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La calidad de la evidencia de las recomendaciones acerca del diagnóstico se expresa con números romanos, de acuerdo con el Oxford Centre for Evidence-Based Medicine (OCEBM)1.
Recomendación 1.1. Se recomienda considerar la realización de estudios complementarios para el diagnóstico de pubertad precoz central en pacientes que inician con desarrollo de caracteres sexuales secundarios antes de los 8 años en niñas (telarca) y antes de los 9 años en niños (volumen testicular ≥ 4 cm3).
(Recomendación condicional | Nivel de evidencia: II OCEBM.)
Evidencia
El inicio de caracteres sexuales secundarios de forma prematura puede o no progresar a pubertad precoz central (PPC). Se ha descrito que del 21 al 64% de las niñas que inician con el desarrollo del botón mamario antes de los 8 años de edad presentan una telarca aislada y no evolucionan a PPC2,3. Junqueira, et al.3 reportaron una probabilidad del 36% de progresión de telarca aislada hacia PPC, del 50% de pubarca prematura y del 72.2% de la combinación de ambas características. Otros hallazgos clínicos asociados a la PPC pueden ser la aceleración de la velocidad de crecimiento, la progresión de más de un estadio de Tanner en 6 meses o la no regresión de caracteres sexuales secundarios4. Con relación a esto, se ha descrito que la no regresión del tejido mamario presenta una sensibilidad (Sen) del 54.8%, una especificidad (Esp) del 75.8%, un valor predictivo positivo (VPP) del 37% y un valor predictivo negativo (VPN) del 87% para identificar la progresión de la pubertad5.
Considerando lo anterior, los criterios clínicos pueden no ser suficientes para establecer la presencia de PPC, por lo que se requieren estudios complementarios que ayuden a identificar las formas progresivas de pubertad en niñas con inicio de telarca antes de los 8 años y en niños con incremento del volumen testicular (≥ 4 cm3) antes de los 9 años.
Recomendación 1.2. Se recomienda evaluar la maduración esquelética como parte del abordaje inicial de los pacientes con sospecha de pubertad precoz central.
(Recomendación fuerte | Nivel de evidencia: II OCEBM.)
Evidencia
La evolución natural de la PPC involucra una aceleración inicial del crecimiento, pero con una disminución en la predicción de la estatura adulta que puede llegar a ser menor que la talla familiar esperada6. Lo anterior se relaciona con la maduración esquelética, por lo que uno de los hallazgos comunes en la pubertad precoz (PP) es el adelanto en la edad ósea (EO) con respecto a la edad cronológica (EC). Xu, et al.7 propusieron un punto de corte de 19.5 meses de diferencia entre la EO y la EC como predictor de PP (Sen 70%, Esp 67% y falsos positivos 53%). Calcaterra, et al.8 identificaron que una EO > 2 desviaciones estándar muestra una Sen del 72%, una Esp del 74.3%, un VPP del 67% y un VPN del 79% para identificar una PPC rápidamente progresiva en niñas. De Vries, et al.2 identificaron que un puntaje Z de EO > 1 presenta una Sen del 73%, una Esp del 81%, un VPP del 93.4% y un VPN del 47.3% para diferenciar entre PPC y telarca prematura.
De acuerdo con lo anterior, a pesar de que el adelanto en la EO no es un criterio suficiente para identificar la PPC, es un indicador que facilita el diagnóstico y debe formar parte del abordaje inicial de estos pacientes, lo que además repercutirá en el seguimiento y la evaluación de la respuesta al tratamiento.
Recomendación 1.3. Se sugiere documentar la activación del eje hipotálamo-hipófisis-gónada para confirmar el diagnóstico de pubertad precoz central mediante la determinación de la hormona luteinizante (LH) en sangre. Un valor de LH ≥ 0.3 UI/l determinado por inmunoquimioluminiscencia puede ser considerado como punto de corte adecuado para el diagnóstico de pubertad precoz central.
(Recomendación condicional | Nivel de evidencia: II OCEBM.)
Evidencia
Debido a que la aparición de caracteres sexuales secundarios de forma prematura puede no progresar hacia PPC, se requiere documentar la activación del eje hipotálamo-hipófisis-gónada para la confirmación diagnóstica. Los estudios señalan que el incremento en los valores basales de hormona luteinizante (LH) aumenta la probabilidad de progresión hacia PPC. Derivado de lo anterior, se ha establecido que la determinación de la LH en una muestra aleatoria mediante ensayos ultrasensibles permite confirmar el diagnóstico de PPC y es considerado el mejor parámetro bioquímico para este propósito9-11.
Diversos estudios han evaluado el rendimiento diagnóstico de los valores basales de LH, planteándose distintos puntos de corte (Tabla 1)9-20. Algunos autores han propuesto valores bajos de LH para disminuir los falsos negativos (LH > 0.2 UI/L, Sen 91% y Esp 100%)12, mientras que otros han señalado que puede existir una superposición entre estadios prepuberales y puberales, con valores entre 0.3 y 0.83 UI/l11. Sin embargo, un valor de LH > 0.3 UI/l puede ser considerado un punto de corte adecuado para establecer el diagnóstico de PP en conjunto con la presencia de datos clínicos. Se debe tener precaución en utilizar este criterio diagnóstico en niños menores de 2 años debido a que las concentraciones de LH son mayores durante la etapa de minipubertad, y pueden dar un falso diagnóstico de PPC21,22.
Tabla 1 Estudios que evalúan el rendimiento diagnóstico de los valores basales de hormona luteinizante
| Punto de corte (UI/l) | Método analítico | Sen (%) | Esp (%) | VPP (%) | VPN (%) | Referencia |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 0.1 | ICMA | 92 | 88 | 90 | 90 | Neely, et al., 199510 |
| > 0.3 | 79 | 100 | 100 | 80 | ||
| 0.6 (niños) | IFMA | 71 | 100 | 100 | 75 | Brito, et al., 199913 |
| 0.6 (niñas) | ICMA | 63 | 100 | 100 | 41 | |
| > 0.83 | ICMA | 93 | 100 | ND | ND | Houk, et al., 200911 |
| > 0.1 | ICMA | 76 | 80 | 82 | 74 | Poomthavorn, et al., 200914 |
| > 0.3 | ICMA | 35 | 100 | 100 | 52 | Sathasivam, et al., 201015 |
| > 1.1 | ICMA | 69 | 51 | 34 | 82 | Lee, et al., 201216 |
| > 0.1 | ICMA | 64 | 96 | 93 | 71 | Pasternak, et al., 201217 |
| > 0.2 | ICMA | 71 | 77 | 76 | 73 | De Filippo, et al., 201318 |
| > 0.2 | ICMA | 89 | 100 | 100 | 95 | Harrington, et al., 201412 |
| > 0.1 | ICMA | 71 | 94 | 91 | 80 | Carreto, et al., 20149 |
| > 0.8 | ICMA | 46 | 100 | 100 | 69 | |
| > 0.132 | ICMA | 65 | 53 | ND | ND | Chin, et al., 201519 |
| > 0.37 | ICMA | 38 | 82 | 81 | 40 | Chen, et al., 201720 |
Esp: especificidad; ICMA: inmunoquimioluminiscencia; IFMA: inmunofluorescencia; ND: no definido; Sen: sensibilidad; VPN: valor predictivo negativo; VPP: valor predictivo positivo.
Se ha propuesto que la medición de la LH en la primera orina de la mañana puede mostrar una Sen del 75-83% y una Esp del 72-92.3% para identificar formas progresivas de PP23,24. Si bien podría considerarse una prueba menos invasiva que las determinaciones en sangre, la información sobre su utilidad es escasa y no existe experiencia suficiente en la estandarización de la técnica. Debido a lo anterior, la documentación de la activación del eje hipotálamo-hipófisis-gónada mediante la medición de la LH debe realizarse en muestras de sangre.
Recomendación 1.4. Se recomienda considerar las determinaciones basales de estradiol o testosterona en rangos puberales, así como la relación LH/FSH > 0.6, como pruebas complementarias para el diagnóstico de pubertad precoz central, aunque no imprescindibles.
(Recomendación condicional | Nivel de evidencia: III OCEBM.)
Evidencia
Se ha reportado que los valores basales de hormona estimulante del folículo (FSH) > 2.4 UI/l muestran una Sen del 68.3-76% y una Esp del 86.4-94.7% para identificar la PPC17,25. En lo que respecta a la determinación basal de estradiol, se ha identificado que los valores que superan 10-21 pg/ml poseen una Sen del 39.1-66% y una Esp del 64.8-100% para la detección de PP en las niñas9,13,15,25, mientras que los valores de testosterona ≥ 19 ng/dl muestran una Sen del 73.1% en los niños13. En lo que respecta a la relación LH/FSH, se ha descrito que valores > 0.05-0.62 tienen una Sen del 47-91% y una Esp del 52-97% para identificar la PPC9,17,20,25-27.
De acuerdo con estos estudios, los valores basales de FSH y de estradiol/testosterona, así como la relación LH/FSH, pueden permitir la detección de PPC. Sin embargo, su rendimiento es menor que el de la determinación basal de LH.
Recomendación 1.5. Se recomienda realizar la prueba de estimulación con un análogo de la GnRH en los casos de sospecha de pubertad precoz central cuando las determinaciones basales de LH sean < 0.3 UI/l y se considere la opción de supresión farmacológica.
(Recomendación condicional | Nivel de evidencia: II OCEBM.)
Evidencia
Los valores bajos de LH, así como la determinación basal de otros parámetros bioquímicos (FSH, estradiol/testosterona), no muestran una Sen óptima que permita excluir el diagnóstico de PPC (recomendaciones 2.3 y 2.4)9-20,25-27. Si bien no se recomienda realizar sistemáticamente la prueba de estimulación con un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina a (GnRH) en el abordaje inicial, se debe considerar su determinación en aquellos casos de sospecha de PPC cuyas determinaciones basales de LH no sean diagnósticas (< 0.3 UI/l) y se requiera confirmar la presencia de PPC, principalmente en pacientes en quienes se considere la opción de supresión con aGnRH.
Se han descrito distintas pruebas de estímulo con aGnRH con el propósito de documentar la activación del eje hipotálamo-hipófisis-gónada, las cuales varían en el tipo de aGnRH utilizado (leuprorelina o triptorelina) y en la dosis. Las pruebas consisten en la determinación de LH, FSH y estradiol/testosterona tras un estímulo con un aGnRH acuoso. La determinación de la LH se considera el principal parámetro bioquímico para la evaluación de la prueba, aunque no existe un consenso con relación al tiempo de medición (de 1 a 3 h después del estímulo). Adicionalmente, existen variaciones en el tipo de ensayo utilizado para la determinación hormonal, como inmunoquimioluminiscencia o electroquimioluminiscencia. Una de las pruebas más descritas es el estímulo con un aGnRH acuoso (100 mg) y determinación de la LH entre 30 y 60 minutos después del estímulo2,13,14,28-30.
Recomendación 1.6. Se recomienda considerar unos valores de LH > 5 UI/l en las 1-3 horas posteriores al estímulo con un análogo acuoso de la GnRH como criterio diagnóstico para identificar pacientes con pubertad precoz central.
(Recomendación condicional | Nivel de evidencia: II OCEBM.)
Evidencia
No existe un consenso en la literatura sobre el punto de corte óptimo de la LH en la prueba de estimulación con un aGnRH. Lo anterior se debe a las diferencias en el tipo de estímulo, los tiempos de la toma de muestras y el ensayo utilizado. Sin embargo, un punto de corte > 5 UI/l tras 1-3 horas del estímulo con un aGnRH puede ser considerado adecuado para establecer el diagnóstico de PPC, debido su rendimiento diagnóstico y la consistencia entre los estudios (Tabla 2)2,3,8,9,12-17,19,28-32.
Tabla 2 Estudios que evalúan el rendimiento diagnóstico de la prueba de estimulación con análogos de la hormona liberadora de gonadotropina
| Estímulo | Tiempo de medición de pico de LH (min) | Punto de corte (UI/l) | Sen (%) | Esp (%) | VPP (%) | VPN (%) | Referencia |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 100 mg GnRH | 30, 45, 60, 90 | 15 | 92-95 | 81-94 | 92-97 | 50-86 | Cavallo, et al., 199528 |
| 100 mg GnRH | Pico 15, 30, 45, 50 | 9.6 (niños) | 100 | 100 | 100 | 100 | Brito, et al., 199913 |
| 6.9 (niñas) | 92 | 100 | 100 | 77 | |||
| 100 mg GnRH | Pico 0, 30, 50 | > 5 | 63 | 96 | 98 | 41 | de Vries, et al., 20062 |
| 60 mg/m2 GnRH | 15 | > 9 | 89 | 90 | 92 | 85 | Choi, et al., 200731 |
| 30 | 100 | 79 | 87 | 100 | |||
| 60 | 92 | 79 | 86 | 88 | |||
| 90 | 81 | 95 | 95 | 78 | |||
| GnRH? | ND | 7 | 88 | 100 | 100 | 91 | Calcaterra, et al., 20098 |
| Triptorelina 0.1 mg | 60 | > 6 | 89 | 91 | 79 | 85 | Poomthavorn, et al., 200914 |
| Leuprorelina acuosa 20 mg/kg | Pico 60 y 120 | > 5 | 78 | 100 | 100 | 76 | Sathasivam, et al., 201015 |
| 100 mg GnRH | 40 | > 5 | 98 | 100 | 100 | 74 | Kandemir, et al., 201129 |
| 100 mg GnRH | 45 | > 5 | 98 | 100 | 100 | 95 | Kim, et al., 201130 |
| GnRH | ND | > 4.9 | 78 | 79 | 80 | 77 | Pasternak, et al., 201217 |
| GnRH Triptorelina 0.1 mg/m2 | 3 horas | > 7 IFM > 8 EQM | 76 | 100 | 100 | 62 | Freire, et al., 201332 |
| GnRH 50 mg < 1 m2 y 100 mg > 1 m2 | 60 | > 5 | 94 | 90 | 81 | 97 | Harrington, et al., 201412 |
| Leuprorelina 500 mg | 180 | > 5.5 | 93 | 100 | 100 | 94 | Carretto, et al., 20149 |
| Análogo de GnRH | 180 | 4 | 73 | 83 | 81 | 75 | Junqueira, et al., 20153 |
| 8.4 | ND | 100 | ND | 100 | |||
| Estimulación 100 mg GnRH | 180 | 5.1 | 75 | 87 | 88 | 72 | Chin, et al., 201519 |
EQM: electroquimioluminiscencia; Esp: especificidad; GnRH: hormona liberadora de gonadotropina; IFM: ensayo inmunofluorométrico; LH: hormona luteinizante; ND: no definido; Sen: sensibilidad; VPN: valor predictivo negativo; VPP: valor predictivo positivo.
Se ha propuesto el uso de análogos de depósito para evaluar la activación del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal, pero la evidencia es débil. En 2004, Brito, et al.33 determinaron la LH a las 2 horas de la primera aplicación de 3.75 mg de acetato de leuprorelina en 12 niñas, en quienes previamente se corroboró el diagnóstico de PPC mediante la prueba de estimulación con aGnRH acuoso. El estudio reportó una Sen del 100% para valores de LH > 10 UI/L a las 2 horas; sin embargo, la metodología del estudio no permitió evaluar otros parámetros del rendimiento diagnóstico. Se requiere mayor evidencia para poder hacer una recomendación del uso de análogos de depósito en la prueba de estimulación, así como evaluar las repercusiones en pacientes en quienes no se corrobore el diagnóstico.
Recomendación 1.7. Se recomienda considerar la medición del estradiol en las niñas a las 24 horas de la prueba de estimulación con un análogo de la GnRH. Un punto de corte de estradiol > 50 pg/ml puede ser considerado como un criterio diagnóstico adecuado para pubertad precoz central. No se cuenta con evidencia para la determinación de testosterona tras el estímulo en los varones.
(Recomendación condicional | Nivel de evidencia: III OCEBM.)
Evidencia
La determinación del estradiol puede mejorar el rendimiento diagnóstico de la prueba de estímulo con un aGnRH cuando se realiza entre las 18 y 24 horas posteriores. Se ha reportado que los valores de estradiol > 52.9 pg/ml a las 24 horas del estímulo con un aGnRH muestran una Sen del 68-84% y una Esp del 74-100% para identificar PP3,15. Sathasivam, et al.15 reportaron que agregar la determinación del estradiol con un punto de corte > 50 pg/ml a la prueba de estimulación con un aGnRH permite alcanzar una Sen y una Esp del 100%. Otros autores han reportado una Sen del 75-94% y una Esp del 97-100% al agregar los valores de estradiol > 80 pg/ml como criterio diagnóstico a la prueba de estimulación9,34. Chin, et al.19 reportaron que un incremento del 27.8% en los valores del estradiol en 3-24 horas tras la prueba de estimulación muestra una Sen del 80% y una Esp del 87% para identificar PP.
De acuerdo con lo anterior, la determinación del estradiol incrementa el rendimiento diagnóstico de la curva de estimulación con aGnRH, por lo que se puede considerar su determinación en los casos en que las características clínicas no concuerden con los estudios diagnósticos previos. Un valor de estradiol > 50 pg/ml a las 24 horas del estímulo con un aGnRH puede ser considerado un punto de corte adecuado para establecer el diagnóstico de PPC.
Recomendación 1.8. Se recomienda considerar las características ultrasonográficas del útero y de los ovarios como apoyo diagnóstico de pubertad precoz central en aquellos casos con sospecha clínica en los que no se tenga la disponibilidad de realizar pruebas de estimulación con análogos de las GnRH y sin las concentraciones hormonales basales diagnósticas.
(Recomendación condicional | Nivel de evidencia: III OCEBM.)
Evidencia
El ultrasonido pélvico no se considera un criterio diagnóstico para PPC. Sin embargo, el aumento del volumen ovárico (> 2 cm3) refleja la estimulación de gonadotropinas y el crecimiento uterino (> 3-5 cm de longitud) indica la estimulación estrogénica. Se han propuesto distintos parámetros ultrasonográficos para evaluar las características puberales de los genitales internos2,7,8,25,35-39. Como se muestra en la Tabla 3, existe una heterogeneidad importante en los parámetros ultrasonográficos utilizados y en los puntos de corte propuestos, aunado a que los resultados suelen ser dependientes del operador. Por lo anterior, el ultrasonido pélvico debe considerarse un estudio complementario y no una prueba suficiente para establecer el diagnóstico de PPC.
Tabla 3 Parámetros ultrasonográficos y su rendimiento diagnóstico en pacientes con pubertad precoz central
| Parámetro ultrasonográfico | Sen (%) | Esp (%) | Referencias |
|---|---|---|---|
| Útero | |||
| Longitud > 3-3.5 cm | 82-100 | 86-100 | de Vries, et al., 20062; Binay, et al., 201425; Supornsilchai, et al., 200326; Badouraki, et al., 200835; Haber, et al., 199536 |
| Diámetro transverso > 1.5 cm | 67.9 | 100 | de Vries, et al., 20062 |
| Tamaño del fondo > 0.8 cm | 82.5 | 76.4 | de Vries, et al., 20062 |
| Volumen uterino (puntos de corte entre 1.8 y 5 cm3) | 52-100 | 64-100 | de Vries, et al., 20062; Calcaterra, et al., 20098; Badouraki, et al., 200835; Haber, et al., 199536; Battaglia, et al., 200338 |
| Relación fondo/cérvix (puntos de corte entre 0.98 y 1.05) | 29-91 | 67-87 | Binay, et al., 201425; Badouraki, et al., 200835; Eksioglu, et al., 201339 |
| Presencia de eco endometrial | 55-87.5 | 74.2-86 | de Vries, 20062; Calcaterra, et al., 20098; Battaglia, et al., 200338; Eksioglu, et al., 201339 |
| Índice de pulsatilidad de arterias uterinas > 2.5 | 86-94 | 96-100 | Battaglia, et al., 200237 |
| Ovarios | |||
| Volumen > 1.2 a 1.6 cm3 | 72-88 | 63-95 | Binay, et al., 201425; Badouraki, et al., 200835; Haber, et al., 199536 |
| Circunferencia > 4.5 cm | 67 | 86 | de Vries, et al., 20062 |
Esp: especificidad; Sen: sensibilidad.
Recomendación 1.9. No se recomienda realizar ultrasonido mamario como prueba diagnóstica para pubertad precoz central.
(Recomendación condicional| Nivel de evidencia: III OCEBM.)
Evidencia
Se ha reportado que un volumen mamario > 0.85 cm3 posee una Sen del 66% y una Esp del 62% para la detección de PPC8. Debido a que la evidencia sobre su uso es escasa y a que no tiene ventajas sobre los datos clínicos y otras pruebas diagnósticas, no se recomienda su realización sistemática en pacientes con sospecha de PPC.
Recomendación 1.10. No se recomienda la determinación sistemática de androstenediona, hormona antimulleriana e inhibina B para establecer el diagnóstico de pubertad precoz central.
(Recomendación condicional| Nivel de evidencia: III OCEBM.)
Evidencia
Se ha reportado que unos valores de androstenediona > 1 mmol/l poseen una Sen del 59% y una Esp del 76% para diferenciar entre telarca prematura y PP; sin embargo, la información acerca de su rendimiento diagnóstico es escasa2. Se ha observado una situación similar para la inhibina B. De Filippo, et al.18 reportaron que los valores de inhibina B > 20 pg/ml muestran una Sen del 60% y una Esp del 89% para identificar formas progresivas de PPC como prueba aislada, y un mayor rendimiento combinando los resultados con los valores basales de LH > 0.2, alcanzando una Sen del 98% y una Esp del 98.7%. Chen, et al.20 reportaron que los valores de hormona antimulleriana > 2.69 pmol/l, en conjunto con la inhibina B > 30.12 pg/ml, muestran una Sen del 80% y una Esp del 89.3% para distinguir entre formas progresivas y no progresivas de PPC. Dado que la determinación aislada de inhibina B (sola o en combinación con la hormona antimulleriana) no supera el rendimiento diagnóstico que se obtiene con la determinación de la LH basal o estimulada, que estas pruebas no están disponibles en la mayoría de los centros que atienden a la población blanco de esta guía, y que la información sobre su utilidad diagnóstica es escasa, no se recomienda su determinación sistemática para establecer el diagnóstico de PPC hasta que se cuente con mayor evidencia científica.
Recomendación 1.11. No se recomienda la realización de citología vaginal para establecer el diagnóstico de pubertad precoz central.
(Recomendación condicional | Nivel de evidencia: III OCEBM.)
Evidencia
Existe poca evidencia sobre la utilidad de la citología vaginal para el diagnóstico de PPC. Haber, et al.36 reportaron una Sen del 60% y una Esp del 63.2% para la detección de PPC. No se recomienda su realización debido a que es un procedimiento invasivo y existen otras pruebas con mayor rendimiento diagnóstico.
Recomendación 1.12. Se recomienda el seguimiento trimestral de aquellos pacientes en quienes la sospecha clínica y las pruebas diagnósticas disponibles no permitan confirmar ni descartar la presencia de pubertad precoz central. Adicionalmente, se deben realizar estudios de investigación con una adecuada calidad metodológica que evalúen el mejor abordaje diagnóstico y el uso racional de las pruebas complementarias para la detección oportuna y adecuada de los pacientes con pubertad precoz central.
(Buena práctica clínica | Nivel de evidencia: IV OCEBM.)
Evidencia
La evidencia científica actual muestra que existe heterogeneidad en el abordaje diagnóstico, los estudios complementarios y los puntos de corte utilizados para la adecuada clasificación de los pacientes con PPC. En la actualidad, el estándar de referencia continúa siendo la evolución clínica. Por ello, resulta indispensable el seguimiento de aquellos pacientes en quienes exista la sospecha clínica de PPC, pero que no cuenten con pruebas complementarias para confirmar o descartar el diagnóstico, ya sea por la falta de recursos o porque los resultados de las pruebas no permiten confirmar o rechazar el diagnóstico.
Dado que una conducta de vigilancia puede retrasar el inicio de intervenciones dirigidas a modificar el curso clínico del padecimiento, es necesario contar con el apoyo de pruebas diagnósticas confiables, por lo que se requiere realizar investigaciones futuras con diseños metodológicos óptimos que permitan mejorar la calidad de la evidencia científica actual.
