ANTECEDENTES

La relación entre una enfermedad neoplásica y el embarazo es infrecuente:¹ afecta alrededor de 1 por cada 1000 mujeres. ² El cáncer asociado con el embarazo es el que se diagnostica en los primeros tres meses antes del aborto, 9 meses antes del parto, o en los primeros 12 meses a partir del diagnóstico de embarazo. ³

Del cáncer relacionado con el embarazo, el 25% de los casos corresponden a neoplasias hematológicas. ⁴ El linfoma de Burkitt se deriva de las células B germinales; es muy agresivo, se vincula con sitios de implantación extraganglionar y se localiza en sitios infrecuentes, como la mama. ⁵Se considera el tumor humano con el crecimiento más rápido, con una duplicación celular de 24 a 48 horas. ⁶

El linfoma de mama primario es el que se origina en la mama en ausencia de otra localización detectada previamente. Lo común es que aparezca en pacientes entre 17 y 90 años. ⁷ Representa entre 0.04 y 0.5% de las neoplasias malignas de la mama. En la bibliografía se encuentran pocos reportes de casos. ⁸ Puede manifestarse con afectación bilateral en el 11%.⁹ La mama derecha suele afectarse con mayor frecuencia que la izquierda. ¹⁰

El linfoma de Burkitt puede ser endémico o esporádico. Este último se relaciona con el embarazo y puerperio, ^10,11 por estímulo hormonal con infiltración a las mamas y anexos. ^12,13

Las formas clínicas e imagenológicas de presentación pueden ser muy variadas. El diagnóstico definitivo se establece con base en el estudio del tejido obtenido por biopsia y la adecuada inmunofenotipificación. ^13,14

El linfoma de Burkitt es de alto riesgo de mortalidad para la madre y el feto; por eso el tratamiento antineoplásico requiere de un enfoque multidisciplinario con la participación de especialistas en oncología, hematología y obstetricia a fin de alcanzar un equilibrio de los riesgos maternos y fetales que implica la enfermedad y su tratamiento. Es necesaria la valoración individualizada del subtipo del tumor, las semanas de embarazo, síntomas, sitios anatómicos de la enfermedad y la preferencia de la paciente.

Posterior a la determinación del esquema de tratamiento debe explicarse a la paciente y a su familiar para obtener el consentimiento informado. El tratamiento debe iniciarse de manera urgente, con quimioterapia de alta intensidad. ^14,15

Es importante planificar la interrupción del embarazo en torno a rondas de quimioterapia, por la seguridad de la madre y de su hijo.

CASO CLÍNICO

Paciente de 19 años, en curso del segundo embarazo, con parto dos años previos a su padecimiento actual, ciclos menstruales irregulares, sin método anticonceptivo. Acudió a recibir atención a un centro de primer nivel a las 22 semanas de embarazo debido al aumento de tamaño de la mama derecha (Figura 1), iniciado 20 días antes; le indicaron tratamiento antimicrobiano, sin éxito y toma de biopsia con aguja de corte. Posteriormente tuvo datos de insuficiencia renal con creatinina de 2.3 mg/dL, BUN 177, ácido úrico de 17 mg/dL. Ante este cuadro clínico se decidió su traslado al Hospital Central del Estado de Chihuahua.

Figura 1 Lesión en la mama derecha, con notorio agrandamiento. 

Al ingreso, la paciente se encontró con los siguientes signos vitales: frecuencia cardiaca 100 lpm, tensión arterial 100-60 mmHg, frecuencia respiratoria 27 lpm y temperatura 37 °C. Exploración física: paciente taquipneica, taquicárdica, ansiosa, la mama derecha con aumento de volumen, eritema e hipertermia, sin secreción por el pezón; abdomen globoso a expensas de útero grávido, y frecuencia cardiaca fetal de 148 lpm.

Se solicitó la valoración del intensivista quien, ante los datos de hipoperfusión tisular secundaria a un choque con patrón hemodinámico, decidió la hospitalización.

Los estudios de laboratorio al ingreso reportaron: hemoglobina 9.4 g/dL, hematocrito 28.4%, leucocitos 9,900 por µL, neutrófilos 6,700 por µL, plaquetas 164,000 por µL, examen general de orina con proteínas de 100 mg/dL, química sanguínea con creatinina de 3.5 mg/dL, ácido úrico de 21 mg/dL, urea de 47 mg/dL electrolitos séricos: fósforo de 2.3 mg/dL, calcio de 8 mg/dL, magnesio 1.59, BUN 22 mg/dL, sodio en 138 mmol/L, potasio 4.6 mmol/L, cloro 104 mmol/L, deshidrogenasa láctica de 901 U/L. Ca-125 118 U/L. Gasometría con con pH 7.38, CO₂ 20.1, HCO₃ 10, LAC 4.4, SO₂ 97.1%, déficit de base - 11, lactato de 4, con calcio de 0.9 mmol/L, con datos de acidosis metabólica compensada. Electrocardiograma con taquicardia sinusal de 135 lpm, sin datos de isquemia, lesión o necrosis.

Debido a la sospecha de choque séptico, con foco infeccioso en la mama se le administraron 600 mg de linezolid por vía intravenosa cada 12 h, 4.5 g de piperacilina-tazobactam, por vía intravenosa, cada 6 h. La sonografía de las mamas reportó: mama derecha con engrosamiento de piel, aumento de volumen, ecogenicidad heterogénea, vascularidad aumentada y conservada, sin adenopatías. La mama izquierda: sin alteraciones. Además, la sonografía obstétrica reportó: feto único, vivo, cefálico, de 22.2 semanas, placenta fúndica grado 0 de maduración y líquido amniótico normal.

Debido a la insuficiencia renal en el servicio de Terapia intensiva se inició el tratamiento farmacológico, sin mejoría. El nefrólogo ajustó el tratamiento farmacológico pero tampoco se consiguió una mejoría significativa. Al tercer día de estancia intrahospitalaria se registró una diuresis limítrofe por lo que se indicó la hemodiálisis, con mejoría de las condiciones generales de la paciente.

La resonancia magnética reportó: feto único, vivo, longitudinal, pélvico, placenta fúndica anterior no previa, grado 0, embarazo de 22 semanas, derrame pleural derecho del 15%, aumento de volumen de la mama derecha asociado con cambios inflamatorios; diagnóstico diferencial: mastitis versus un proceso infiltrativo.

Al cuarto día de estancia intrahospitalaria se reportó la biopsia de mama con linfoma no Hodking, de tipo difuso, de células grandes. El hematólogo indicó una inmunohistoquímica para la clasificación definitiva. Se decidió el inicio de la inducción a la remisión porque el cuadro clínico sugería un síndrome de lisis tumoral espontáneo que estaba ocasionando la insuficiencia renal aguda. Previa discusión y aprobación por el Comité de Bioética del hospital se decidió la administración de quimioterapia con esquema CHOP modificado, con 3 dosis de pulsos de 1 g de metilprednisolona por vía intravenosa cada 24 horas y 45 mg de doxorrubicina por m², 1.4 mg de vincristina por m² y 750 mg de ciclofosfamida por m² durante un día, con mejoría de la función renal y del estado general de la paciente.

Posteriormente, la paciente mostró mejoría y se la encontró estable; por eso se decidió su alta del hospital pero con seguimiento del equipo multidisciplinario, por el alto riesgo de morbilidad y mortalidad materno fetal a corto y mediano plazo. A su egreso se recibió el reporte de inmunohistoquímica correspondiente a linfoma de Burkitt. Se ajustó el esquema de tratamiento con cambio de CHOP-R a R-EPOCH (rituximab, etopósido, vincristina, doxorrubicina, ciclofosfamida y prednisona).

Luego de tres ciclos de quimioterapia (1 de CHOP-R y 2 de R-EPOCH) reingresó a las 33.4 semanas de embarazo con datos compatibles de amenaza de parto pretérmino, feto pélvico. Se le aplicó dexametasona como esquema de maduración pulmonar y a las 34.4 semanas se finalizó el embarazo, por vía abdominal, por estado fetal inquietante a expensas del registro cardiotocográfico no reactivo (categoría 2) y restricción del crecimiento intrauterino tipo 1, quizá debido a la quimioterapia administrada. El recién nacido fue de sexo masculino, de 1590 g, Capurro de 34 semanas. El procedimiento obstétrico trascurrió sin contratiempos, la paciente fue dada de alta del hospital con la indicación de continuar el tratamiento con el especialista.

Cuatro semanas después del parto, la paciente tuvo deterioro del estado de conciencia, con parálisis facial derecha. Debido a que se documentó la infiltración al sistema nervioso central se inició el tratamiento con metotrexato y citarabina en dosis altas, además de la aplicación de quimioterapia intratecal con citarabina, metotrexato y dexametasona, con mejoría del cuadro. Se continuó con 3 ciclos de quimioterapia adicionales con R-EPOCH alternado con fase B de HCVAD como esquema de tratamiento. Finalmente, la paciente abandonó el seguimiento para continuar su tratamiento en el Instituto Mexicano del Seguro Social.

DISCUSIÓN

El linfoma de Burkitt corresponde a menos del 1% de los linfomas no Hodgkin en adultos, con una relación de 3 a 4:1 entre el género masculino y femenino. ¹⁰ Su aparición en el embarazo es excepcional. Su incidencia mundial exacta se desconoce debido a que la recopilación de datos epidemiológicos es muy limitada. Se estima en alrededor de 1 caso por cada 20,000 embarazos.^{12,16,1712,16,17}

El posible origen en la mama es el tejido linfoide contiguo a los ductos y lóbulos o nódulos linfáticos intramamarios. Como factores asociados se reportan: translocación y desregulación del gen c-myc en el cromosoma 8, infección crónica, inmunosupresión, enfermedades del colágeno, medioambiental o rasgos hereditarios. ¹⁸

El diagnóstico del linfoma de Burkitt de mama en el embarazo es un desafío médico porque clínicamente puede imitar un cáncer de mama inflamatorio o, incluso, una mastitis. ¹⁹ Se manifiesta con una masa dolorosa, palpable y discreta, que es la más frecuente (61%) o un engrosamiento difuso, sin retracción de la piel o el pezón, ni secreción. Hay pacientes que llegan a experimentar síntomas atípicos (fiebre, pérdida de peso y diaforesis nocturna). En los estudios de imagenología, sonográficamente puede observarse una masa sólida, mal definida, difusa o focal, hipo o hiperecoica. ²⁰ En la mamografía puede observarse una masa circunscrita, de tipo infiltrativo y difuso. ²¹

Puede haber una notable superposición entre los síntomas de malignidad y el embarazo de evolución normal: leucocitosis, neutrofilia, anemia por dilución y disnea. Además, síntomas vagos: náuseas y vómitos, cambios en el apetito, estreñimiento, malestar o dolor abdominal y fatiga. Por todo esto, el embarazo puede enmascarar y significar un retraso en el reconocimiento y el diagnóstico del linfoma. ²²

Figura 2 Conducta médica ante una paciente embarazada con linfoma de Burkitt. 

Con el fin de valorar la extensión de la enfermedad es necesaria la exploración física completa y solicitar estudios de laboratorio: deshidrogenasa láctica, ácido úrico; y de imagen: tomografía computada con contraste o resonancia magnética, ¹⁴ esta última es el estudio de elección en pacientes embarazadas; la ecografía también es un complemento útil y seguro.¹⁵

En la paciente del caso se sospechó mastitis; sin embargo, ante la ausencia de mejoría con el tratamiento establecido se le tomó una biopsia, que está documentado puede practicarse de manera segura en todos los trimestres del embarazo y que corrobora el diagnóstico. ²³ Los cambios fisiológicos del embarazo pueden alterar los reportes de laboratorio por lo que deben interpretarse con especial atención. ²⁴

Debe hacerse la evaluación del riesgo previo al inicio del tratamiento; se considerarán de bajo riesgo las pacientes con deshidrogenasa láctica normal o enfermedad en estadio I y una lesión abdominal completamente resecada o una sola masa extraabdominal menor de 10 cm. Debe considerarse que las demás pacientes cursarán una enfermedad de alto riesgo.¹⁴

Durante la permanencia hospitalaria de la paciente se advirtieron datos de insuficiencia renal, compatible con un síndrome de lisis tumoral e hiperuricemia. Este síndrome puede observarse con más frecuencia en pacientes con leucemia linfoblástica aguda y linfoma de Burkitt al inicio de la quimioterapia o de forma espontánea, ²⁵ como sucedió en la paciente del caso.

La decisión de interrumpir el embarazo en pacientes con linfoma de Burkitt depende, principalmente, de las semanas de embarazo y del efecto de los agentes hemotóxicos en el feto. En la actualidad, la conducta clínica ante pacientes con linfoma de Burkitt se basa en datos observacionales acumulativos de informes de casos. ²⁶ Un análisis sistemático de 39 casos de linfoma de Burkitt en el embarazo publicados entre 1966 y 2011 arrojó una supervivencia a 6 meses del 38.5% para las madres. ²⁷

Ante la evidencia limitada en el primer trimestre, se recomienda el aborto terapéutico porque el tratamiento, sobre todo con metotrexato a dosis altas, se relaciona con un alto riesgo de malformaciones fetales: disostosis craneal, osificación retardada, hipertelorismo, puente nasal ancho, micrognatia y anomalías del oído. ²⁸

El retrasar el tratamiento para iniciarlo posteriormente puede poner en riessgo la posibilidad de curación o supervivencia de la madre; por eso en la paciente del caso el tratamiento se inició de inmediato. Antes se recomendaban regímenes de tratamiento con ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (CHOP), incluido rituximab, con la inclusión de un tratamiento dirigido por el sistema nervioso central (SNC) mediante quimioterapia intratecal. Se documentaron buenos desenlaces para la madre y el feto en el segundo y tercer trimestres.^14,27,29

En la actualidad, las NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology recomiendan la terapia EPOCH con ajuste de dosis (etopósido, prednisona, vincristina, ciclofosfamida, doxorrubicina) y rituximab. ¹⁴ Esto fue lo que se le administró a la paciente del caso. Además, el linfoma de Burkitt incluye la administración de regímenes con metotrexato en dosis altas. Hay informes, de casos limitados, tratados con metotrexato durante el segundo y tercer trimestres que cursaron con mielosupresión fetal severa, sin ser teratogénica; de ahí la necesidad de tener precaución. ³⁰ El tratamiento quirúrgico no ofrece ventajas. ³¹

La ciclofosfamida y la doxorrubicina son seguras durante el segundo y tercer trimestre. ³² La experiencia con rituximab prenatal se basa en una serie de 24 embarazos con desenlaces neonatales tranquilizadores, después de la exposición en el segundo o tercer trimestres. ³³

Cuando se trata de embarazos más allá del segundo trimestre deben continuarse hasta que sea posible inducir la madurez pulmonar fetal e, idealmente, cuando la madre esté en remisión. ¹⁷ Puesto que el parto prematuro se asocia con comorbilidades neonatales, no se recomienda el parto pretérmino planificado, sino hasta después de las 37 semanas, siempre que los factores maternos y fetales lo permitan. ³⁴

Un estudio emprendido por la Red Internacional del Cáncer, Infertilidad y Embarazo de 80 pacientes embarazadas con diagnóstico de linfoma no Hodgkin entre 1986 y 2019 reportó 39% de fetos con peso bajo para la edad gestacional, 41% con complicaciones maternas y 52% con partos pretérmino. ³⁴ La paciente del caso tuvo un estado fetal inquietante, amenaza de parto pretérmino y restricción del crecimiento intrauterino, razones suficientes para interrumpir el embarazo.

El parto debe evitarse durante el periodo de pancitopenia, que ocurre entre 7 y 10 días después de la administración de los fármacos, debido al alto riesgo de sepsis y la mala cicatrización de la herida.

El caso aquí reportado, además de su relevancia por lo infrecuente en México, deja asentado cómo se llegó al diagnóstico y la conducta terapéutica que se decidió; esto habrá de quedar como un punto de partida para tratar casos semejantes.

CONCLUSIONES

Las masas mamarias producidas por neoplasias malignas durante el embarazo o puerperio representan un desafío diagnóstico para el clínico. La biopsia es un procedimiento obligado pues la identificación tardía del proceso neoplásico suele conducir a un pronóstico sombrío. El procedimiento diagnóstico y terapéutico debe estar a cargo de un equipo multidisciplinario que proporcione lo más adecuado a cada caso. Los reportes recientes informan desenlaces favorables con la quimioterapia en pacientes embarazadas. Sin duda, aún queda mucho por investigar y descubrir y se requieren más estudios prospectivos de tratamiento de pacientes con linfoma durante el embarazo, con el propósito de mejorar los desenlaces maternos y fetales.