Introducción
Los tumores astrocíticos (TA) son los gliomas derivados del tejido neuroepitelial1 más frecuentes e importantes, porque incluyen al glioblastoma multiforme (GBM), neoplasia con mayor grado de malignidad entre los tumores del sistema nervioso central (TSNC) del adulto. Otro aspecto que los hace relevantes es el deterioro neurológico progresivo que ocasionan, el cual es determinante de disminución en la calidad de vida de los pacientes por ser causa de dependencia y por presentar elevada mortalidad.2
Los TA se clasifican, de acuerdo con los criterios establecidos por la Organización Mundial de la Salud (OMS) en 2007,3 en cuatro grupos con base en su grado de malignidad: astrocitoma pilocítico y subependimario (grado I); astrocitoma difuso, pilomixoide y xantoastrocitoma pleomórfico (grado II); astrocitoma anaplásico (grado III); y glioblastoma y gliosarcoma (grado IV).
Habitualmente, los astocitomas grados III y IV son de mal pronóstico y se asocian con sobrevida corta, que va de 6 a 12 meses después de la resección quirúrgica y tratamiento combinado de quimioterapia y radioterapia,4 lo que hace al GBM el segundo cáncer más agresivo después del melanoma.5
La frecuencia de los TA varía geográficamente y se identifican zonas de baja y alta prevalencia,6,7 lo cual se relaciona frecuentemente con inconsistencias en el registro del número de casos, subregistro de los mismos y diferencias en el tipo de clasificación con el que se agrupan. No obstante, la mayoría de los reportes indican que los astrocitomas del adulto representan 80% de los tumores malignos del cerebro y que 70% de ellos son GBM.6,8 Estos tumores se pueden desarrollar a cualquier edad; aquéllos de grado I son los más frecuentes en niños y adultos jóvenes y los de grados III y IV lo son en adultos.2,9,10
En Estados Unidos y Europa los estudios epidemiológicos de TSNC se basan en registros nacionales, ausentes en varios países latinoamericanos, en donde su frecuencia se reporta del análisis de series obtenidas de centros de referencia de segundo o tercer nivel de atención.11,12,13,14
En un estudio previo, el grupo de autores del presente estudio reportó la distribución de 12 796 TSNC atendidos en el Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía de México (INNN) en un periodo de 50 años. Entonces, se reportó que 33% de los TNSC fueron los del tejido neuroepitelial, 67% de los cuales corresponden a TA.13 El análisis del cambio de frecuencia de estos tumores a lo largo del tiempo es complejo debido a la introducción de innovaciones tecnológicas y cambios en criterios diagnósticos, y a la disponibilidad de acceso y sistematización de la información en las instituciones de salud.
En el presente trabajo se analizó en forma selectiva la distribución por sexo y edad, subtipo histológico, grado de malignidad, ubicación anatómica y lateralidad de los TA atendidos en el INNN de México en 50 años; también se consideraron los cambios en su frecuencia en relación con el total de egresos quirúrgicos (EQ) y los cambios en su frecuencia en relación con el total de TSNC en los últimos 20 años (1995-2015), porque el registro institucional de EQ se inició a partir de 1995.
Material y métodos
Diseño del estudio y población
Se realizó un estudio observacional, descriptivo y retrospectivo de 2 287 casos de TA atendidos entre 1965 y 2014 en el INNN, correspondientes a pacientes con edad entre 15 y 96 años y diagnóstico histológico confirmado de TA.
La información se compiló a partir de los registros institucionales. La presente muestra de TA se obtuvo a través de una depuración de todos los casos de glioma identificados (n= 3 716). Los casos de tumores recurrentes fueron eliminados (n= 301) así como los registros de duplicados (n= 96), pacientes menores de quince años (n= 91) y aquéllos cuyo diagnóstico final fue diferente a TA (n= 580); se incluyó para este estudio un total de 2 662 TA. En una segunda depuración se eliminaron los registros con datos incompletos (n= 325) o información clínica incompleta (n= 36). La fecha de diagnóstico se estableció de acuerdo con la primera confirmación histológica realizada por el Departamento de Patología del INNN. El Comité de Ética e Investigación del INNN aprobó este estudio (74/11).
Clasificación de los tumores
Los casos de TA se agruparon según la Clasificación Internacional existente al momento del diagnóstico. Las clasificaciones empleadas fueron las de Bayley y Cushing de 1965 a 197815 y Zülch de 1979 a 1992;16 en esta última se incluían como TA astroblastoma, astrocitoma pilocítico y astrocitoma subependimario de células gigantes, astrocitoma y astrocitoma anaplásico, pero no glioblastoma, el cual recibía el nombre de “sarcoma monstruocelular”; también se utilizó la clasificación de Kleihues, Burger y Scheithauer (1993-1999),17 en la que se añadieron el xantoastrocitoma pleomórfico y se incluyó el glioblastoma dentro del grupo de TA;18 la de Kleihues y Cavenee (2000-2006),19 en la que se introdujeron variantes de astrocitoma difuso (fibrilar, gemistocítico y protoplasmático) y variantes para GBM, células gigantes y gliosarcoma; y finalmente la de Louis y colaboradores (2007-2014),3 en la que se agregó astrocitoma pilomixoide como un subconjunto de astrocitoma pilocítico y tumor glioneural con características de astrocitoma anaplásico. Adicionalmente, la clasificación de Ste. Anne Mayo20 para la inclusión de TA en los grados II-IV fue adoptada por la OMS, cuyos criterios incluyen anomalías nucleares (GII), actividad mitótica (GIII), proliferación endotelial y necrosis (GIV).21
En este informe, todos los TA se ordenaron de acuerdo con la clasificación para TSNC de la OMS de 20073 y se clasificaron por sitio e histología según la tercera edición de codificación de la Clasificación Internacional de Enfermedades para Oncología (ICD-O-3),21 cuyas variables indican tipo histológico (cuatro primeras cifras) y grado de malignidad (última cifra). Esta clasificación incluye astrocitoma pilocítico, 9421/1; astrocitoma de células gigantes subependimarias, 9384/1; astrocitoma pilomixoide, 9425/3; xantoastrocitoma pleomórfico, 9424/3; astrocitoma difuso, 9400/3; astrocitoma fibrilar, 9420/3; astrocitoma gemistocítico, 9411/3; astrocitoma protoplasmático, 9410/3; astrocitoma anaplásico, 9401/3; glioblastoma multiforme, 9440/3; glioblastoma de células gigantes, 9441/3; gliosarcoma, 9442/3; y glioma maligno, 9380. La localización del tumor se realizó de acuerdo con la International Classification of Diseases, versión 10 (ICD-10)22 para estructuras cerebrales corticales (ICD-10 código C71.0) como sigue: cerebro por lóbulo (frontal C71.1, temporal C71.2, parietal C71.3 y occipital C71.4); cerebelo (C71.6); tronco cerebral (C71.7); ventrículo cerebral (C71.5) y sitios superpuestos (C71.8); y cerebro sin especificar (C71.9).
Procesamiento de datos y análisis estadístico
Los datos recopilados se analizaron de la siguiente manera: 1) los casos se agruparon por sexo y fueron relacionados con la edad al tiempo del diagnóstico. La población se separó en 14 grupos de edad, en subgrupos de cinco años (de 15-19 a 75-79 y finalmente ≥ 80 años); 2) se describió la distribución por sexo y edad según el grado de malignidad (de I a IV); 3) se determinó la ubicación anatómica y la lateralidad en diez regiones cerebrales; 4) se correlacionó la distribución de TA según el grado de malignidad utilizando intervalos de edad de cinco años; y 5) se analizó de 1995 a 2014 la proporción anual de TA en relación con los EQ (TA/EQ) de acuerdo con los TSNC totales (TA/TSNC) atendidos en el INNN. Posteriormente, se calcularon estimadores conjuntos por métodos aleatorios y se determinó la heterogeneidad de la relación de los TA a lo largo del tiempo, mediante I2de Higgins (considerando I2<25%, sin heterogeneidad; I2de 25 a 49%, heterogeneidad baja; I2de 50 a 74%, heterogeneidad moderada; I2≥ 75% de alta heterogeneidad).23 Finalmente, se realizó un análisis de tendencias a partir del estadístico de ji cuadrada para las relaciones TA/EQ y TA/TSNC para cada periodo. Se utilizó el software Stata versión 13.1 (StataCorp, 2013) para los análisis estadísticos. Los resultados con p< 0.05 fueron considerados estadísticamente significativos.
Resultados
Este análisis describe la distribución de 2 287 casos de TA atendidos en el INNN en el periodo de 1965 a 2014; 1 356 se desarrollaron en hombres (59.3%) y 931 en mujeres (41.7%), con una relación hombre/mujer de 1.46. Hubo mayor número de casos en el rango de edad de 45-49 años en mujeres y en el de 50-54 años en hombres. En pacientes menores de 30 años hubo mayor número de casos en mujeres (22%) que en hombres (14%) (figura 1).
Los TA más frecuentes en todas las edades fueron los astrocitomas de mayor grado de malignidad (G IV); estos se incrementaron en frecuencia conforme aumentó la edad. La frecuencia mayor de TA G III y G II se presentó en pacientes de 30 a 34 años y la de TA G I en los pacientes de 15 a 19 años (figura 2).
Los subtipos histológicos más frecuentes relacionados con el grado de malignidad tumoral fueron astrocitoma pilocítico (G I), astrocitoma fibrilar (G II), astrocitoma anaplásico (G III) y GBM (G IV). El grado de malignidad de los TA se relacionó con la edad de los pacientes; mientras que los TA de bajo grado se presentaron comúnmente en pacientes menores a 35 años, los de alto grado (G III y G IV) lo hicieron en pacientes mayores a 41 años (cuadro I). La ubicación principal de TA fue el lóbulo frontal, seguido por el temporal. Sin embargo, en los casos de TA G I, la localización más frecuente fue el cerebelo. La localización de los TA G IV fue poco frecuente en diencéfalo/ganglios basales, médula y tronco cerebral en comparación con los TA G I, G II y G III. Las regiones superpuestas se encontraron en mayor número en TA G IV; estas combinaciones fueron, en orden decreciente, área fronto-parietal, área parieto-temporal, área fronto-parietal y área fronto-parieto-temporal. No hubo diferencia en la lateralidad de los tumores (cuadro II).
Grado de malignidad |
Subtipo histológico |
Código morfológico(ICD-O-3)* |
Casosn (%) |
Mujeresn (%) |
Hombresn (%) |
Ambosn (%) |
Edad promedio ± DE Mediana(rango intercuartil) |
I |
Astrocitoma pilocítico |
9421-1 |
46 (2.00) |
||||
SEGA |
9384-1 |
9 (0.40) |
55 (5.90) |
73 (5.40) |
128 (5.60) |
30±13 27 (20-38) |
|
nd |
73 (3.20) |
||||||
II |
Astrocitoma difuso |
9400-3 |
39 (1.70) |
||||
Astrocitoma protoplasmático |
9410-3 |
4 (0.20) |
|||||
Astrocitoma gemistocítico |
9411-3 |
63 (2.75) |
|||||
Astrocitoma fibrilar |
9420-3 |
136 (5.95) |
129 (13.9) |
174 (12.8) |
303 (13.3) |
38±15 35 (27-48) |
|
Xantoastrocitoma pleomófico |
9424-3 |
6 (0.30) |
|||||
Astrocytoma pilomixoide |
9425-3 |
3 (0.10) |
|||||
nd |
52 (2.30) |
||||||
III |
Astrocitoma anaplásico |
9401-3 |
547 (23.9) |
248 (26.6) |
299 (22.1) |
547 (23.9) |
42±17 41 (29-46) |
IV |
Glioblastoma |
9440-3 |
1 270 (55.5) |
||||
Glioblastoma de células gigantes |
9441-3 |
29 (1.30) |
499 (53.6) |
810 (59.7) |
1 309 (57.2) |
50±16 52 (40-62) |
|
Gliosarcoma |
9442-3 |
10 (0.40) |
|||||
Total |
2 287 (100) |
931 (100) |
1 356 (100) |
2 287 (100) |
45.6±17 46 (32-59) |
*ICD-O-3: International Classification of Diseases for Oncology; DE: desviación estándard; nd: no determinado.
SEGA: Astrocitoma subependimario de células gigantes.
Topografía* |
Grado de Malignidad |
||||
I n (%) |
II n (%) |
III n (%) |
IV n (%) |
Total n (%) |
|
Frontal (C71.1) |
21 (16.4) |
102 (33.7) |
145 (26.5) |
352 (26.9) |
620 (27.1) |
Temporal (C71.2) |
19 (14.8) |
46 (15.2) |
72 (13.2) |
244 (18.6) |
381 (16.7) |
Parietal (C71.3) |
3 (2.3) |
20 (6.6) |
46 (8.4) |
136 (10.4) |
205 (9.0) |
Occipital (C71.4) |
2 (1.6) |
8 (2.6) |
7 (1.3) |
68 (5.2) |
85 (3.7) |
Diencefalo/ganglios basales (C71.5) |
13 (10.2) |
26 (8.6) |
71 (13.0) |
66 (5.0) |
176 (7.7) |
Insula (C71.0) |
3 (2.3) |
7 (1.7) |
11 (2.0) |
26 (2.0) |
45 (2.0) |
Cerebelo (C71.6) |
29 (22.7) |
16 (5.3) |
31 (5.7) |
18 (1.4) |
94 (4.1) |
Médula (C72.00) |
7 (5.5) |
12 (4.0) |
26 (4.8) |
9 (0.7) |
54 (2.4) |
Puente (C71.7) |
6 (4.7) |
6 (2.0) |
19 (3.5) |
3 (0.2) |
34 (1.5) |
Superpuestas (C71.8) |
18 (14.1) |
53 (17.5) |
90 (16.5) |
312 (23.8) |
473 (20.7) |
No especificada (C71.9, C72.9) |
7 (5.5) |
9 (3.0) |
29 (5.3) |
75 (5.7) |
120 (5.3) |
Izquierda |
45 (35.2) |
135 (44.6) |
208 (38.0) |
530 (40.5) |
918 (40.1) |
Derecha |
46 (33.6) |
113 (37.3) |
191 (34.9) |
568 (43.4) |
915 (40.0) |
Ambos |
3 (2.3) |
6 (2.0) |
10 (1.8) |
22 (1.7) |
41 (1.8) |
No especificada |
37 (28.9) |
49 (16.2) |
138 (25.2) |
189 (14.4) |
413 (18.1) |
*Localización topográfica de acuerdo con la Clasificación Internacional de las Enfermedades, versión 10 (ICD-10).
La proporción anual de TA de 1995 a 2014, en relación con los EQ (TA/EQ) y a los TSNC (TA/TSNC), tuvo una variabilidad baja (heterogeneidad) que osciló de 4.30 a 7.38% y de 20.37 a 29.96%, respectivamente (figura 3).
Discusión
Este trabajo estudia en forma descriptiva el perfil epidemiológico de TA diagnosticados en el INNN de México, a lo largo de 50 años desde 1965 hasta 2014, y representa una de las series más grandes de TA (2 287 casos) reportadas en América Latina. El INNN es el hospital de referencia para la atención terciaria neurológica más grande en México y atiende pacientes de toda la República. No obstante, una de sus limitaciones consiste en que la información presentada no constituye un estudio multicéntrico ni es representativo a nivel nacional.
Los datos de este estudio complementan la información reportada previamente por el presente grupo,13 en la que predominaron como los TNSC más frecuentes las neoplasias del tejido neuroepitelial y, dentro de ellas, los TA que incluyen al GBM. El presente trabajo analiza la frecuencia de los subtipos de TA, su grado de malignidad, localización, distribución y cambios en la frecuencia de los mismos.
La distribución de TA en hombres y mujeres fue similar a la registrada en otras regiones del mundo, con predominio masculino (Israel 1.5, Grecia 1.25, Irán 1.1, Austria 1.3 e Inglaterra 1.6).24,25,26,27 Los casos de TA en personas jóvenes fueron más frecuentes que los informados en estudios similares,26,27 lo cual requiere una investigación propositiva que analice las posibles causas y asociaciones con circunstancias regionales, así como factores ambientales y genéticos en la población mexicana.
La ubicación anatómica más común de los TA fue el lóbulo frontal, lo cual coincide con lo reportado en otros países.28,29 El glioma más frecuente fue GBM. El porcentaje de frecuencia de GBM en individuos menores de 30 años de esta serie fue de 30 a 40%, lo cual contrasta con la incidencia menor a 5% reportada por otros grupos.30,31,32 Esto hace evidente la necesidad de investigaciones adicionales para identificar las posibles causas relacionadas con la mayor incidencia de estas neoplasias. No hubo cambios significativos en la frecuencia de TA a lo largo del periodo analizado. Los TA representan aproximadamente una cuarta parte de los TSNC y aproximadamente la vigésima parte de las cirugías realizadas en INNN (figura 3). A pesar del cambio periódico de los criterios de clasificación de TA y a la aparición de nuevos métodos de diagnóstico por imagen, las relaciones de TA/EQ y TA/TSNC fueron constantes a lo largo del tiempo, lo que es similar a lo reportado en los informes del Globocan.33,34
Algunas limitaciones de este estudio incluyen la variabilidad interpersonal en el análisis histológico de los tumores a lo largo del tiempo, la cual permitiera estandarizar los criterios de diagnóstico y la falta de información detallada en varios casos. Esta serie considera la experiencia integral de una institución especializada debido a la ausencia de un registro nacional de cáncer.
A pesar de estas limitaciones, los resultados de este estudio ofrecen una descripción general de la presentación de TA en sujetos mexicanos, además de que resaltan la necesidad de realizar estudios multicéntricos para investigar factores específicos asociados con el desarrollo de TA en pacientes adultos jóvenes. En estudios futuros será necesario acoplar objetivamente el registro de casos con estándares diagnósticos internacionales.