Introducción

El cáncer pulmonar es un problema grave de salud pública a nivel mundial en la actualidad debido a que presenta una alta incidencia y mortalidad tanto en hombres como en mujeres¹ (Figura 1).

Figura 1 Incidencia y mortalidad para los diferentes tipos de cáncer a nivel mundial en hombres y mujeres. El cáncer de pulmón presenta la mayor incidencia y mortalidad en los hombres (izquierda) y se encuentra en el cuarto sitio en incidencia y el primero en mortalidad en las mujeres (derecha) (fuente: ^{Globocan, 2012}). 

La incidencia de cáncer pulmonar ha incrementado en las mujeres en las últimas décadas, principalmente en países desarrollados, y es ahora la segunda causa de muerte por cáncer después del cáncer de mama. Debido a que el cáncer pulmonar ha alcanzado la mayor incidencia entre los diferentes tipos de cáncer en ambos sexos, aquel vaquero solitario que fumaba en un campamento nocturno ya no es el mejor exponente de esta patología, como ocurrió en las décadas anteriores.

Sólo en el año 2012 la Organización Mundial de la Salud (OMS) registró 1,242,000 casos nuevos de cáncer pulmonar en los hombres y 583,000 casos nuevos en las mujeres, de los cuales 1,099,000 hombres y 491,000 mujeres murieron por esta patología¹. Después del diagnóstico, la sobrevivencia de los pacientes con cáncer pulmonar es muy baja, ya que sólo 13% viven más de 5 años, y a pesar de los avances en la detección temprana y en el inicio del tratamiento, el 80% de los casos se diagnostican en estadios avanzados y tienen un mal pronóstico².

Se sabe que uno de los factores más importantes para desarrollar cáncer pulmonar es el hábito tabáquico; el riesgo de presentar esta enfermedad aumenta con el tiempo y la intensidad del hábito. Sin embargo, actualmente la forma de cáncer pulmonar más común, el adenocarcinoma (ADC) pulmonar, está presente en un porcentaje importante de no fumadores³. Además, en las mujeres éste es el tipo de cáncer más frecuente y su incidencia está incrementándose incluso en aquellas no fumadoras.

Si la incidencia de ADC pulmonar se está incrementando en las mujeres, independientemente del hábito tabáquico, entonces, ¿qué otros factores pueden favorecer su aparición? Estudios recientes muestran que hormonas como los estrógenos podrían estar involucradas en esta patología. El objetivo de este trabajo es mostrar la nueva evidencia sobre el papel de los estrógenos en el cáncer pulmonar y discutir los alcances terapéuticos de estos hallazgos.

El cáncer pulmonar

El cáncer de pulmón ha sido por décadas el más común en el mundo. Por muchos años se consideró un problema de salud importante en la población masculina; sin embargo, desde hace más de 20 años su incidencia en los hombres ha disminuido, mientras que en las mujeres se ha incrementado considerablemente (Jemal et al., 2004). En los hombres sigue teniendo la mayor incidencia y mortalidad, y en la mujeres el aumento en el número de casos ha llevado a éste tipo de cáncer a ser la segunda causa de muerte por cáncer en el mundo. En México también es un problema importante, ya que constituye la segunda causa de muerte por cáncer en hombres y la cuarta en mujeres (Figura 2).

Figura 2 Distribución de las principales causas de defunción por tumores malignos según el sexo en población de 20 años y más el año 2011 en México. El cáncer de pulmón es la segunda causa de muerte por cáncer en los hombres y la cuarta en mujeres (fuente: INEGI, 2013). 

Aunque el hábito tabáquico es uno de los factores más determinantes en el desarrollo de cáncer pulmonar, este tipo de cáncer es uno de los que tiene menor asociación al consumo del cigarro, y se han encontrado otros factores que pueden influenciar su desarrollo, por ejemplo: la exposición al humo de leña, la contaminación atmosférica, algunas infecciones o enfermedades pulmonares que favorezcan la inflamación crónica, y recientemente se ha reportado su relación con los estrógenos^4-6.

Estrógenos y su función no sexual

Los estrógenos son hormonas sexuales esteroideas producidas principalmente en los ovarios, la placenta y en menor cantidad en las glándulas adrenales. Se sintetizan a partir de los andrógenos por la enzima aromatasa. Para tener un efecto a nivel celular, estas hormonas actúan a través de sus receptores alfa (ER-a) y beta (ER-b), cada uno tiene un patrón de expresión diferente en cada tejido, y las modificaciones postraduccionales y su localización en las células también son distintas tanto en condiciones normales como patológicas. Al interactuar con su receptor, los estrógenos activan diversas vías de señalización que permiten la expresión de genes inducibles por ellos. Las diferencias en la señalización de estos ² receptores pueden explicar sus efectos intracelulares⁷.

Es bien conocida la función sexual de estas hormonas y su participación en la reproducción, sin embargo, los estrógenos tienen otras funciones no sexuales, pues las células en diferentes tejidos tanto en hombres como mujeres presentan receptores para estrógenos, mediante los cuales las hormonas llevan a cabo su función biológica. Se ha descrito que células del sistema inmune, cardiovascular, músculo-esquelético, hueso, pulmones y cerebro tienen receptores de estrógenos⁸,⁹. En el cerebro, los estrógenos participan en la neurogénesis durante el desarrollo embrionario y en el adulto protegen contra enfermedades neurodegenerativas (p. ej., Alzheimer, Parkinson) y favorecen las capacidades cognitivas⁸.

En el sistema cardiovascular, la función de los estrógenos ha sido ampliamente estudiada. Se sabe que la incidencia de ateroesclerosis e infartos es más baja en las mujeres jóvenes, comparado con los hombres, ya que los estrógenos protegen contra enfermedades en este sistema⁷,¹⁰. Ambos receptores están presentes en los vasos y en el corazón humano, y su expresión disminuye en enfermedades coronarias y cardiomiopatías. Por ejemplo, en los ratones deficientes de ER-a la protección de los estrógenos se reduce incrementándose la placa ateroesclerótica y el colesterol en el suero. La pérdida de ER-a en el endotelio coronario además disminuye la función de este tejido y evita la protección de los estrógenos para limitar la zona del infarto. Además, ambos receptores contribuyen a los efectos proangiogénicos que presenta la terapia de remplazo hormonal (HRT) y pueden promover la migración de las células madre desde la médula ósea hasta el miocardio para preservar la función cardiaca después de un infarto⁷.

Como se muestra, los estrógenos tienen muchas otras funciones además de las sexuales y es interesante continuar investigando su papel en otros tejidos.

Estrógenos y su función en el pulmón

La función de los estrógenos en el pulmón en condiciones normales y patológicas ha sido descubierta recientemente, aunque aun no es totalmente clara. El pulmón, tanto de mujeres como de hombres, expresa ambos receptores de estrógenos. En el tejido pulmonar sano el ER-b es más abundante que el ER-a y se localiza en el citoplasma, aunque también se ha observado en el núcleo y la mitocondria⁹.

Los estrógenos a través de sus receptores tienen un papel muy importante en el desarrollo y en la función pulmonar. En estudios donde se suprime la expresión del ER-a y ER-b se observa que la ausencia de los estrógenos y ambos receptores altera la formación de las unidades alveolares en ratones hembra.

Además, favorecen el mantenimiento de los alveolos ya formados y se ha reportado que pueden inducir la regeneración alveolar en ratones adultos¹¹. En este estudio se observó que en la madurez, los ratones hembra tienen mayor número de alveolos y superficie alveolar que los machos, se sugiere que este dimorfismo probablemente sea resultado de los requerimientos reproductivos y el consumo de oxígeno en las hembras durante el embarazo¹¹.

Resulta interesante que la función de los receptores de estrógenos en el pulmón es diferente, mientas que el ER-a es indispensable en el desarrollo del número normal de alveolos por área, el ER-bmodula el desarrollo de la matriz extracelular que favorece la elasticidad normal del tejido pulmonar. Además el ER-a pero no el ER-b, interviene en las respuestas antiinflamatorias⁹,¹¹, ¹².

Finalmente, se ha constatado el efecto de los estrógenos en la fisiología pulmonar ya que en las mujeres postmenopáusicas, los estrógenos de la terapia de reemplazo hormonal pueden mantener y mejorar la función pulmonar¹³.

Los estrógenos en las células de pulmón sano tienen un efecto fisiológico; sin embargo, en condiciones patológicas como el cáncer pulmonar, pueden favorecer el curso de la enfermedad.

Participación de los estrógenos en el cáncer pulmonar

Mecanismos celulares de los estrógenos en la carcinogénesis

Las células del ADC pulmonar son sensibles a los estrógenos y pueden responder a estas hormonas que llegan a través de la sangre. Sin embargo, las células cancerosas producen estrógenos, ya que expresan la enzima aromatasa²¹. Sus efectos en el establecimiento y desarrollo del cáncer pulmonar son aún poco explorados.

Sabemos que los metabolitos de los estrógenos (catecol-estrógenos) producen mutaciones en el ADN que favorecen la formación de células cancerosas. Además, actúan como factores de crecimiento, lo que favorece la división de las células cancerosas. De igual forma estimulan la formación de nuevos vasos sanguíneos que nutren al tumor y estimulan su crecimiento²⁰,²²,²³ (Figura 3).

Figura 3 Mecanismos de los estrógenos en la carcinogénesis pulmonar. Los estrógenos son producidos por la aromatasa (ARO) en las células tumorales, se secretan y se unen a su receptor beta en el citoplasma, al dimerizarse activan vías genómicas que involucran la expresión de genes inducibles por estrógenos y vías no genómicas como la del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y las MAPK y ERK, y con ello favorece la sobrevivencia y proliferación. 

Resultados de nuestro grupo sugieren que los estrógenos podrían favorecer la expresión de quimiocinas involucradas en la progresión tumoral, y éste podría ser otro mecanismo mediante el cual participen en la fisiopatología del cáncer pulmonar. Observamos que la quimiocina CXCL12 y su receptor CXCR4 se encuentran aumentados en los ADC de pulmón de las mujeres premenopáusicas (mujeres con altos niveles de estrógenos) comparado con mujeres posmenopáusicas (mujeres con bajos niveles de estrógenos) y los hombres²⁴. Las quimiocinas presentes en la zona tumoral, estimulan la división de las células cancerosas, evitan su muerte, favorecen la formación de vasos sanguíneos y la migración de las células malignas a otros órganos, promoviendo así las metástasis, lo que lleva con mucha frecuencia a la muerte de los pacientes²⁵. Nuestros datos sugieren que estas hormonas ayudan en el desarrollo del tumor al incrementar la producción de estas proteínas en las células tumorales²⁴.

Es importante mencionar que si bien, las investigaciones recientes sugieren que los estrógenos son un factor de riesgo en el cáncer de pulmón, son necesarios otros elementos como la exposición crónica a humo de tabaco, humo de leña, alteraciones genéticas heredadas o producidas por tóxicos, entre otros, para que esta patología pueda desarrollarse.

Algunos estudios en fase II han mostrado que la adición de tamoxifeno o toremifeno (inhibidores de los receptores estrogénicos) a la quimioterapia en estadios avanzados de cáncer pulmonar de células no pequeñas (NSCLC [non-small cell lung cáncer]) es bien tolerada y resulta en una eficacia razonable con una respuesta de ¹⁸ a 25% en pacientes que han tenido un tratamiento previo con cis-platino. Sin embargo, esto no ha podido ser confirmado en estudios aleatorios posteriores. A pesar de la actividad antitumoral de los fármacos antiestrógenos y los inhibidores de la aromatasa observados en modelos preclínicos, aun no hay suficientes datos de los estudios clínicos de terapias hormonales para ser utilizados en la clínica y es preciso entender a fondo los mecanismos de los estrógenos en el cáncer pulmonar^26-29.

Perspectivas

Es importante buscar nuevos mecanismos que nos ayuden a explicar el papel que juegan los estrógenos en el cáncer pulmonar, evaluar su importancia, así como admitir la posibilidad del uso de fármacos antiestrogénicos en la terapia contra éste. Además, son necesarios estudios para evaluar el uso de la terapia de reemplazo hormonal y otras fuentes de estrógenos exógenos en pacientes con esta enfermedad y en aquellos con riesgo de desarrollarla. Un mejor conocimiento de la biología de esta patología en la mujer puede mejorar su calidad de vida y su sobrevida, y aportar información para el futuro diseño de agentes antineoplásicos más específicos.

Conclusiones

Claramente, los estrógenos tienen un papel en la fisiología del pulmón normal, sin embargo también participan en condiciones patológicas. En el cáncer pulmonar es cada vez más clara su actuación, sin embargo es necesario entender mejor los mecanismos que los relacionan con la carcinogénesis y emplear esta información en el diseño de tratamientos específicos de acuerdo con la condición hormonal de la paciente.