. Esta bacteria es altamente transmisible entre personas; de hecho, las cepas ET12 y PHDC fueron causantes de brotes epidémicos en centros de FQ de Canadá y Europa22. Al parecer, su transmisibilidad se asocia con la expresión de la adhesina denominada cable (Cbl) pili23.
En México se ha reportado que los miembros del complejo de B. cepacia han causado brotes nosocomiales24,25, y su transmisibilidad se ha asociado con una interacción persona a persona y con la contaminación extrínseca de soluciones parenterales.
Patogenia de la infección
Los pulmones de los individuos infectados con B. cenocepacia presentan una intensa respuesta inflamatoria que contribuye a un rápido deterioro de la función pulmonar22. El reconocimiento del LPS y la flagelina de B. cenocepacia por TLR4 y TLR5 media la producción de IL-1β26 e IL-827 (Figura 1 B). En los macrófagos, B. cenocepacia sobrevive en el interior de una vacuola (VCBc), desde donde la bacteria retarda la fusión de la VCBc con los lisosomas a través de la inactivación de la pequeña GPTasa Rab7. B. cenocepacia transfiere a TecA al citosol a través del SST6 para inactivar a RhoA y mediar la activación del inflamasoma pirina28. La expresión del SST6 inactiva a Rac1 y retrasa así el ensamble y la activación del complejo NADPH-oxidasa en la membrana de la VCBc29.
Recientemente se demostró que durante la adaptación de P. aeruginosa en el microambiente pulmonar, la bacteria deja de expresar SST6, situación que aprovecha B. cenocepacia, que transfiere toxinas con su propio SST6 al interior de P. aeruginosa para eliminarla de la comunidad polimicrobiana30, lo que la convierte en el patógeno dominante del ambiente pulmonar.
Tratamiento con antimicrobianos
B. cenocepacia presenta una resistencia intrínseca a los betalactámicos, ceftazidima, meropenem, ticarcilina-clavulanato, levofloxacino, trimetoprima-sulfametoxazol, polimixina B, minociclina y cloranfenicol31. El tratamiento contra esta infección incluye al doripenem y la tobramicina22; sin embargo, no se observa una mejoría en la función pulmonar. También se han usado combinaciones dobles y triples de moxifloxacino, ceftazidima y metanosulfonato de colistina31.
Moduladores de CFTR
Se han descrito más de 2000 mutaciones en el gen CFTR en la FQ5. Estas mutaciones se han clasificado en seis tipos, acorde con la alteración que se genera en la proteína CFTR: las mutaciones de tipo I y II se caracterizan por la falta de expresión de la proteína; las de tipo III inducen una disminución de la apertura del canal; las de tipo IV generan una conductancia iónica deficiente; las de tipo V originan una reducida expresión de la proteína funcional, y las de tipo VI reducen la cantidad de la proteína funcional en la membrana celular (Figura 2)32. El modelado de las proteínas mutadas ha permitido el desarrollo de diversos compuestos para corregir su función. La introducción de moléculas moduladoras de la función de CFTR ha logrado un gran éxito terapéutico33 y ha permitido un mejor manejo de la enfermedad, ya que estos compuestos representan una alternativa de tratamiento dirigido34. A la fecha, existen dos clases de compuestos: los potenciadores, que incrementan la actividad de CFTR y mejoran el transporte de iones, y los correctores, que mejoran el procesamiento del CFTR y dirigen su tránsito celular hacia la membrana plasmática (Tabla 1)35.
Figura 2 Mutaciones asociadas con CFTR (proteína reguladora de la conductancia transmembranal de la fibrosis quística). Las mutaciones de tipo I impiden la expresión de CFTR; las de tipo II promueven su degradación; las de tipo III producen una apertura reducida de la proteína; las de tipo IV generan una proteína con conductancia iónica deficiente; las de tipo V producen la baja expresión de la proteína funcional, y las de tipo VI presentan una estancia reducida en la membrana plasmática. Figura generada en BioRender.com.
Tabla 1 Potenciadores y correctores utilizados en la fibrosis quística
| Clase I | Clase II | Clase III | Clase IV | Clase V | Clase VI | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Defecto | Se produce un ARN inestable, por lo que no se produce la proteína | Defecto en la estructura, por lo que la proteína se destruye | Presenta función defectuosa | Presenta una conductancia disminuida | Hay baja expresión de CFTR en la membrana plasmática | Las moléculas desaparecen para ser degradadas en los lisosomas |
| Mutaciones descritas | G542X, W1282X, del2,3(21kb), R553X | F508del, N1303K, I507del | G551D, G551S, G1349D, S549N, S1251N V520F, R11H | R117H, R334W, R347P, D1152H | 3849+10kbC→T, 2789+5G→A, A455E, 2780+5G→A | N287Y, 4326delTC, 427insA |
| Posible terapia | No existe | Lumacaftor/ivacaftor, tezacaftor/ivacaftor | Ivacaftor | Ivacaftor | Tezacaftor/ivacaftor | Tezacaftor/ivacaftor |
ARN: ácido ribonucleico; CFTR: regulador de conductancia transmembranal de la fibrosis quística.
Dentro de los potenciadores se encuentra el ivacaftor (Kalydeco®), aprobado en 2012 para su uso en pacientes mayores de 6 años que portan al menos una mutación de clase III (Figura 2), como la G551D (Tabla 1)36. Este fármaco actúa aumentando el flujo de iones cloruro37. Al administrarlo a pacientes, se observaron una disminución en la concentración de cloruros en el sudor, una reducción en el número y la frecuencia de exacerbaciones pulmonares, y una evidente mejoría en la función pancreática e intestinal33. Actualmente, el ivacaftor se utiliza en pacientes que presentan 38 mutaciones diferentes en CFTR y su uso se ha indicado en niños de hasta 6 meses de edad. Sin embargo, el ivacaftor únicamente cumple su función cuando CFTR se expresa en la membrana celular34. El GLPG1877 es un potenciador que se encuentra en fase II de ensayos clínicos en pacientes con mutaciones en G551D y S1251N38.
Al día de hoy, únicamente tres correctores han sido aprobados por la Food and Drug Administration y se encuentran disponibles para su venta: lumacaftor, tezacaftor y elexacaftor34. El lumacaftor (VX-809) es un corrector que aumenta la función de CFTR en células epiteliales bronquiales in vitro. En pacientes homocigotos para ΔF508 se observa una disminución en la producción de iones cloruro en el sudor (Figura 2), pero con poco beneficio en la función respiratoria (Tabla 1)33.
Como los correctores actúan mejorando el plegado y el transporte de CFTR hacia la membrana, aunque sin ejercer un efecto directo sobre la función de esta, se ha optado por utilizar la combinación de potenciadores y correctores34. La combinación de lumacaftor con ivacaftor (Orkambi®) ha dado muy buenos resultados. De hecho, se han observado una mejora en la función pulmonar y una reducción de las exacerbaciones pulmonares en pacientes homocigotos para ΔF50839. El efecto de Orkambi® también se ha evaluado en la composición microbiana de las vías respiratorias de pacientes adultos con FQ, en los que se observó que dicha combinación, además de restaurar la función del canal de cloruro de manera transitoria, generó un cambio en la composición del microbioma pulmonar, lo cual se evidencia por la disminución de la colonización por P. aeruginosa después de 6 meses de tratamiento40.
El tezacaftor es un corrector de CFTR que actúa aumentando la expresión de la proteína en la membrana celular; generalmente se utiliza en combinación con ivacaftor (Symdeko®) en pacientes homocigotos para ΔF508 a partir de los 6 años de edad. En estos pacientes, la cantidad de iones cloruro producidos en el sudor disminuyó, así como las exacerbaciones pulmonares33,41. Es importante mencionar que el tezacaftor es un corrector que aún se encuentra en investigación clínica.
Por otro lado, el elexacaftor es un corrector de CFTR que se utiliza en combinación con tezacaftor e ivacaftor (Trikafta®). Esta combinación condujo a una clara mejoría en las espirometrías, en la función respiratoria y en la reducción de la producción de iones cloruro en el sudor de los pacientes ΔF50842. En la actualidad se están realizando estudios para determinar la seguridad de Trikafta® en niños de 6 a 11 años de edad.
La terapia con moduladores y correctores corrige, en gran medida, el tránsito intracelular de CFTR, al mismo tiempo que incrementa su función32. El estudio del microbioma antes y después de la terapia con moduladores muestra el impacto considerable de su uso. Por ejemplo, el ivacaftor demostró tener capacidades antiinfecciosas parecidas a las de las quinolonas contra S. aureus43. Después de 6 meses de terapia con ivacaftor se ha observado una disminución considerable en la positividad del cultivo de P. aeruginosa44. En un estudio sobre el efecto del tratamiento con ivacaftor durante más de 2 años en la carga bacteriana en el esputo de pacientes de 22 a 57 años de edad, se observó una reducción de la abundancia relativa de P. aeruginosa; sin embargo, hubo un aumento de la abundancia relativa de bacterias comensales, como Streptococcus45. A partir de estos resultados, se infiere que el uso de moduladores de CFTR altera el microbioma de las vías respiratorias como consecuencia de la corrección de la funcionalidad del canal de cloro, lo cual genera una mejoría en el aclaramiento mucociliar, que a su vez reduce la producción de moco pegajoso y deshidratado, y con ello disminuyen la carga bacteriana y el desarrollo de infecciones crónicas46,47. Por otra parte, se ha documentado que la combinación de ivacaftor/lumacaftor o ivacaftor/tezacaftor actúa disminuyendo la secreción de IL-18. En particular, la combinación de ivacaftor/tezacaftor disminuye la producción de IL-1β y aumenta la producción de IL-10 en pacientes con FQ48. Estos resultados indican que la combinación de estos moduladores contribuye al establecimiento de una respuesta antiinflamatoria. De esta manera, se sugiere que las propiedades antiinflamatorias se relacionan con la modificación del microbioma pulmonar de los pacientes con FQ47.
A pesar de que la terapia con moduladores y potenciadores contribuye a restaurar la función y el tráfico de CFTR a la membrana plasmática, es importante destacar que no restaura completamente la deficiencia funcional de CFTR, por lo que es necesario que se establezcan nuevas estrategias para mejorar la eficiencia y la estabilidad de los moduladores y potenciadores. Con ello se podrán disminuir la colonización bacteriana y la inflamación pulmonar47 para mejorar la calidad y la expectativa de vida de los individuos con FQ.
Para concluir, la presencia de mutaciones en CFTR en la FQ conlleva la pérdida de función y la producción de un moco pegajoso que facilita la colonización por S. aureus, P. aeruginosa y B. cenocepacia. Con frecuencia, estos patógenos se adhieren, adaptan, persisten y generan una respuesta inflamatoria crónica que conduce gradualmente a la pérdida de la función pulmonar, e incrementa el riesgo de muerte del individuo afectado. La erradicación parcial o total de estos microorganismos requiere el uso de antimicrobianos por vía intravenosa o en aerosol. A pesar de esto, los individuos continúan con una deficiencia en la expresión de CFTR, por lo que se sigue generando ese moco pegajoso sobre el cual se establecen nuevas infecciones bacterianas. En los últimos años se ha logrado restaurar la expresión y la función de CFTR con el uso de moduladores y potenciadores, lo que ha mejorado la función pulmonar. Desafortunadamente, aún no se utilizan moduladores que contribuyan a restaurar la función pulmonar en México, por lo que se siguen produciendo infecciones bacterianas que con frecuencia derivan en la muerte del paciente. La terapia utilizada al día de hoy va encaminada a eliminar este tipo de microorganismos con antimicrobianos. En conclusión, el uso combinado de antimicrobianos y de moduladores/potenciadores de CFTR podría contribuir a una mejor función pulmonar en los individuos afectados, así como evitar las exacerbaciones y el riesgo de muerte.
