Introducción

La amiloidosis sistémica es una patología producida por el depósito de proteínas amiloides anormales en diferentes tejidos. La evidencia de compromiso cardiaco en la amiloidosis conduce a una miocardiopatía infiltrativa de tipo restrictiva y desarrollo de insuficiencia cardiaca (IC) progresiva. Existen varios subtipos de amiloidosis. Las dos que con mayor frecuencia afectan al tejido cardiaco son la amiloidosis por cadenas livianas (AL) y la amiloidosis por transtiretina (ATTR). Estas variantes tienen diferente pronóstico y responden a diferentes estrategias terapéuticas. En general, ambos tipos se caracterizan por la escasa respuesta y tolerancia a las terapias convencionales para la IC¹.

En la amiloidosis AL, la proteína amiloidogénica es producida por células plasmáticas monoclonales aberrantes. Distintos esquemas de quimioterapia supresora de la producción de cadenas livianas pueden prolongar la sobrevida de estos pacientes. El trasplante de médula ósea, en los pacientes elegibles, es el tratamiento que hasta el momento se asocia con una mayor sobrevida de los pacientes. Debido al retraso en el diagnóstico y a la rápida progresión de la enfermedad, solo el 30% de los pacientes con diagnóstico de amiloidosis AL son elegibles para trasplante autólogo de médula ósea en el momento del diagnóstico. El compromiso cardiaco es una limitante para las terapéuticas descritas y define el pronóstico de la patología, siendo la causa de más del 90% de la mortalidad de estos pacientes. En una serie europea con 341 pacientes con compromiso cardiaco por amiloidosis AL, la sobrevida media fue de 7.1 meses². En general, la secuencia de tratamiento utilizada en los pacientes con compromiso cardiaco es la siguiente: supresión con agentes quimioterápicos, trasplante cardiaco y en tercera instancia nueva terapia supresora con agentes quimioterápicos seguida de trasplante de médula ósea³.

En la amiloidosis ATTR, la proteína anormal es producida por el hígado y existen dos variantes de la enfermedad: la variante genética o heredada (ATTRv) y la senil o «salvaje» (wild type, ATTRwt). Se desconoce su verdadera incidencia y se cree que está infradiagnosticada. Los estudios de autopsias en pacientes mayores de 80 años han demostrado la presencia de depósitos amiloides de transtiretina en el 25% de los casos y en más del 32% de los pacientes mayores de 75 años con diagnóstico de IC con fracción de eyección conservada⁴. Aunque con una mayor expectativa de vida que los pacientes con amiloidosis AL, estos también presentan mal pronóstico a corto o mediano plazo, con mala calidad de vida y una alta tasa de reinternamientos. La sobrevida media reportada en una cohorte de 360 pacientes con ATTRwt fue de 3.5 años⁵. Si bien en el último tiempo ha habido grandes avances en lo que respecta a fármacos con capacidad para modificar el curso de la enfermedad, aún existe incertidumbre sobre su efectividad⁶.

Hasta hace poco tiempo, el trasplante cardiaco no se consideraba una opción en esta patología por considerarla una enfermedad sistémica y con resultados poco alentadores. En la actualidad este concepto se ha modificado y la presencia de amiloidosis ha dejado de ser una contraindicación para el trasplante cardiaco. Sin embargo, son pocos los centros que admiten en lista de trasplante a estos pacientes. Para lograr este objetivo es necesario contar con un equipo multidisciplinario con amplia experiencia en el manejo de esta patología, para la que es crucial el trabajo conjunto de distintas especialidades y disciplinas, como cardiología (especialmente la sección de IC), cirugía cardiovascular, hematología, nefrología y hepatología¹.

El objetivo de este trabajo es describir las características clínicas e imagenológicas de pacientes con amiloidosis cardiaca receptores de trasplante cardiaco.

Método

Se trata de una serie de casos de pacientes consecutivos receptores de trasplante cardiaco con amiloidosis en un hospital universitario de alta complejidad. En el análisis se incluyeron todos los pacientes con diagnóstico de amiloidosis y desarrollo de IC refractaria al tratamiento médico, receptores de trasplante cardiaco en el periodo de noviembre de 2008 a febrero de 2021. Todos fueron evaluados previamente al trasplante por un equipo multidisciplinario compuesto por expertos en amiloidosis. Algunos pacientes no fueron elegibles para tratamiento específico de la enfermedad de base y por ello ingresaron en lista de urgencia para trasplante cardiaco, constituyendo este la primera línea de tratamiento. Otros pacientes (tanto con AL como con ATTR) debieron ingresar en lista de espera a pesar de haber recibido algún tratamiento específico contra la producción o estabilización de la fibrilla amiloide. Todos los pacientes fueron evaluados con respecto al compromiso orgánico extracardiaco en la valoración pretrasplante para determinar su pronóstico.

La información clínica e imagenológica de los pacientes incluidos en el análisis fue recolectada de forma retrospectiva a través de la historia clínica electrónica.

Con respecto a los métodos estadísticos utilizados, se describen las variables categóricas con porcentaje y su frecuencia absoluta. Se evaluó la distribución de todas las variables numéricas continuas con el test de Shapiro-Wilk, tomando como distribución normal un valor > 0.05. Para aquellas variables con distribución normal o gaussiana se utilizó la media ± desvío estándar, y para aquellas con distribución anormal, la mediana con sus correspondientes rangos intercuartílicos (RIC). Para el análisis se utilizó el software IBM SPSS Statistics versión 21.

Resultados

En el análisis se incluyeron 16 pacientes con diagnóstico de amiloidosis cardiaca receptores de trasplante cardiaco. La media de edad en el momento del diagnóstico del compromiso cardiaco por amiloidosis fue de 58.5 años (± 10.1) y en el momento del trasplante fue de 59.9 años (± 10.2). El 81.25 % (n = 13) eran de sexo masculino. En cuanto al compromiso de otros órganos, tres pacientes presentaban compromiso renal, un paciente compromiso del sistema nervioso periférico y otro compromiso intestinal. Únicamente un paciente de la serie recibió trasplante combinado (cardiaco y renal) por afectación de ambos órganos y decisión interdisciplinaria. Uno de los pacientes había recibido un trasplante renal debido a poliquistosis previamente al trasplante cardiaco.

Según el tipo de amiloidosis, la prevalencia de AL fue del 75% (n = 12) y la de ATTR fue del 25% (n = 4). Los pacientes con AL eran más jóvenes, tres eran mujeres y predominó el compromiso por cadenas livianas lambda por sobre las kappa (8 vs. 4). Los pacientes con ATTR fueron más añosos y todos eran hombres. En los cuatro pacientes se llevó a cabo el test de secuenciación genética, que resultó positivo en dos de ellos.

Las formas más frecuentes de presentación clínica fueron sobrecarga izquierda (50%) y shock cardiogénico (32%). Otras formas menos frecuentes de presentación fueron sobrecarga derecha (12.5%) y edema agudo de pulmón (6.25%). La mitad de los pacientes recibieron el trasplante estando en lista de emergencia, es decir, con requerimientos de asistencia respiratoria mecánica o bien algún dispositivo de asistencia ventricular. La otra mitad recibió el trasplante estando en lista de urgencia, es decir, con requerimientos de inotrópicos intravenosos durante la internación.

En lo que respecta a las características en los estudios complementarios pretrasplante, los hallazgos más frecuentes en los electrocardiogramas basales fueron patrón de pseudoinfarto en dos tercios de los pacientes y fibrilación auricular en más de un tercio; solo se observó microvoltaje en cinco de ellos. En la tabla 1 se presenta el resumen de las características clínicas, electrocardiográficas y de laboratorio de todos los pacientes de la serie según el tipo de amiloidosis.

La fracción de eyección ventricular izquierda media previa al trasplante fue del 43% (± 16). En seis pacientes se calculó el valor de strain longitudinal global, siendo el promedio de –8.8 (± 3.1), y se observó gradiente apical-basal en todos los pacientes. Se halló disfunción sistólica del ventrículo derecho en el 87% de los pacientes. En 11 pacientes se realizó resonancia magnética cardiaca y el hallazgo más común fue el patrón de realce tardío de gadolinio subendocárdico difuso (con compromiso de los 17 segmentos) y anulación del pool sanguíneo. Por otro lado, los cuatro pacientes con amiloidosis ATTR presentaron en el centellograma óseo con pirofosfato un score visual a los 60/90 minutos de 3 y un índice corazón/contralateral > 1.5 (media: 2 ± 0.3). En cinco de los pacientes con amiloidosis AL se realizó dicho estudio y en todos el score visual fue de 1 y la media del índice corazón/contralateral fue de 1.39 (± 0.7); en ninguno se halló un resultado > 1.5 (valor considerado positivo). En la tabla 2 se resumen las características de los estudios de multiimagen cardiovasculares de todos los pacientes según el tipo de amiloidosis.

A todos los pacientes se les realizaron mediciones por cateterismo derecho previas al trasplante. El índice cardiaco fue en promedio de 1.7 ml/min/m² (RIC: 1.4-2). En la tabla 3 se resumen los valores del cateterismo derecho de todos los pacientes de la serie según el tipo de amiloidosis.

La mortalidad global en el posoperatorio inmediato fue del 19%. De los tres pacientes que fallecieron, dos pacientes tenían amiloidosis AL y uno amiloidosis ATTR. Las causas fueron disfunción biventricular, sepsis e isquemia arterial de miembros inferiores secundaria al requerimiento de un balón de contrapulsación intraaórtico.

Por último, cabe destacar que haber recibido el trasplante cardiaco permitió a la mitad (n = 6) de los pacientes con amiloidosis AL de esta serie someterse posteriormente a un trasplante de médula ósea.

Discusión

Durante mucho tiempo, la amiloidosis cardiaca se consideró una contraindicación para el trasplante cardiaco en los pacientes con IC refractaria, por tratarse de una enfermedad sistémica⁷,⁸. De esta manera, la gran mayoría evolucionaba irremediablemente al desarrollo de IC terminal con muy mal pronóstico a corto plazo. En la actualidad, con los avances en el campo de la quimioterapia y del trasplante de médula ósea, en el caso de amiloidosis AL, y el mayor conocimiento fisiopatológico y de la genética en el caso de la ATTR, el paradigma se ha modificado y en varias series internacionales se han demostrado resultados alentadores asociados al trasplante cardiaco⁸-¹¹. Aquellos centros que cuentan con un equipo multidisciplinario de expertos en la patología y gran experiencia en trasplante cardiaco son capaces de llevarlo a cabo, modificando así el curso de la enfermedad. Sin embargo, aún son numerosas las dificultades para obtener buenos resultados en estos pacientes; entre ellas, el compromiso de otros órganos, como el riñón o el tracto gastrointestinal (sobre todo en la AL), la edad avanzada de los pacientes (sobre todo en la ATTR) y la referencia tardía al especialista. Otro inconveniente es la elevada mortalidad en lista de espera reportada en estos pacientes, que en algunas series es cercana al 40%⁸.

En este trabajo se describen las principales características clínicas e imagenológicas de los pacientes con amiloidosis receptores de trasplante cardiaco. Esta información resulta relevante para conocer el estado clínico con que se presentan los pacientes con amiloidosis en el momento del trasplante.

En primer lugar, llama la atención el promedio de edad alto al recibir el trasplante. Es importante recalcar que la media de edad al diagnosticar el compromiso cardiaco por amiloidosis fue prácticamente la misma que al recibir el trasplante. Esto puede dar idea de la derivación tardía al especialista en la patología, probablemente por retardo en el diagnóstico y desconocimiento de la evolución de la enfermedad. Otro dato que apoya la referencia tardía es que un alto porcentaje de los pacientes (32%) se presentó clínicamente con shock cardiogénico e ingresaron en lista de emergencia de trasplante cardiaco. Además, los valores del cateterismo derecho mostraron índices que se corresponden con un bajo volumen minuto. Los datos expuestos son indicativos de un compromiso cardiaco avanzado.

Cabe destacar, además, que al tratarse de una miocardiopatía de tipo restrictivo, los pacientes presentan IC refractaria con valores de fracción de eyección del ventrículo izquierdo superiores a los que se observan en otras miocardiopatías avanzadas. La disfunción diastólica en el contexto de un gran componente infiltrativo, que genera restricción del llenado ventricular, tiene un papel fisiopatológico fundamental en este grupo. Esta característica particular también puede ser motivo del contacto tardío con el especialista en IC y el consecuente retardo en el ingreso a lista de trasplante.

Existen características ecocardiográficas comunes en estos pacientes que deberían suscitar la sospecha diagnóstica de la patología y así mejorar los tiempos de derivación al especialista. Entre ellas se encuentran el compromiso de las cavidades derechas, el aumento del espesor septal de gran cuantía y los volúmenes biauriculares aumentados. En tanto, el strain longitudinal global es otra herramienta que debe tenerse en cuenta ante la sospecha para el diagnóstico temprano de amiloidosis cardiaca. Si bien presenta limitaciones, como la presencia de mala ventana acústica en algunos pacientes y las variaciones interobservador, la descripción de un valor disminuido con gradiente apical-basal tiene una alta especificidad diagnóstica. En nuestra serie, todos los pacientes en que se realizó este estudio presentaron las características mencionadas.

La resonancia magnética con imágenes tardías de gadolinio demostró ser una herramienta útil y confiable para el correcto diagnóstico de estos pacientes. En este análisis, todos los pacientes que fueron sometidos a dicho estudio presentaron hallazgos concordantes. Aunque no se han descrito en este trabajo, las novedosas técnicas de T1 mapping y cuantificación del volumen extracelular son sumamente útiles y presentan un alto grado de especificidad diagnóstica¹². Las mediciones del tiempo de T1 nativo cobran mayor relevancia en los pacientes con disfunción renal y contraindicación de utilización de contraste. El centellograma óseo con pirofosfato también ha demostrado ser fundamental para confirmar el diagnóstico de amiloidosis ATTR. Todos los pacientes con esta variante presentaron hallazgos similares. Si bien en esta serie todos los pacientes con amiloidosis AL que se realizaron dicho estudio tuvieron valores considerados negativos, se han descrito falsos positivos en este grupo. Consideramos que la solicitud de estos dos estudios de forma temprana en los pacientes en que se sospecha la patología es indispensable para un diagnóstico precoz.

Son necesarios un seguimiento más largo y un mayor número de pacientes para realizar análisis de mortalidad postrasplante o hacer comparaciones con pacientes con la misma patología que no ingresaron en lista de trasplante cardiaco. Sin embargo, el análisis de los datos aportados en esta serie nos permite conocer las características clínicas de un grupo de pacientes no habituales candidatos a trasplante cardiaco en nuestra región. Uno de los aspectos más relevantes que deben analizarse se encuentra en el grupo de pacientes con amiloidosis de tipo AL. En estos, seis de los 12 receptores de trasplante cardiaco pudieron, en segunda instancia, someterse a trasplante de médula ósea, logrando así la posibilidad de mejorar considerablemente el pronóstico de la patología, objetivo que hubiese sido imposible con el grado de compromiso cardiaco previo.

Si bien la amiloidosis es una enfermedad sistémica y compleja que requiere un manejo multidisciplinario, el compromiso cardiaco marca el pronóstico de estos pacientes. Este reporte permite sentar las bases para su mejor conocimiento, para interpretar el estado de los pacientes que llegan a lista de trasplante y para comprender que el trasplante cardiaco es una opción a considerar fuertemente en este grupo de pacientes.

Conclusiones

El trasplante cardiaco es actualmente una opción terapéutica válida en los pacientes con amiloidosis cardiaca. La descripción de las características clínicas e imagenológicas de los pacientes de esta serie permite un mayor conocimiento sobre el estado en que estos ingresan a lista de trasplante cardiaco. La información brindada es útil para tomar conciencia sobre la importancia del diagnóstico y la derivación temprana al especialista, para así mejorar los resultados de estos pacientes.