Rev Invest Clín 2004; Vol. 56(2):209-221
ARTÍCULO ESPECIAL

 

Epidemiología de las anormalidades metabólicas en pacientes con infección por VIH

Epidemiology of the metabolic abnormalitis in patients with HIV infections

 

Rhopa Mehta^*
Beatriz Loredo^*
Ma. Elena Sañudo^*
Sergio Hernández Jiménez^*
Sandra I. Rodríguez Carranza^*
Francisco J. Gómez Pérez^*
Juan A. Rull^*
Carlos A. Aguilar Salinas^*

*Departamento de Endocrinología y Metabolismo Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán

 

Reimpresos:
Dr. Carlos A. Aguilar Salinas
Departamento de Endocrinología y Metabolismo Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán
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RESUMEN

Analizamos la epidemiología de las complicaciones metabólicas del tratamiento antirretroviral. Resultan de la interacción de factores del individuo y de los efectos del tratamiento. Resultados divergentes son frecuentes en este campo debido a limitaciones metodológicas. La prevalencia depende de la actividad de la infección y del tipo de tratamiento. En casos no tratados, la dislipidemia más común es colesterol-HDL bajo (< 35 mg/dL, 25.5%), seguido de la hipertrigliceridemia (> 200 mg/dL, 15.2%). La prevalencia de hipercolesterolemia es tres veces mayor en los casos tratados, en especial cuando se incluye inhibidores de proteasa (IPs). La prevalencia de hipertensión se ha reportado como baja debido al uso de definiciones con puntos de corte muy altos. La diabetes se observa en 6-7% de los casos. Prevalencias similares se encontraron en un estudio retrolectivo realizado en 464 casos. En individuos no tratados, la hipertrigliceridemia se observó preferentemente en sujetos por debajo de su peso ideal; lo opuesto se observó después del tratamiento. Después de un año, las prevalencias de hipertensión (≥ 130/85), hipertrigliceridemia (≥ 150), hipercolesterolemia (> 200 mg/dL), diabetes y colesterol HDL bajo (< 35 mg/dL) fueron 38.5, 71.1, 47.6, 2.2 y 36%. Las prevalencias fueron aún mayores en los casos con un IP. El tabaquismo fue otro factor de riesgo modificable frecuente (42.3%). Así, son muchos los aspectos que permanecen por ser analizados; se requieren de cohortes prospectivas cuyo análisis sirva para el diseño de estrategias preventivas. En población mexicana la hipertrigliceridemia, la hipertensión y el consumo de tabaco son los factores de riesgo cardiovascular más frecuentes en los pacientes con VIH.

PALABRAS CLAVE. Virus de inmunodeficiencia humana. Dislipidemias. Antirretrovirales. Inhibidores de proteasas. México.

 

ABSTRACT

The epidemiology of the metabolic complications of antiretroviral agents is discussed here. Contradictory findings are common in this field due to methodological problems.The prevalence depends on the activitiy of the infection and on the type of treatment. Before treatment, the most common lipid abnormalities are low HDL-cholesterol (< 35 mg/dL, 25.5%) and hypertriglyceridemia (> 200 mg/dL, 15.2%). The prevalence of hypercholesterolemia is 3 times higher during treatment, espacially if a protease inhibitor (IP) is used. Hypertension has been described as not common because high thresholds have been used in previous reports. Diabetes has been found in 6-7%. Similar prevalences were found in a retrolective study including 464 cases. Before treatment, hypertriglyceridemia was found mainly in cases with a body weight below normal; the opposite trend was found after treatment. After one year of treatment the prevalence of hypertension (≥ 130/85), hypertriglyceridemia (≥ 150), hypercholesterolemia (> 200 mg/dL), diabetes and low HDL cholesterol (< 35 mg/dL) were 38.5, 71.1, 47.6, 2.2% and 36%, respectively. The frequencies were even greater in IP-treated cases. Smoking was a frequent modifiable risk factor in this group (42.3%). Thus, many aspects remain to be explored; the follow-up of multicentric cohorts will provide evidence for preventive actions. In Mexican HIV infected patients, hypertriglyceridemia, arterial hypertension and smoking are the most common cardiovascular risk factors.

KEY WORDS. Human immunodeficiency virus. Dyslipidemias. Antiretroviral agents. Protease inhibitors. Mexico.

 

LAS ANORMALIDADES METABÓLICAS DEL TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL

La terapia antirretroviral de alta efectividad (TARAE) en pacientes con infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) disminuyó la morbimortalidad del padecimiento. ¹ Sin embargo, los antirretrovirales producen alteraciones metabólicas cuya consecuencia esperable es aceleración de la ateroesclerosis. ^2-5 Los efectos son similares a lo observado en el síndrome metabólico, patología considerada como el principal problema de salud en México. Las anormalidades incluyen dislipidemia, lipodistrofia o lipoatrofia, intolerancia a la glucosa o diabetes, acidosis láctica, hiperfibrinogenemia, concentraciones altas de proteína C-reactiva, apolipoproteína B, inhibidor del activador de plasminógeno tipo 1, disminución en la vasodilatación arterial mediada por flujo y aumento en el grosor de la íntima de la arteria carótida.

La aparición de las complicaciones metabólicas resulta de la interacción de factores inherentes al individuo y de los efectos del tratamiento. No todos los sujetos expuestos sufren las anormalidades metabólicas del TARAE. La frecuencia con que se presentan ha sido evaluada en múltiples estudios, sin embargo, es frecuente encontrar resultados contradictorios o con una gran variabilidad. ^6,7 Limitaciones metodológicas o diferencias entre las poblaciones estudiadas son algunas de las posibles explicaciones para la diversidad de los resultados. Por ello, se requiere un análisis crítico de la información, que tome en cuenta la influencia de posibles confusores. El objetivo de esta revisión es describir la epidemiología de las complicaciones más relevantes (diabetes, lipodistrofia, dislipidemia e hipertensión arterial) y comparar los datos obtenidos de la literatura con la información existente en México.

 

EPIDEMIOLOGÍA DE LAS COMPLICACIONES METABÓLICAS EN POBLACIONES CAUCÁSICAS

Hiperlipidemia

Los pacientes afectados por el VIH tienen anormalidades en el metabolismo de las lipoproteínas que varían en su expresión clínica dependiendo del estadio de la enfermedad. La infección por VIH causa una disminución de las concentraciones plasmáticas de colesterol transportado en las lipoproteínas de alta densidad (C-HDL), ⁸ partículas encargadas del transporte del colesterol de los tejidos periféricos hacia el hígado y que potencialmente tienen acciones protectoras contra la ateroesclerosis. La progresión hacia enfermedad sintomática causa mayor disminución del colesterol HDL y del colesterol total, además de elevación de los triglicéridos. La severidad de las alteraciones es mayor en presencia de cuentas bajas de linfocitos CD4. ⁹ Estos cambios se observan en cualquier infección con repercusión sistémica; no son específicos a la infección por VIH. El inicio del TARAE causa recuperación del estado de nutrición. Por ello, las concentraciones de los lípidos sanguíneos regresan a las concentraciones previas a la infección. La magnitud de los cambios es aún mayor en los casos que desarrollan efectos adversos al tratamiento. Los antirretrovirales son causa de dislipidemia en sujetos sanos o afectados: sus acciones se observan pocos días después del inicio del tratamiento. Desafortunadamente, en muchos estudios no han tomado en cuenta el efecto de la recuperación nutricional por contar con información previa a la infección; en consecuencia, se sobreestima la magnitud de los efectos adversos del tratamiento. Si se toma en cuenta este fenómeno, la diferencia promedio atribuible al tratamiento es de 18 mg/dL para el colesterol, de 5 mg/dL para el colesterol LDL y un déficit de 10 mg/dL en el colesterol HDL. ¹⁰ La severidad y/o la frecuencia de las dislipidemias es mayor cuando el paciente desarrolla lipodistrofia. Los mecanismos por los que los antirretrovirales causan dislipidemia se escapan de los objetivos de este manuscrito; la información ha sido revisada en detalle en otra publicación por los autores. ¹¹

De la descripción anterior se deduce que la prevalencia y el fenotipo de la dislipidemia varía dependiendo del estadio de la enfermedad. Limitaciones metodológicas de los reportes han contribuido a que los datos sean confusos. La mayoría de las poblaciones estudiadas no son representativas del grupo étnico al que pertenecen: provienen de casos seleccionados de unos cuantos centros especializados. Las prevalencias observadas han sido consideradas como "bajas" en reportes en que la población está constituida por adultos jóvenes; sin embargo, los valores son significativamente mayores al compararse con controles de la misma edad y sexo. Además es díficil comparar los datos entre los distintos reportes, ya que se han empleado múltiples definiciones. Con base en lo anterior la información debe ser derivada de estudios de población y los datos deben ser estratificados por la presencia o no de tratamiento, por el tipo de tratamiento y por la existencia o no de lipodistrofia. Otros determinantes de la variabilidad como el tiempo de administración y alteraciones pre-existentes en el perfil de lípidos también deben ser tomados en cuenta. El efecto del tabaquismo, factor de riesgo muy común en esta población, no ha sido tomado en cuenta como confusor. Finalmente, se requiere de definiciones homogéneas para identificar los desenlases clínicos a evaluar.

La prevalencia de las dislipidemias encontrada en estudios reportados en diversos grupos étnicos se muestra en el cuadro 1. Uno de los reportes más representativos es el estudio DAD (Data collection of adverse events of antiHIV drugs) que incluye 11 cohortes provenientes de más de 20,000 casos de Europa, Estados Unidos y Australia. ¹² En los pacientes vírgenes a tratamiento (n = 2,315), la dislipidemia más común fue niveles bajos de colesterol HDL (< 35 mg/dL, 25.5%), seguido de la hipertrigliceridemia (> 200 mg/dL, 15.2%); sólo 7.7% tenía valores de colesterol > 240 mg/dL. Este grupo tuvo las prevalencias más bajas de toda la cohorte; esta observación se explica por la menor edad de los casos (2-3 años menos que el resto de los grupos) y el estadio de la enfermedad. Tenían la carga viral más alta, sin embargo, su peso no era distinto al resto de la población. El efecto de la infección sobre la concentración de triglicéridos también puede ser observada en estos datos; la cuenta viral se asoció a mayores concentraciones de triglicéridos en pacientes vírgenes a tratamiento.

 

En el estudio DAD, la prevalencia de hipercolesterolemia es tres veces mayor en los casos tratados, en especial cuando se incluye un inhibidor de proteasa (IP). Las concentraciones de los casos que suspendieron el tratamiento eran similares al de los que no lo habían recibido; este dato sugiere que el efecto es reversible. La prevalencia mayor de dislipidemia se observó en los pacientes tratados con una combinación de inhibidores no nucleósido de la transcriptasa reversa (NNRTI por sus siglas en inglés) más IP. En ellos, la hipertrigliceridemia se encontró en 54.3%, la hipercolesterolemia en 44.1% y el colesterol HDL bajo en 23.8%. Este grupo fue el de mayor edad y tenía la mayor prevalencia de lipodistrofia (35.1%), diabetes (4.2%), hipertensión arterial (10.1%), condiciones que contribuyen a la mayor prevalencia de las anormalidades de los lípidos sanguíneos. La prevalencia de hipertrigliceridemia fue mayor en cualquier esquema que incluyera un IP. Múltiples casos de hipertrigliceridemia extrema (> 1,000 mg/dL) han sido informados en casos tratados con ritonavir, el IP asociado con más frecuencia a dislipidemia. ^13-16 La detección y el tratamiento oportuno de la hipertrigliceridemia extrema evita la aparición de pancreatitis aguda, dolor abdominal con enzimas pancreáticas normales, disnea, lipemia retinalis y xantomas eruptivos. ¹⁷

Los efectos de la recuperación nutricional pueden ser observados en los datos del estudio DAD. Se encontró una relación inversa entre el colesterol y la concentración de linfocitos CD4, en los casos bajo tratamiento. La misma relación se encontró entre el colesterol HDL y la cuenta de CD4. Estas asociaciones se explican por la recuperación de la función inmune y la resultante recuperación nutricional; estas asociaciones no se observan en los sujetos vírgenes a tratamiento. La prevalencia de hipercolesterolemia y de hipertrigliceridemia aumentó en proporción directa a la duración del tratamiento; este efecto fue mayor entre los tratados con NNRTI+IP.

Los efectos de los IP varían entre ellos. El ritonavir es el que tiene un efecto mayor; en el extremo opuesto está el indinavir. ¹⁸ Un inhibidor de proteasas en desarrollo, el atazanavir, tiene un efecto neutro en el perfil de lípidos. Aún más, al combinarse con el ritonavir disminuye la incidencia de dislipidemia causada por el ritonavir. ¹⁹ Este efecto benéfico no ha sido observado con otros antirretrovirales.

El efecto de los IP sobre los lípidos debe ser disecado de la acción de otros confusores. Por ello, Savés y cols. ²⁰ compararon la prevalencia de dislipidemia en casos tratados con IPs contra sujetos "sanos" pareados por edad y género obtenidos de un estudio de población (MONICA). Desafortunadamente algunas de las definiciones empleadas son distintas a las usadas en el estudio DAD. Comparado con los controles, los sujetos tratados con IPs tenían una mayor prevalencia de hipertrigliceridemia (> 200 mg/dL, 32.3 vs. 13.5%) y de colesterol HDL bajo (< 40 mg/dL, 44.9 vs. 23.1%); los niveles de colesterol LDL y total no fueron diferentes entre los grupos. Los autores, además, controlaron el efecto confusor del índice de masa corporal (IMC). En ambos grupos la prevalencia de las anormalidades aumentó en relación directa con el IMC; sin embargo, el impacto de un IMC por arriba de 25 kg/m ² fue mucho mayor en los casos que recibían IPs. Por ejemplo, el porcentaje de los hombres con hipertrigliceridemia aumentó 2.7 veces al comparar sujetos con IMC < 20 vs . IMC > 25 (20.8 vs . 56.3%). La magnitud del cambio fue significativamente menor en los controles (1.6 veces; 10 vs. 16.5%) En las mujeres se encontraron las mismas tendencias, pero con prevalencias significativamente menores. Estos datos demuestran que la edad, el género y el IMC son factores determinantes de la prevalencia de la dislipidemia asociada a IPs.

La asociación entre los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (NRTI por sus siglas en inglés) y la dislipidemia es menos clara. En estudios con diseño cruzado se ha asociado la estavudina a valores mayores de colesterol y triglicéridos. ^21,22 Sin embargo, en otros estudios longitudinales y controlados, en ausencia de lipodistrofia, los ITRN no son causa frecuente de hipertrigliceridemia. ^23,24

En ausencia de lipodistrofia, ninguno de los NNRTI se asocia a dislipidemia. Por ello es frecuente que se sustituyan IPs por NNRTIs para el manejo de la dislipidemia. ²⁵ En muchos casos, esta estrategia disminuye el nivel de triglicéridos; su efecto sobre el nivel de colesterol es variable ²⁶ y en ocasiones se observa un colesterol HDL mayor. También puede disminuir la lipodistrofia después de cambiar un IP por nevirapina.

Los factores identificados como predictores de dislipidemia varían notablemente entre los estudios. Los más comunes son carga viral baja, CD4 altos, preexistencia de dislipidemia, diabetes y la lipodistrofia. ^27-29 Otro posible factor es la etnicidad, ya que algunas poblaciones tienen predisposición para tener dislipidemias. Este factor ha sido poco explorado; se han publicado resultados contradictorios en poblaciones asiáticas. Por ejemplo, en Corea se observó en la experiencia de un centro (n = 156) que la prevalencia de dislipidemia y lipodistrofia (3.5%) era menor a la descrita en otras poblaciones. ³⁰ Estas observaciones contrastan con lo descrito en Singapur (n = 410) en que se observaron prevalencias similares a lo descrito en caucásicos de hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia y lipodistrofia (46%). ³¹ Problemas metodológicos son la explicación más probable de esta discrepancia. Las poblaciones asiáticas tienen en común con los originarios de Latinoamérica su predisposición para el desarrollo de síndrome metabólico, hipertrigliceridemia y colesterol HDL bajo. La prevalencia en México del síndrome metabólico es de 26.6% (limitada a adultos entre 20 y 69 años que viven en zonas urbanas); la hipertrigliceridemia y el colesterol HDL bajo afectan a casi la mitad de la población. ³² Por ello, es alta la probabilidad de que muchos casos que reciben TARAE en México tengan predisposición genética para sufrir dislipidemias. Los resultados de la interacción entre la predisposición genética y el tratamiento antirretroviral se desconoce; de existir un efecto aditivo se esperaría que el porcentaje de casos que tuviesen dislipidemias durante el uso de TARAE sea mayor en México que lo descrito en sujetos caucásicos. Esta hipótesis debe ser explorada en estudios prospectivos multicéntricos.

 

Hipertensión arterial

La hipertensión arterial no es frecuente en pacientes que reciben TARAE. Sin embargo, los mismos problemas metodológicos descritos en el estudio de la dislipidemia son aplicables a la hipertensión arterial. Por ejemplo, en el estudio DAD, la definición de hipertensión es poco convencional (≥ 150/100 mm Hg o uso de antihipertensivos). En dicho estudio la prevalencia global de hipertensión fue de 8.5%. Esta cifra fue menor en los casos que no habían iniciado tratamiento (6.1%) y mayor en los que recibían una combinación de NNRTI e IPs (10.1%). Los principales factores asociados fueron la edad y el peso; el uso de medicamentos pierde la independencia de su asociación al controlar por el efecto de estos confusores. Otros estudios también han informado una prevalencia baja. En Francia en pacientes que reciben IPs la prevalencia global fue de 2%; sin embargo, este dato no es comparable con el estudio DAD, ya que se empleó una definición distinta (≥ 160/95 mm Hg o uso de antihipertensivos). ²⁰ El uso de definiciones con puntos de corte muy altos y la edad de los sujetos afectados (adultos jóvenes) son posibles explicaciones para la baja prevalencia. ³³ Por ello es esperable que futuros estudios encuentren prevalencias mayores. Apoyo a esta aseveración se encuentra en la prevalencia observada (24%) en veteranos de guerra. ³⁴

 

Diabetes

La resistencia a la insulina es un efecto adverso de los medicamentos antirretrovirales. Los mecanismos que lo explican son parcialmente conocidos y descritos en detalle en otras publicaciones. La consecuencia a largo plazo es un incremento en la incidencia de diabetes con su empleo. Dos estudios retrospectivos fueron los primeros en confirmar este fenómeno; 6-7% de los casos tratados tuvieron diabetes después de iniciar un IP. ^35,36 En un estudio prospectivo que incluyó 1,785 mujeres infectadas se observó un aumento del doble en la incidencia de diabetes entre el grupo que recibió IPs comparado con mujeres sanas o que recibían esquemas sin IPs (2.8 vs . 1.4 casos/100 personas año, p < 0.001). La incidencia fue aún mayor en las mujeres con sobrepeso u obesidad. ³⁷ Al comparar mu-jeres de peso normal la incidencia fue ligeramente mayor en las tratadas con un IP (1.6 vs. 1.1 casos/100 personas año), sin embargo, esta diferencia no alcanzó significancia estadística. Una limitante de este informe es el método de diagnóstico de la diabetes (reporte del paciente); diversos estudios transversales demuestran que la mayoría de los diagnósticos de diabetes se hacen con el empleo de la curva de tolerancia a la glucosa en pacientes tratados con TARAE. Por ello, las incidencias antes mencionadas son una infraestimación de las tasas reales. Incidencias mayores (3.5 casos/100 personas año) fueron reportadas cuando se empleó la glucemia de ayuno como método de diagnóstico (un mejor método, pero menos sensible que la curva de tolerancia a la glucosa). ³⁸ La coexistencia de la infección por el virus de la hepatitis B fue uno de los factores asociados a la aparición de la diabetes; su presencia aumenta al doble la incidencia. El poder estadístico de este factor fue aún mayor que el del empleo de TARAE. Este hallazgo es relevante para el clínico, ya que 25-50% de los pacientes con VIH también están infectados por el virus de la hepatitis B. Otros factores asociados al desarrollo de diabetes fueron la edad, la glucosa basal, elevación de transaminasas y cuentas bajas de linfocitos CD40. Por ello es esperable que el número de casos con diabetes aumente como la población con VIH aumente su edad. El método de elección para su diagnóstico es la curva de tolerancia a la glucosa; la prueba está indicada en todo sujeto que tenga una glucemia de ayuno > 95 mg/dL.

 

Síndrome de lipodistrofia

La lipodistrofia inicia con la pérdida del tejido adiposo subcutáneo en la cara, en la pared abdominal y en las extremidades. Más adelante, la grasa se deposita en sitios anormales como las vísceras intraabdominales, el cuello, sobre la columna dorsocervical (giba de búfalo) y en el tórax superior. Estos cambios se asocian a disminución de la acción de la insulina y dislipidemia. ^39,40 La prevalencia de lipodistrofia es muy variable (8-84%) debido a las diferencias en los criterios diagnósticos, en la selección de la población estudiada y la duración del seguimiento. En promedio, la prevalencia es de 42% en pacientes tratados con IPs. La prevalencia es proporcional a la duración del tratamiento (17% en aquellos tratados con IP por menos de un año vs . 43% en aquellos con más de un año de tratamiento). Por cada seis meses de tratamiento con TARAE el riesgo de lipodistrofia aumenta 45%. La incidencia es mayor con indinavir que con amprenavir, en pacientes que reciben inhibidores de proteasas, en mujeres, y con la adición de IP al tratamiento dual con ITR (riesgo 13 veces mayor).

Hasta hace poco tiempo, no existían criterios objetivos de diagnóstico. Por ello, los datos publicados no son comparables entre sí. Recientemente se desarrolló una escala objetiva que incorpora 10 variables clínicas, metabólicas y de composición corporal y que puede diagnosticar lipodistrofia con una eficacia de 80%, además de ser útil tanto en mujeres como en hombres. ^41,42 Cada variable tiene una puntuación. El total de los puntos se resta de una constante, si el resultado es igual o mayor a cero se considera como positivo el diagnóstico. Utilizando esta escala, la proporción de pacientes con VIH y lipodistrofia vírgenes a TARAE, con TARAE, pero sin IP y con IP, fue de 5, 39 y 59%, respectivamente. ⁴² Esta escala permitirá una comparación adecuada entre diferentes estudios; tiene como limitante que el patrón de oro sobre la que fue construida fue la apreciación subjetiva del médico o del paciente. ⁴²

 

RESULTADOS DE UN ESTUDIO RETROLECTIVO EN POBLACIÓN MEXICANA

Todos los expedientes de pacientes afectados por la infección por HIV tratados en el Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición de 1992 a 2002 fueron identificados y revisados. La localización de los pacientes se logró mediante la revisión en los archivos de la Institución usando una base computarizada de diagnósticos principales. Los casos debieron tener una edad igual o mayor de 18 años y tener demostrada la infección por medio de exámenes de laboratorio (usando la prueba de ELISA (dos determinaciones) y por Western Blot (sólo en pacientes asintomáticos)). Se excluyeron casos en que el expediente estuviese incompleto o perdido (n = 40), sujetos en que los efectos del tratamiento antirretroviral recibido al momento de la evaluación no pudiesen ser evaluados adecuadamente (por cambios recientes en el tipo de fármaco o por no conocer el nombre del fármaco, n = 39) o personas que tomasen medicamentos que interfieren con el metabolismo de las lipoproteínas (glucocorticoides, n = 3). Se incluyeron 468 casos.

En este informe se incluye la descripción de los casos en la visita inicial y el análisis de un subgrupo de casos (n = 440) que contaban por lo menos de dos visitas consecutivas recibiendo tratamiento con un periodo no mayor de seis meses entre cada visita.

 

Métodos

La información fue obtenida de los expedientes empleando un cuestionario estructurado con opciones de respuesta preestablecidas. Sólo las variables continuas (ej. colesterol, edad) fueron manejadas como campos abiertos. La información registrada incluyó historia familiar de diabetes, cardiopatía isquémica o dislipidemia, historia personal de consumo de tabaco, diabetes, enfermedades cardiovasculares o de dislipidemias. También se registraron datos demográficos y los relacionados con la infección por HIV. En la exploración física se registró el peso, la estatura, la presión arterial, la existencia o no de acantosis nigricans o de cambios en la distribución de la grasa corporal. En los sujetos que recibían tratamiento antirretroviral se registró la dosis y el tipo del medicamento empleado. Los fármacos fueron estratificados en grupos (inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa, inhibidores de proteasas e inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa). La carga viral más cercana al momento de la evaluación fue registrada; valores por debajo del límite de detección fueron manejados como ≥ 50 copias/mL en el análisis estadístico. Sólo los inhibidores de proteasas fueron analizados por separado; los fármacos de este grupo incluyen indinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir, lopinavir/ritonavir o amprenavir. Los datos de laboratorio registrados fueron: colesterol, triglicéridos, colesterol HDL, colesterol LDL, glucemia de ayuno, ácido úrico, transaminasas y fosfatasa alcalina. Estos exámenes están incluidos en la evaluación inicial de todo paciente que inicia su atención en este Instituto. Por ello, la mayoría de los casos contaban con al menos una medición de estos parámetros. Todos los estudios se realizaron en los laboratorios de la Institución, los cuales están certificados por el American College of Pathology.

 

Definiciones

La lipodistrofia fue considerada como presente si en el expediente se registraron cambios en la distribución de la grasa corporal, en el hábitus o en los rasgos faciales de la persona. Esta anormalidad incluye una o más de las siguientes anormalidades: acumulación centrípeta de la grasa, depósitos focales de grasa (giba dorsal o ginecomastia), pérdida de grasa en las extremidades o en la cara. El síndrome metabólico fue definido empleando los criterios del Programa Nacional de Educación en Colesterol de los Estados Unidos. ⁴³ El diagnóstico se establece con la presencia de tres o más de los siguientes factores:

1. Glucemia de ayuno ≥ 110 mg/dL.
2. Obesidad central definida por un perímetro de cintura > 102 cm en los hombres o > 88 cm en las mujeres. Si no se había registrado el perímetro de la cintura se utilizó como equivalente al índice de masa corporal (IMC ≥ 30 kg/m ² ).
3. Hipertensión arterial (≥ 130/85 mm Hg)
4. Hipertrigliceridemia (≥ 150 mg/dL).
5. Colesterol HDL bajo (< 40 en hombres y < 50 mg/dL en mujeres).

Los resultados son presentados como promedio ± desviación estándar o como porcentajes. Las diferencias entre los grupos fueron comparadas utilizando ANOVA para las variables continuas o la prueba de Ji cuadrada para las variables categóricas.

 

Resultados

Evaluación inicial

Se incluyeron 468 casos, de los cuales 88.5% (n = 413) eran hombres. La edad promedio fue de 34.3 años (rango 17-64). La mayoría de los casos no habían recibido tratamiento antirretroviral al momento de su evaluación (77.3%). La carga viral promedio fue 140,170 copias/mL (rango 50-987,500). Un alto porcentaje de la población tenía factores preexistentes a la infección por HIV que predispone a la aparición de complicaciones metabólicas. Más de la tercera parte de los casos tenían un familiar de primer grado afectado por la diabetes (35.2%). Historia familiar de cardiopatía isquémica fue reportada por 20.6% de los participantes; un porcentaje menor tenía familiares con alguna dislipidemia (7.8%). Cincuenta por ciento de los casos fumaban habitualmente al momento de la evaluación. La prevalencia de la hipertensión sistólica > 130 fue 23.5%; la cifra para la hipertensión diastólica > 85 fue 15.5%. El IMC promedio fue 23.05 ± 3.86 kg/m ² . Un índice de masa corporal < 25 fue observado en 75% de los casos. La lipodistrofia fue reportada en 19.7% y la acantosis nigricans en 22.1%. La prevalencia del síndrome metabólico en la población total fue 6.6%. Los valores promedio de las variables metabólicas y la prevalencia de sus anormalidades se muestran en el cuadro 2. Las anormalidades más frecuentes fueron la hipertrigliceridemia y los niveles bajos de colesterol HDL (36.7 y 40.4%, respectivamente). Estos valores contrastan con las bajas prevalencias de hipertensión arterial, diabetes y obesidad.

 

Los pacientes se estratificaron en dos grupos:

1. Sujetos que no habían recibido tratamiento antirretroviral (n = 297).
2. Individuos que al momento de la evaluación ya eran tratados con uno o más medicamentos antirretrovirales (n = 171).

• Características de los sujetos sin tratamiento antirretroviral en la evaluación inicial. En este grupo, la prevalencia de las anormalidades en estudio fue: hipertrigliceridemia 35.1%; colesterol HDL < 35 mg/dL 37.9%; hipertensión sistólica 27.8%; hipertensión diastólica 6.8% y diabetes 2.7%. El índice de masa corporal fue menor de 20 kg/m ² en 19.2% de los casos; en contraste, 22.4% tenía obesidad o sobrepeso

• Características de los sujetos bajo tratamiento antirretroviral en la evaluación inicial. En el grupo de los pacientes en tratamiento, 66.7% tomaba inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (NRTI), 11.5% recibía inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (NNRTI) y 29.7% un inhibidor de proteasas (IPs). Estos fármacos se administraban combinados; múltiples esquemas fueron utilizados en los casos incluidos en este reporte. De los PI, indinavir fue el más empleado (14.7%), seguido de saquinavir (8.1%), ritonavir (6.8%), nelfinavir (5.3%), lopinavir/ritonavir (0.4%) y amprenavir (0.6%).

La prevalencia de las anormalidades en estudio fue: hipertrigliceridemia 53.6%; colesterol HDL < 35 mg/dL 44.4%; hipertensión sistólica 17.4%, hipertensión diastólica 8.2% y diabetes 3.6%. El índice de masa corporal fue menor de 20 kg/m ² en 17% de los casos; en contraste, 26.7% tenía obesidad o sobrepeso.

La influencia de las clases de terapia antirretroviral sobre los cambios metabólicos fue analizada. Los NNRTIs fueron asociados significativamente con colesterol total, HDL colesterol y LDL colesterol; mientras el uso de PIs fueron correlacionados con anormalidades en colesterol total y HDL colesterol. Ningún PI individual representó mayor riesgo de anormalidades metabólicas.

• Diferencias entre los grupos con y sin tratamiento en la visita inicial. En los casos tratados se observó un aumento en la prevalencia del sobrepeso y menor frecuencia de sujetos con peso bajo. La prevalencia de hipertensión sistólica fue mayor en los pacientes sin tratamiento, sin embargo, la prevalencia de hipertensión diastólica fue mayor en aquellos en tratamiento.

La prevalencia de hipertrigliceridemia fue significativamente mayor en los pacientes en tratamiento (35.1 vs. 53.6%, p = 0.001). La misma tendencia se observó para la prevalencia de hipercolesterolemia (8.4 vs . 11.0%), colesterol HDL bajo (37.9 vs . 44.4%), intolerancia a la glucosa (3.1 vs . 3.6%) y diabetes (2.7 vs . 3.6%), sin embargo, estas diferencias no alcanzaron significancia estadística. La prevalencia del síndrome metabólico fue baja en ambos grupos, sin embargo, su frecuencia fue mayor en los casos sin tratamiento (9.4 vs. 6.7%). La mayoría de los casos lo presentaron teniendo un índice de masa corporal normal.

El índice de masa corporal juega un papel importante en la fisiopatología de la hipertrigliceridemia. Se observaron diferencias entre los grupos en la distribución del IMC en casos con hipertrigliceridemia. En pacientes sin tratamiento, la hipertrigliceridemia ocurrió con mayor frecuencia en casos con IMC < 25 (70.5%). Por el contrario, esta anormalidad se observó en los casos bajo tratamiento, en los individuos con IMC > 25(50%, p < 0.05) (Figura 1). La misma tendencia se observó para la hipercolesterolemia y los niveles bajos de colesterol HDL, sin embargo, la diferencia no alcanzó significancia estadística.

 

La asociación de carga viral con las anormalidades metabólicas en ambos grupos fue estudiada. No se encontró ninguna correlación significativa entre carga viral e hipertrigliceridemia o hipercolesterolemia.

 

Seguimiento

El tratamiento más común indicado en la visita inicial fue NRTI con o sin inhibidor de proteasa (223 (50.6%) y 197 (44.7%) casos, respectivamente). Sólo 14 casos (3.1%) recibieron al inicio la combinación de un IP más un NRTI más un NNRTI. Al final del periodo de evaluación 196 de los 223 casos que recibían IP más NRTI continuaban recibiendo el mismo esquema.

En el cuadro 3 se muestran los valores promedio de diversas variables metabólicas observados en el periodo de evaluación. También se muestra la prevalencia de las principales comorbilidades metabólicas. Por la naturaleza retrospectiva del estudio no se encontró información de todos los parámetros. En el cuadro 3 se muestra la información de los 440 casos describiendo el número de casos del que se deriva cada parámetro. Se presentan en forma complementaria los resultados de los casos en que se tuvo resultados en todas las visitas. La significancia estadística de los cambios fue estimada sólo en este último subgrupo. Los datos demuestran la eficacia del tratamiento demostrada por decremento en la carga viral y recuperación del peso. En paralelo aumentó la concentración de glucosa, triglicéridos y colesterol. Se observó un incremento en el colesterol HDL explicado probablemente por la recuperación nutricional. No hubo diferencias relevantes entre las conclusiones derivadas de la población total o de los casos con todas las mediciones. Los factores de riesgo más comunes, después de un año de tratamiento, fueron la hipertrigliceridemia (71.1%), la hipercolesterolemia y el consumo de tabaco. La prevalencia de hipertensión es mayor a la descrita en otras series debido al uso de puntos de corte más sensibles. El porcentaje de casos con diabetes se duplicó en un año de tratamiento.

 

En el cuadro 4 se muestran los valores promedio de diversas variables metabólicas observados en los casos que recibieron IPs más NRTI durante el periodo de estudio (n = 196). Se practicó el mismo análisis descrito en el párrado anterior. Los efectos adversos del tratamiento fueron más comunes que lo descrito en la población total. Este subgrupo tuvo una mayor prevalencia de hipertensión arterial, lipodistrofia y diabetes (p < 0.001 vs. casos no tratados con IPs). Las concentraciones promedio de colesterol y de triglicéridos también fueron significativamente mayores.

 

DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES

Las alteraciones metabólicas asociadas a TARAE serán una de las principales causas de morbimortalidad en los próximos años. Pese a ello, existen grandes vacíos en su estudio. Muchos de los reportes tienen problemas metodológicos o son cohortes pequeñas no representativas. Los datos informados aquí son los primeros publicados en población mexicana; por su naturaleza retrolectiva requieren de complementación con datos prospectivos. Para evaluar la epidemiología de las alteraciones metabólicas en nuestra población, se requiere de registros regionales o nacionales de pacientes con VIH. La interacción entre endocrinólogos, infectólogos y otros especialistas será cada vez más frecuente e indispensable en este campo.

En países, como México, en que la prevalencia de síndrome metabólico, dislipidemias, hipertensión arterial y diabetes tipo 2 es alta, es esperable que un factor ambiental (como TARAE) haga evidente la predisposición genética para sufrir las anormalidades metabólicas. Al comparar nuestros datos con los resultados del estudio DAD, la población aquí informada es cinco años más joven en promedio; su proporción de hombres y mujeres es similar. En los pacientes vírgenes a tratamiento las concentraciones de colesterol y colesterol HDL son menores; en contraste, el valor promedio de triglicéridos es similar. Estas diferencias son acordes con las concentraciones menores de colesterol y colesterol HDL reportadas en estudios de población hechos en México o en Mexico-Americanos respecto a lo descrito en sujetos caucásicos. ³² Por lo tanto, estas diferencias probablemente se deben a las características genéticas y/o ambientales de la población mexicana. Por otra parte, nuestros datos son concordantes con los efectos conocidos del tratamiento antirretroviral. Su empleo, sin importar el tipo de esquema, se asocia a recuperación nutricional y aumento de la concentración de glucosa, colesterol, triglicéridos y ácido úrico. Las concentraciones de colesterol encontradas después de un año de tratamiento en esta serie son similares a las observadas en el estudio DAD. En contraste, los valores de triglicéridos son significativamente mayores; la diferencia entre los promedios es de 100 mg/dL (250.8 vs . 151 mg/dL). La prevalencia de hipertrigliceridemia es muy alta (71.1%); este valor es superior al observado en la población general. Estos datos sugieren que la respuesta hiperlipemiante promedio al tratamiento antirretroviral es probablemente mayor en mexicanos. Estos datos requieren de confirmación por un estudio prospectivo. Obtener conclusiones sobre posibles diferencias entre nuestra población y otras previamente publicadas es riesgoso debido a diferencias metodológicas.

Nuestros datos también demuestran una prevalencia mayor a la descrita en hipertensión arterial. Esta diferencia se explica por los criterios empleados para definirla. Si se emplean los criterios del estudio DAD, nuestra prevalencia después de un año de tratamiento es también baja (7.0% en este informe vs. 8.5% en el estudio DAD). La definición empleada en este informe se basa en la versión 2001 del Programa Nacional de Educación en Colesterol de los Estados Unidos. Los puntos de corte empleados en otros informes son poco sensibles y dejan sin diagnóstico un alto porcentaje de los sujetos en riesgo cardiovascular por su presión arterial. Su empleo debe ser evitado, ya que dejan la falsa impresión de que la hipertensión arterial no es una complicación frecuente del tratamiento antirretroviral. La hipertensión afecta a casi la mitad de los casos después de un año de tratamiento; esta prevalencia es mayor a la observada en población general pertenecientes al mismo grupo etario. ⁴⁴ Por lo tanto, la detección y tratamiento oportuno de la hipertensión juega una parte central de la prevención de complicaciones vasculares en pacientes con VIH.

La prevalencia observada de lipodistrofia es similar a la descrita en otras poblaciones. Es mayor en los casos tratados con IPs. Su prevalencia real debe ser mayor, ya que se consideró presente si el médico tratante lo refirió en el expediente. Con la descripción reciente de criterios estandarizados será posible hacer comparaciones prospectivas entre tratamientos o grupos étnicos.

El porcentaje de casos con diabetes no fue distinto a lo descrito en otros estudios retrospectivos. Fue mayor en los sujetos con IPs y el número de casos aumentó cerca de tres veces en un año. La prevalencia está infraestimada, ya que el método más sensible para el diagnóstico de diabetes (la curva de tolerancia a la glucosa) no fue utilizado. La prevalencia es similar a la descrita en población mexicana entre 30 y 40 años. ⁴⁵ Los datos justifican la medición repetida de la glucemia de ayuno; si es mayor de 95 y menor de 126 mg/dL, la realización de la curva de tolerancia a la glucosa es necesaria.

Por último, casi la mitad de los casos consumían tabaco regularmente. El riesgo cardiovascular asociado a este hábito ha sido demostrado por múltiples grupos y es reversible con su suspensión. Su prevalencia fue mayor que la reportada en la población general. Pese a ello, poca atención se ha prestado al tratamiento del tabaquismo en las acciones preventivas de pacientes con VIH. Su eliminación tiene efectos favorables en la concentración de triglicéridos, colesterol HDL y en la sensibilidad a la insulina. Este hábito debe ser explorado en todo caso y su eliminación debe estar incorporada entre las metas de tratamiento a alcanzar.

En conclusión, son muchas las preguntas que aún requieren de respuesta en el estudio de la epidemiología de las complicaciones metabólicas del tratamiento con antirretrovirales. La interacción de factores genéticos y ambientales con el tratamiento debe ser evaluada en distintos grupos étnicos. Los datos presentados sugieren que la concentración promedio de triglicéridos durante el tratamiento es mayor en población mexicana. La hipertensión arterial y el consumo de tabaco son otros factores de riesgo modificables muy frecuentes. Condiciones adicionales (ej. diabetes) se agregarán como los pacientes prolonguen su sobrevida. Por ello, todo clínico que trate pacientes con infección por VIH debe ser capaz de diagnosticar y tratar las complicaciones metabólicas. La creación de grupos interdisciplinarios y de cohortes prospectivas es indispensable; sus resultados aportarán lo necesario para diseñar las mejores estrategias preventivas posibles.

 

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