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La calidad de la evidencia de las recomendaciones sobre intervenciones se expresa con números arábigos de acuerdo con la Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN)1.
Recomendación 3.1. Se recomienda que todos los casos con probable pubertad precoz central sean evaluados periódicamente por el médico pediatra con experiencia en endocrinología para confirmar el diagnóstico, excluir causas secundarias y dar seguimiento específico.
(Buena práctica clínica | Nivel de evidencia: 4 SIGN.)
Consideraciones
La mayoría de los casos referidos por probable pubertad precoz se tratan de variedades tempranas o transitorias del desarrollo puberal y no requieren tratamiento2. En caso de sospecha clínica, el diagnóstico oportuno de la pubertad precoz central (PPC) requiere la interpretación conjunta de la evolución clínica más parámetros bioquímicos, así como una evaluación de las posibles consecuencias y la respuesta esperada al tratamiento para cada caso en particular. El tratamiento específico, aunque con efectos adversos leves en general, es costoso, invasivo y requerido generalmente durante varios años, por lo que, incluso a nivel institucional, se consideran medicamentos de prescripción limitada por el especialista.
Por lo anterior, las asociaciones médicas sugieren que, como parte del seguimiento del niño aparentemente sano, cualquier posible desviación del desarrollo puberal normal sea identificada por el médico de primer contacto incluso con asesoría «informal» por el especialista y referido al endocrinólogo pediatra para la confirmación diagnóstica y el tratamiento en caso de proceder2.
Evidencia
Efecto de los aGnRH en la talla final
En tres ensayos clínicos que incluyeron niñas con inicio de la pubertad entre los 7 y los 9 años no se evidenció ningún efecto de los aGnRH en la talla final3-5. Un ensayo clínico con alto riesgo de sesgo que incluyó niñas menores de 7 años mostró una diferencia de 4.1 cm (intervalo de confianza del 95% [IC 95%] 0.8-7.4) a favor de las niñas que recibieron el tratamiento6. Un metaanálisis de baja calidad que incluyó los estudios comparativos mencionados y otros estudios descriptivos reportó una puntuación Z de talla de −0.66 ± 0.7 cm en el grupo que no recibió tratamiento y de −0.60 ± 0.15 cm en el grupo que recibió tratamiento. Los estudios incluyeron niñas de entre 7 y 10 años de edad7.
Efecto de los aGnRH en los desenlaces psicosociales
Algunos estudios muestran que la pubertad precoz se asocia con malestar psicológico en las pacientes y en su familia, de forma inmediata o a largo plazo. Sin embargo, no se identificaron estudios que comparen desenlaces psicosociales en grupos de individuos con pubertad precoz que recibieron y que no recibieron aGnRH.
Los estudios realizados en individuos al inicio de la pubertad son heterogéneos en cuanto a los resultados de la evaluación de aspectos psicosociales.
El motivo, la frecuencia y la intensidad de la preocupación generada por el inicio de la pubertad precoz suelen ser distintos en los pacientes, la madre, el padre y el endocrinólogo. Mientras que el crecimiento mamario puede ser la principal fuente de malestar para las niñas, la menstruación y la percepción de un riesgo aumentado de abuso sexual o de conductas sexuales de riesgo pueden ser el principal motivo de ansiedad para los padres, y el pronóstico de talla final lo es para el endocrinólogo8,9.
Un estudio en niñas al inicio de la pubertad precoz (7.3 ± 0.7 años) no mostró diferencias en cuanto a problemas de conducta en las escalas de depresión, la percepción de la aceptación por sus pares ni la percepción de competencia cognitiva con respecto a los valores normativos para la población general. No obstante, sí mostró una disminución en la percepción de competencia física y un aumento en la percepción de aceptación materna al cabo de un año de tratamiento10.
Los estudios de cohorte han asociado la pubertad precoz temprana con morbilidad psiquiátrica como depresión y ansiedad y con conductas de riesgo para la salud, aunque no de forma consistente11-14. La conducta de riesgo más consistentemente reportada es el inicio de las relaciones sexuales a una edad temprana11. La relación entre morbilidad psiquiátrica, frecuencia de conductas de riesgo y pubertad precoz o temprana es compleja, y la relación no necesariamente implica un efecto causal de la pubertad precoz en la salud mental, ya que algunos estudios longitudinales han documentado un aumento del estrés psicosocial en los individuos con pubertad precoz en comparación con aquellos con pubertad habitual desde la infancia temprana15,16.
Los estudios que evalúan el bienestar psicosocial en la edad adulta no han evidenciado un riesgo aumentado de morbilidad psiquiátrica en aquellos individuos que cursaron con pubertad precoz en comparación con la población general12,13,17. Un estudio de cohorte retrolectivo no encontró diferencias en cuanto al estatus marital ni al número de hijos entre las mujeres con antecedente de PPC con y sin tratamiento18.
El tratamiento con aGnRH parece disminuir la ansiedad generada por los cambios corporales en las niñas con PPC, pero al parecer no existen diferencias en los desenlaces psicosociales a largo plazo entre los grupos tratados y no tratados con aGnRH. Los estudios incluyen pocos sujetos con inicio de la PPC muy temprano. (Nivel de evidencia: 2− SIGN.)
Efecto en la salud ósea
Dos estudios observacionales comparativos de individuos en edad adulta o casi adulta que recibieron tratamiento para la pubertad precoz con aGnRH, en comparación con sujetos que rechazaron dicho tratamiento19 o con sujetos sanos de la población general20, y dos estudios descriptivos17,21 han evaluado marcadores de salud ósea, incluyendo la densitometría ósea. Ninguno de los estudios que evaluó la salud ósea encontró diferencias en estos marcadores respecto del grupo comparativo o de los datos normativos de la población general.
Salud reproductiva y fertilidad
Si bien estudios observacionales a largo plazo han identificado una mayor frecuencia de hiperandrogenismo y de oligomenorrea en mujeres con antecedente de PPC, este riesgo no parece ser diferente en las mujeres que recibieron tratamiento con aGnRH comparadas con aquellas que no lo recibieron17. Los estudios observacionales descriptivos reportan una frecuencia de alteraciones menstruales y de síndrome de ovario poliquístico similar a la de la población general17,19,22,23.
Efectos metabólicos
Los ensayos clínicos y los estudios observacionales a largo plazo no han encontrado diferencia en el índice de masa corporal ni en el porcentaje de grasa corporal al final de la adolescencia entre los sujetos tratados con aGnRH y los no tratados4,24.
Consideraciones
Los estudios en pacientes con inicio de la pubertad entre los 7 y los 9 años no han mostrado un efecto de los aGnRH en la talla ni en los desenlaces psicosociales, aunque la calidad de la evidencia es limitada.
Por otro lado, el conocimiento de la fisiología del crecimiento permite inferir un alto riesgo para una talla adulta subóptima en pacientes con un inicio muy temprano de la pubertad. Además, la experiencia indica que el grado de ansiedad asociado con el proceso de pubertad puede ser mayor cuanto menor sea la edad del paciente, y la evidencia indica que la intensidad y el motivo de la ansiedad son muy variables. Por esto, el grupo elaborador de esta guía considera que se justifica el uso de aGnRH en casos particulares en los que, aunque no se cumpla el criterio de edad, se considere afectado el potencial de talla final o el estrés psicosocial desencadenado por la pubertad sea intenso y no pueda ser resuelto por otros medios.
Recomendación 3.2. Se recomienda que los casos con PPC y edad menor de 7 años en niñas y menor de 8 años en niños en el momento de la valoración reciban tratamiento con análogos de la hormona liberadora de gonadotropina (aGnRH) para supresión puberal.
(Recomendación fuerte l Nivel de evidencia: 3 SIGN.)
Recomendación 3.3. Se sugiere considerar la inhibición de la pubertad en niñas con inicio de los síntomas después de los 7 años de edad y en niños después de los 8 años si presentan un mal pronóstico de talla final o impacto psicosocial importante atribuible a los cambios físicos asociados a la pubertad, y en los que la consejería por sí sola no es suficiente. Esta decisión debe tomar en cuenta el juicio del endocrinólogo pediatra y las consideraciones informadas de los padres o tutores y del menor.
(Buena práctica clínica | Nivel de evidencia: 4 SIGN.)
No hay suficientes estudios sobre los desenlaces psicosociales y de talla en niños con inicio de la pubertad a muy temprana edad (antes de los 6 años). Los efectos psicosociales de la pubertad precoz parecen ser más importantes a corto y mediano plazo, y probablemente irrelevantes a largo plazo en la población general. Sin embargo, cada caso de pubertad puede acompañarse de condiciones psicosociales particulares que hay que sopesar al tomar la decisión de bloquear la pubertad.
Al considerar el uso de aGnRH se puede tener la tranquilidad de que es una intervención segura, aunque relativamente costosa.
Recomendación 3.4. Se recomienda que el bloqueo de la pubertad se realice con aGnRH de depósito como tratamiento de elección, con alguno de los esquemas sugeridos en la Tabla 128-40.
(Recomendación fuerte l Nivel de evidencia: 3 SIGN.)
Recomendación 3.5. Se sugiere utilizar la dosis mínima necesaria para inducir la supresión, ya sea con periodicidad mensual o trimestral. Es posible que los niños y las niñas de mayor peso requieran dosis más altas para inhibir la pubertad exitosamente.
(Buena práctica clínica | Nivel de evidencia: 4 SIGN.)
Recomendación 3.6. Se recomienda seguir las indicaciones del fabricante para el manejo y la aplicación del aGnRH elegido. Esto incluye evitar agitar el ámpula antes de la aplicación.
(Buena práctica clínica | Nivel de evidencia: 4 SIGN.)
Recomendación 3.7. En los casos en que la supresión clínica o bioquímica de la pubertad sea inadecuada, se recomienda el incremento de dosis de aGnRH una vez que se ha verificado la adherencia al tratamiento y su correcta preparación y aplicación.
(Buena práctica clínica | Nivel de evidencia: 4 SIGN.)
Tabla 1 Esquemas para bloqueo de la pubertad con análogos de la hormona liberadora de gonadotropina
| aGnRH | Periodicidad | Presentación | Frecuencia de éxito | Notas |
|---|---|---|---|---|
| Triptorelina, pamoato de | 28 días | Pamorelin® 3.75 mg IM
Gonapeptil® Depot 3.75 mg IM/SC |
Éxito del 90-100% a los 4 meses (IC 95%: 84-98)28* | Gonapeptyl® Depot debe mantenerse en refrigeración y requiere entrenamiento para su aplicación por personal de salud |
| Triptorelina, pamoato de | 84 días | Pamorelin® 11.25 mg IM | Metaanálisis de seis estudios que incluyen acetato y
pamoato: Éxito a los 3 meses: 87.6% (IC 95%: 81.3-92.4)
Éxito a los 6 meses: 92.8% (IC 95%: 87.5-96.4%) Éxito a los 12 meses: 89.1% (IC 95%: 81.3-94.5)29 |
|
| Triptorelina | 24 semanas | 22.5 mg | Éxito a los 6 meses: 93.2% (IC 95%: 81.3-98.6)30 | No disponible en México |
| Leuprorelina, acetato de | 28 días | Lorelin® 3.75 mg IM/SC
Lorelin® 7.5 mg IM/SC Lucrin Depot® 3.75 mg IM/SC Lucrin Depot® 7.5 mg Prelar Depot® 3.75 mg IM/SC Eligard® 7.5 mg SC Prostide Depot® 3.75 mg IM Siluprod® 3.75 mg IM Siluprod® 7.5 mg IM |
Dosis de 3.75 mg: éxito en el 75-78% de los casos31-33
Dosis de 7.5 mg: éxito en el 97% de los casos34 La proporción de sujetos en los que se logra el bloqueo de la pubertad suele aumentar con dosis sucesivas24 |
Eligard® requiere refrigeración y luego dejarse a temperatura ambiente por 30 minutos antes de la aplicación. Asimismo, requiere entrenamiento para su aplicación por personal de salud |
| Leuprorelina, acetato de | 84 días | Lorelin® 11.25 mg IM/SC
Lorelin® 22.5 mg IM/SC Eligard® 22.5 mg SC Lucrin Depot® 11.25 mg IM/SC Prelar Depot® 11.25 mg IM/SC Lucrin Depot® 30 mg IM/SC |
Dosis de 11.25 mg: éxito (LH estimulada < 4 UI/l) en
el 67-86% de los casos34-36
Dosis de 22.5 mg: éxito en el 92% de los casos36,37 Dosis de 30 mg: éxito en el 95-97% de los casos34,35 |
Eligard® requiere refrigeración y luego
dejarse a temperatura ambiente por 30 minutos antes de la
aplicación. Asimismo, requiere entrenamiento para su aplicación por
personal de salud. El fabricante de Lucrin Depot® 30 mg no incluye dentro de sus indicaciones el tratamiento de la PPC |
| Goserelina, acetato de | 28 días | Zoladex® 3.6 mg, implante subcutáneo | Éxito en el 88% de los casos a los 12 meses y en el 83% a los 24 meses. Se incrementó la frecuencia de la inyección a cada 3 semanas en el 44% de los casos (15/34)38 | Requiere entrenamiento para su aplicación por personal de salud |
| Histrelina, acetato de | 12 meses | 50 mg, implante subcutáneo | Éxito (pico de LH < 4 UI/l) en el 100% de los casos (IC 95%: 90.3-100)39 | Requiere entrenamiento para su aplicación y remoción. No disponible en México |
*Zung, et al.40 evaluaron embonato y acetato de triptorelina, sin separar los resultados. No evaluaron pamoato de triptorelina.
aGnRH: análogos de la hormona liberadora de gonadotropina; IC 95%: intervalo de confianza del 95%; IM: intramuscular; LH: hormona luteinizante; PPC: pubertad precoz central; SC: subcutáneo.
No se identificaron estudios de bioequivalencia head-to-head entre diferentes análogos de GnRH.
Dosis
En un ensayo clínico no aleatorizado41 se logró la supresión de la pubertad en todos los individuos que recibieron dosis de leuprorelina > 30 mg/kg cada 4 semanas, por lo que una dosis mensual de 3.75 mg sería suficiente para la gran mayoría de los casos. (Nivel de evidencia: 1− SIGN.)
Las dosis más bajas de aGnRH tienen mayor frecuencia de fracaso en comparación con las dosis más altas34. (Nivel de evidencia: 1+ SIGN.)
Por otro lado, las dosis altas podrían ocasionar una mayor reacción local en el sitio de inyección, pero no otros eventos adversos37. (Nivel de evidencia: 1+ SIGN.)
Se ha sugerido que la aplicación de triptorelina de depósito podría ser intermitente sin disminuir su eficacia clínica42. (Nivel de evidencia: 1+ SIGN.)
Un ensayo clínico43 encontró que la vía de administración de la triptorelina de depósito (subcutánea versus intramuscular) no parece modificar su efectividad en cuanto a los desenlaces clínicos, pero no existen datos de la talla adulta. (Nivel de evidencia: 1− SIGN.)
Recomendación 3.8. No se recomienda indicar progestágenos (i.e., medroxiprogesterona) para el bloqueo de la pubertad, pero puede considerarse su uso como alternativa de tratamiento cuando no hay disponibilidad de un aGnRH.
(Recomendación condicional| Nivel de evidencia: 2+ SIGN.)
Evidencia
La medroxiprogesterona detiene efectivamente la progresión del desarrollo de los caracteres sexuales y las menstruaciones mediante la inhibición de la secreción de gonadotropinas.
En cuanto al efecto en la talla, un estudio observacional44 con alto riesgo de sesgo en niñas con una edad mediana de 5.2 años (0.9-8.0 años) reportó una diferencia de talla final de 6.4 cm (IC 95%: 11.4-1.4) a favor del grupo tratado con medroxiprogesterona. Este estudio no encuentra diferencias entre el pronóstico de talla final en el momento del diagnóstico y la talla final alcanzada, y reporta una talla final de 4.5 cm (IC 95%: 1.7-7.2) por debajo de la talla blanco familiar en las niñas tratadas, sin datos del grupo no tratado.
En cuanto a los efectos adversos de la medroxiprogesterona, la mayor parte de la evidencia proviene de estudios que la evalúan como anticonceptivo. Estos estudios de cohorte indican un efecto deletéreo de la medroxiprogesterona en los marcadores de salud cardiovascular, como una disminución del colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad y un incremento del ligado a lipoproteínas de baja densidad45, así como un aumento de la resistencia a la insulina y del riesgo de diabetes mellitus en grupos de alto riesgo46,47. Un estudio transversal48 sugiere alteraciones en la capacidad de vasodilatación arterial en usuarias de medroxiprogesterona.
Consideraciones
La medroxiprogesterona se ha utilizado para bloquear la pubertad antes de que los aGnRH estuvieran disponibles. Algunos expertos han sugerido la posibilidad de utilizarla para bloquear la pubertad cuando no hay disponibilidad de aGnRH por su alto costo49. Sin embargo, los aGnRH son una forma más fisiológica para bloquear la pubertad y tienen menos efectos adversos que la medroxiprogesterona.
Recomendaciones para la investigación en el futuro
Será necesario realizar más estudios de cohortes comparativos o ensayos clínicos que evalúen los beneficios y los riesgos relacionados con el uso de aGnRH en niños con pubertad muy temprana (por ejemplo, beneficios en la talla), así como el impacto en el bienestar.
