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ANTECEDENTES
La preeclampsia es una enfermedad multisistémica, heterogénea, que afecta de 2 a 5% de todos los embarazos. Se asocia con alto riesgo de prematurez, restricción del crecimiento intrauterino, desprendimiento prematuro de placenta normoinserta y mortalidad perinatal, así como elevadas morbilidad y mortalidad materna.1,2
Su causa se desconoce pero se cree se debe a isquemia placentaria relacionada con una remodelación anormal de las arterias espirales. En este síndrome las concentraciones séricas maternas circulantes del factor soluble fms-like tirosina cinasa-1 (sFlt-1) están elevadas y las del factor de crecimiento placentario (PIGF) disminuidas. El bloqueo del PIGF por el sFlt-1 causa vasoconstricción y daño endotelial, lo que quizá origina las manifestaciones clínicas y bioquímicas de la preeclampsia.1-3
La definición clásica de preeclampsia, sustentada en hipertensión arterial y proteinuria, es pobre para predecir resultados maternos y perinatales adversos con un valor predictivo positivo de 30%.4 Además, es inespecífica porque en un estudio clínico de mujeres diagnosticadas con preeclampsia, las biopsias renales revelaron que el diagnóstico fue incorrecto en 20% de las primigestas y en más de 30% de las multíparas; la glomerulonefritis fue el hallazgo más común.5
Los factores angiogénicos son marcadores potencialmente útiles para la predicción, diagnóstico y estratificación del riesgo de preeclampsia.6 En la actualidad se dispone de pruebas, como el inmunoensayo Elecsys sFlt-1 y PIGF para diagnosticar preeclampsia temprana con sensibilidad de 95% y especificidad de 99.5% en embarazos menores de 34 semanas; en gestaciones mayores de 34 semanas se reporta una sensibilidad de 74%.7
Una relación elevada de sFlt-1/PIGF en suero materno se asocia con riesgo alto de preeclampsia y resultado materno y perinatal adverso, pudiendo tener un valor pronóstico en triage obstétrico.1,6,7
El objetivo de este estudio fue: determinar la relación entre las concentraciones séricas de los factores angiogénicos con la severidad de la preeclampsia e hipertensión gestacional, así como con el resultado materno y perinatal adverso.
MATERIALES Y MÉTODOS
Estudio transversal efectuado en pacientes atendidas entre los meses de septiembre de 2013 a agosto de 2015 en el servicio de Enfermedades Hipertensivas del Embarazo de la Unidad Médica de Alta Especialidad de Ginecología y Obstetricia 4 del IMSS Luis Castelazo Ayala. Criterios de inclusión: mujeres con embarazo único ≥ 20 semanas con feto vivo, sin malformaciones congénitas incompatibles con la vida, con diagnóstico de hipertensión gestacional o preeclampsia, excepto las que tengan alguna enfermedad crónica asociada, como: diabetes mellitus, hipertensión arterial sistémica crónica, enfermedad renal crónica, etc.
Las pacientes se dividieron en cinco categorías: 1) hipertensión gestacional leve, 2) preeclampsia leve, 3) hipertensión gestacional severa, 4) preeclampsia severa, y 5) preeclampsia severa complicada. Todos los casos se reanalizaron de acuerdo con dos categorías: primera, pacientes con y sin resultado materno adverso y, segunda, con y sin resultado perinatal adverso y se relacionaron, respectivamente, con la concentración sérica materna de sFlt-1, PlGF y relación sFlt1-PlGF.
Se consideró hipertensión gestacional leve cuando la presión arterial fue ≥ 140/90 pero menor de 160/110 mmHg después de la semana 20 del embarazo, sin proteinuria ni otros signos de preeclampsia. Se definió hipertensión gestacional severa a la presión arterial ≥ 160/110 mmHg.8,9
Preeclampsia leve: presión arterial sistólica ≥ 140 mmHg pero menor de 160 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 90 mmHg pero menor de 110 mmHg, después de la semana 20 de gestación, en dos tomas con diferencia de seis horas entre cada una, en un lapso no mayor de siete días, y proteinuria ≥ 300 mg en una recolección de orina de 24 horas. Sin evidencia de daño multisistémico o de vasoespasmo persistente.8
Preeclampsia severa con uno o más de los siguientes criterios: tensión arterial ≥ 160 o 110 mmHg asociada con proteinuria ≥ 300 mg en orina de 24 horas, oliguria: diuresis menor de 500 mL en 24 horas, creatinina sérica ≥ 1.2 mg/dL, trastornos cerebrales o visuales persistentes, edema agudo pulmonar, dolor epigástrico, disfunción hepática (aspartato aminotransferasa ≥ 70 UI/L) y trombocitopenia (menos de 100,000 mm3).8
Preeclampsia severa no complicada: coexistencia sola de hipertensión arterial severa y proteinuria ≥ 300 mg en orina de 24 horas o: cefalea, vómitos, fosfenos o epigastralgia sin otros datos multisistémicos.8
Preeclampsia severa complicada: coexistencia de una o más de las siguientes afecciones: eclampsia, síndrome de HELLP, edema agudo pulmonar, insuficiencia renal aguda o coagulación intravascular diseminada.
Eclampsia: convulsiones o coma en una paciente con signos y síntomas de preeclampsia. Síndrome de HELLP: bilirrubina total ≥ 1.2 mg/dL, elevación de las enzimas hepáticas (aspartato aminotransferasa ≥ 70 UI/L y trombocitopenia con menos de 100,000 plaquetas por mm3.8
Restricción del crecimiento intrauterino: peso fetal menor del percentil 10 para su edad gestacional con Doppler anormal de la arteria umbilical con un IP con mayor al percentil 95. Coagulación intravascular diseminada: menos de 100,000 plaquetas por mm3, prolongación del tiempo de tromboplastina mayor de 3 segundos, fibrinógeno menor de 100 mg/dL.8
Resultado materno adverso: existencia de uno o más datos multisistémicos: síndrome HELLP, eclampsia, insuficiencia renal aguda, desprendimiento prematuro de placenta normoinserta, coagulación intravascular diseminada y perinatal adversa como: óbito, restricción del crecimiento intrauterino, prematurez menor de 32 semanas de gestación y asfixia perinatal.
Se obtuvo una muestra de sangre materna, antes de la interrupción del embarazo, cuando de acuerdo con los criterios establecidos en las guías de práctica clínica y decisión del médico tratante se decidió finalizar la gestación. La muestra se centrifugó para obtener el componente sérico, que se almacenó a -20°C hasta su análisis, mediante electroquimioluminiscencia con los ensayos automatizados Elecsys® sFlt-1 y Elecsys® PlGF, según las instrucciones del fabricante (Roche Diagnostics) y se calculó el índice sFlt-1/PIGF en cada estudio obtenido.
Se registró el resultado materno y perinatal y se relacionó con las concentraciones séricas de factores angiogénicos.
Análisis estadístico
Las diferencias entre variables continuas se determinaron con t de Student no pareada (o la prueba de U Mann-Whitney para variables sin distribución normal). Las diferencias entre ≥ 3 variables continuas se determinaron con análisis de 1-vía (ANOVA), seguida por pruebas a posteriori (prueba de Scheffé) o por la prueba de Kuskal-Wallis de 1 vía, seguida por la prueba de U Mann-Whitney para variables sin distribución normal. En todos los casos se consideró un valor de p < 0.05 bimarginal como estadísticamente significativo.
RESULTADOS
Se analizaron 196 pacientes. Las diferencias entre las concentraciones de factores angiogénicos en las cinco categorías analizadas se muestran en el Cuadro 1. El grupo 1 (n = 46) incluyó a pacientes con hipertensión gestacional leve. La edad gestacional promedio al nacimiento fue de 36.6 semanas, con medianas de los valores séricos de PIGF de 86 pg/mL, sFlt-1 de 5,855 pg/mL y la relación sFlt-1/PIGF de 60.4.
Cuadro 1 Diferencia entre las concentraciones de factores angiogénicos en preeclampsia e hipertensión gestacional
Se consideró un valor de p<0.05 como estadísticamente significativo. * Hipertensión gestacional leve. † Preeclampsia leve vs Ψ hipertensión gestacional severa. Ω Preeclampsia severa. § Preeclampsia severa complicada
En el grupo 2 de preeclampsia leve (n = 20), la edad gestacional promedio al nacimiento fue de 36 semanas, con medianas de los valores de PIGF de 55.6 pg/mL, sFlt-1 de 6,688 pg/mL y la relación sFlt-1/PIGF de 119.9.
En el grupo 3, que correspondió a hipertensión gestacional severa (n=19), la edad gestacional promedio fue de 32.6 semanas al momento de la interrupción del embarazo, con medianas de los valores de PIGF de 60.3 pg/mL, sFlt-1 de 9,147 pg/mL y la relación sFlt-1/PIGF de 211.7.
El grupo 4, formado por la preeclampsia severa (n=89), la edad promedio al nacimiento fue de 33.1 semanas, con medianas de los valores de PIGF de 55.6 pg/mL, de sFlt-1 de 10,273 pg/mL y la relación sFlt-1/PIGF de 189.
Por último, el grupo 5 estuvo integrado por las pacientes con preeclampsia severa complicada (n=22). La edad promedio al nacimiento fue de 31.1 semanas con medianas de los valores de PIGF de 46.7 pg/mL, sFlt-1 de 11,157 pg/mL y la relación sFlt-1/PIGF de 223.6.
Al comparar los cinco grupos entre sí se observó una diferencia significativa entre la edad gestacional al nacimiento entre la preeclampsia y la hipertensión gestacional leve y las formas severas: grupo 1vs 3,4 y 5 (p ≤ 0.001); grupo 2 vs 3,4 y 5 (p ≤ 0.03). Al comparar la concentración de PIGF entre el grupo 1 de hipertensión gestacional leve y los demás grupos, se observó una diferencia significativa: grupo 1 vs 2 (p = 0.02); 1 vs 3 (p = 0.04); 1 vs 4 (p < 0.001); 1 vs 5 (p = 0.005).
Por lo que se refiere a la concentración de sFlt-1 se encontró una diferencia significativa al comparar la hipertensión gestacional leve y la preeclampsia leve versus las formas severas: grupo 1 vs 3 p = 0.007; 1 vs 4 (p < 0.001); 1 vs 5 (p < 0.001); 2 vs 4 (p = 0.03); 2 vs 5 (p = 0.013).
Al comparar la relación sFlt/PIGF se encontró una diferencia significativa entre la hipertensión gestacional leve y las formas severas: grupo 1 vs 3 (p = 0.012); 1 vs 4 (p < 0.001); 1 vs 5 (p < 0.001); al comparar la preeclampsia leve versus la severa complicada 2 vs 5 (p = 0.018).
En el Cuadro 2 se aprecia que 149 pacientes no tuvieron resultado materno adverso y 47 sí lo tuvieron. En el primer grupo las medianas de los valores de PIGF fueron de 69.9 pg/mL, sFlt-1 de 7,579 pg/mL y de la relación sFlt-1/ PIGF de 112.8. En el segundo grupo con resultado materno adverso las medianas de los valores de PIGF fueron de 41 pg/mL, de sFlt-1 de 11,314 pg/mL y de la relación sFlt-1/ PIGF 222.5, observándose una diferencia significativa en ambos grupos (p < 0.001).
Entre las 47 pacientes que tuvieron eventos maternos adversos hubo 22 casos de síndrome de HELLP; 20 pacientes con insuficiencia renal aguda, 2 casos de desprendimiento prematuro de placenta normoinserta, 2 casos de coagulación intravascular diseminada y un caso de eclampsia. No hubo muertes maternas.
En el Cuadro 3 se observa que 31 pacientes no tuvieron resultado perinatal adverso y 165 sí lo experimentaron. En el primer grupo las medianas de los valores de PIGF fueron de 86 pg/mL, sFlt-1 de 5,659 pg/mL y de la relación sFlt-1/ PIGF de 53.1, mientras que en el segundo grupo, con resultado fetal adverso, las medianas de los valores de PIGF fueron de 41 pg/mL, sFlt-1 de 9,658 pg/mL y de la relación sFlt-1/ PIGF 158.3l, observándose una diferencia significativa en ambos grupos (p < 0.001). En los 165 casos que evidenciaron eventos perinatales adversos se encontraron 98 casos de prematurez, 55 de restricción del crecimiento intrauterino, 7 de asfixia perinatal y 5 óbitos.
DISCUSIÓN
En la actualidad, los factores angiogénicos tienen un papel emergente en la estratificación del riesgo en preeclampsia. La estimación de la relación sFlt-1/PIGF puede permitir la identificación de pacientes con alto riesgo de nacimiento inminente y el resultado materno y perinatal adverso.6
Estos biomarcadores angiogénicos pueden predecir resultados adversos graves e inminentes mucho mejor que los informes de laboratorio tradicionales y los criterios clínicos de preeclampsia.3,10
Rana y su grupo efectuaron un estudio con 616 mujeres con preeclampsia. La evaluación consistió en la determinación sFlt-1, la relación sFlt-1/PIGF al ingreso y su resultado materno y perinatal subsecuente en dos semanas.
En preeclampsia temprana, la relación sFlt-1/PIGF tuvo mayores elevaciones que se asociaron con resultado adverso (226 versus 4) en comparación con las que no tuvieron complicaciones (p < 0.0001) y el riesgo fue mayor cuando la relación más elevada de sFlt-1/PIGF fue comparada con la más baja (RM: 47.8; IC95%: 14.6-156.6).
El nacimiento ocurrió en las siguientes dos semanas en 86% con una relación sFlt-1/PIGF ≥ 85 comparada con 15.8% de las pacientes con un valor menor de 85. Se concluye que la relación sFlt-1/PIGF mejora la estratificación del riesgo.3
Leaños y su grupo evaluaron la asociación entre la relación sFlt-1-PIGF y la severidad de las enfermedades hipertensivas del embarazo y su resultado adverso. Se incluyeron 764 mujeres, de las que 75 eran sanas, 83 con hipertensión gestacional, 105 con hipertensión gestacional severa, 122 con preeclampsia leve y 379 con preeclampsia severa.
Las concentraciones de factores angiogénicos fueron significativamente diferentes (p < 0.041) en las enfermedades hipertensivas del embarazo en comparación con las sanas. Además, fueron distintos en preeclampsia severa que en preeclampsia leve, hipertensión gestacional leve e hipertensión gestacional severa (p ≤ 0.27). Las pacientes con preeclampsia severa tuvieron más resultados maternos adversos que quienes tuvieron hipertensión gestacional y preeclampsia leve e hipertensión gestacional severa (p < 0.001). En todos los casos los niveles de la relación sFlt-1/PIGF fueron significativamente más elevados en pacientes con hipertensión gestacional y preeclampsia severa que tuvieron resultados maternos y perinatales adversos en comparación con las que no lo tuvieron (p < 0.016).11
En nuestro estudio, conforme mayor fue la severidad de la enfermedad hipertensiva en el embarazo mayor fue la alteración en la concentración de factores angiogénicos (p < 0.001). La relación sFlt-1/PIGF fue mayor en quienes tuvieron resultado materno y perinatal adverso en comparación con las que no lo tuvieron (p < 0.001).
El uso de los biomarcadores para clasificar correctamente a las mujeres con preeclampsia en términos de severidad de la enfermedad y ayudar a determinar quién tiene mayor riesgo de resultado materno o perinatal adverso, es un aspecto prioritario. Ahora, los factores angiogénicos se consideran marcadores promisorios de preeclampsia,6,10 aunque se requieren más estudios multicéntricos para determinar su repercusión en la toma de decisiones clínicas basadas en la relación sFlt-1/PIGF en los resultados maternos y perinatales.
CONCLUSIONES
Conforme mayor fue la severidad de la enfermedad hipertensiva en el embarazo mayor fue la alteración en la concentración de factores angiogénicos (p < 0.001). La relación sFlt-1/PIG fue mayor en pacientes con resultado materno y perinatal adverso que en las que no lo tuvieron (p <0.001).
