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Análogos de la hormona liberadora de gonadotropina (aGnRH) para el tratamiento de la pubertad precoz
Metodología
CRITERIOS DE INCLUSIÓN
Tipo de estudios: ensayos clínicos controlados con o sin aleatorización y con o sin cegamiento que evaluaran cualquiera de los desenlaces de interés. Se buscaron también estudios observacionales comparativos que evaluaran alguno de los desenlaces de interés en la edad adulta.
Tipo de participantes: niñas menores de 8 años con crecimiento mamario (estadio de Tanner II o mayor) y niños menores de 9 años con crecimiento testicular (volumen testicular de 4 cm3 o mayor).
Intervención: algún aGnRH de depósito (triptorelina, leuprorelina, histrelina o goserelina) con o sin cointervenciones.
Control: sujetos que no recibieron aGnRH o que recibieron una dosis o una formulación diferente de las del grupo de intervención. En caso de que se usaran cointervenciones, ambos grupos debían haber recibido las mismas.
Desenlaces: talla adulta o casi adulta, medidas de impacto psicológico o de calidad de vida, medidas de éxito en el bloqueo de la pubertad, medidas de salud ósea y medidas de salud metabólica.
ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA
Ensayos clínicos: se realizó una búsqueda en PubMed y Cochrane Library Trials Register con los términos puberty AND (GnRH analog OR GnRH agonist OR gonadotropin releasing hormone agonist OR gonadotropin releasing hormone analog OR gonadotropin-releasing hormone agonist OR gonadotropin-releasing hormone analog OR leuprolide OR triptorelin OR histrelin OR goserelin OR nafarelin). Filtro: ensayos clínicos.
Estudios observacionales a largo plazo: se realizó una búsqueda en PubMed con los términos puberty AND (GnRH analog OR GnRH agonist OR gonadotropin releasing hormone agonist OR gonadotropin releasing hormone analog OR gonadotropin-releasing hormone agonist OR gonadotropin-releasing hormone analog OR leuprolide OR triptorelin OR histrelin OR goserelin OR nafarelin) AND (adult height OR final height OR adverse events OR side effects OR safety OR bone OR metabolic OR lipids OR insulin resistance). Filtros: clinical trial phase III, clinical trial phase IV, comparative study, observational study. También se realizó la búsqueda con los términos (precocious puberty [title] AND (GnRH OR treatment) AND (long term OR adult).
Desenlaces psicosociales: por ser de particular interés, también se llevó a cabo una búsqueda para los desenlaces psicosociales en PubMed con los términos Puberty, precocious AND (mental health OR quality of life OR psychological OR health risk behaviors). Filtro: español e inglés.
SELECCIÓN DE ESTUDIOS
Todos los títulos y los resúmenes identificados en la búsqueda fueron evaluados por dos revisores, quienes examinaron el texto completo de todos los ensayos que potencialmente cumplían los criterios de inclusión. Se resolvieron los desacuerdos mediante discusión con un tercer revisor hasta llegar a un consenso.
EXTRACCIÓN DE DATOS
Dos revisores por estudio extrajeron los datos relevantes de los estudios en un formato diseñado previamente. Cuando hubo discordancia en la captura de datos, se discutió con un tercer revisor hasta llegar a un consenso.
EVALUACIÓN DE LA CALIDAD DE LOS ESTUDIOS INCLUIDOS
Se evaluó el riesgo de sesgo mediante la herramienta Programa de Habilidades de Lectura Crítica en Español (CASPe, Critical Appraisal Skills Programme español) para ensayos clínicos1. Una vez considerados los rubros evaluados por este instrumento, los miembros del grupo desarrollador de la guía asignaron uno de tres niveles para la calidad (de menor a mayor): −, + y ++.
Resultados
ENSAYOS CLÍNICOS
Se identificaron 78 referencias en el Registro de Ensayos Clínicos de Cochrane Library y 88 referencias en PubMed hasta el 6 de marzo de 2018. Se excluyeron 30 referencias por estar duplicadas. Ocho estudios cumplieron los criterios de inclusión. Los estudios incluidos se describen en las tablas 1 y 2 del anexo.
Tabla 1 Efecto de los aGnRH para el tratamiento de la pubertad precoz en la talla adulta
| Autores (año) | Sexo y edad de inicio de pubertad | Manifestaciones clínicas al inicio | Diseño de estudio | Grupo 1 (experimental) | Grupo 2 (comparativo) | Talla adulta grupo 1 (cm) | Talla adulta grupo 2 (cm) | Otros desenlaces | Calidad | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| N | Media | DE | N | Media | DE | ||||||||
| Cassio, et al. (1999)2 | F 7.5-8.5 años | Desarrollo mamario entre los 7.5 y 8.5 años, EO adelantada y zVC ≥ 1.5, sin deficiencia de GH, sin HSC, sin enfermedades neurológicas, con RM de cráneo y USG pélvico normal | ECCA La intervención se asignó «alternativamente» | Triptorelina 3.75 mg IM c/4 semanas por 25 meses (12-40 meses) | Sin tratamiento | 20 | 152.7 | 7.2 | 18 | 152.5 | 5.7 | Talla en menarca Crecimiento posmenarca Diferencia TBF-TA | (+) |
| sKauli, et al. (1997)3 | F 8.3 ± 1.5 años (3.5-10.9) | PPC idiopática (signos antes de los 8 años, curso progresivo, aumento de VC y EO) Exclusión: RCIU y otras condiciones que afecten la talla Rechazaron tratamiento 28/102 Edad de inicio de las manifestaciones Grupo 1: 6.2 ± 1.5 años (1.2-7.5) Grupo 2: 6.6 ± 1 año (2-7.7) Edad de primera valoración Grupo 1: 7.4 ± 1.7 años (3-10.6) Grupo 2: 7.8 ± 1 año (6.5-9.7) | EC no aleatorizado Incluye un grupo que no aceptó tratamiento. Estos individuos se analizaron en dos subgrupos de acuerdo con el buen o mal pronóstico de talla final | Triptorelina 1.5-3 µg/kg/día SC o triptorelina 3 mg IM c/4 semanas por 3.2 ± 1.3 años (2-7.5) | Ciproterona 70-100 mg/m2/día por 3.6 ± 1.6 años (2-7.7) | 48 | 159.6 | 6.3 | 26 | 157.8 | 5.1 | TA-Talla predicha TA-TBF (datos no desagregados por edad) | (+) |
| Ciproterona | Sin tratamiento por elección | 26 | 157.8 | 5.1 | 28 | 155.5 | 7.5 | ||||||
| Triptorelina SC o triptorelina | Sin tratamiento por elección | 48 | 159.6 | 6.3 | 28 | 155.5 | 7.5 | ||||||
| Savaş-Erdeve, et al. (2016)4 | F 8.7 ± 0.8 al inicio del tratamiento EO de grupo tratado < 10.5 años | Pubertad temprana: Tanner mamario ≥ II a los 7-8.5 años Descartadas causas secundarias | EC no aleatorizado Grupo control rechazaron el tratamiento Grupo de tratamiento con menos edad, menos talla, más adelanto puberal que el grupo control (Tanner III vs II). Talla blanco y pronóstico de talla similar | Leuprorelina 3.75 mg/28 días | Ninguno por elección | 18 | 159 | 4.3 | 8 | 158.3 | 5.6 | (−) | |
| EO del grupo tratado > 10.5 años | Grupo tratado más adelantado que control (Tanner IV vs II), menor predicción de talla final, mayor EO | Leuprorelina 3.75 mg/28 días | Ninguno por elección | 23 | 160 | 5.5 | 8 | 158.3 | 5.6 | Descriptivos de antecedentes y características generales Delta EO y otros subrogados | |||
| Lazar, et al. (2002)5 | F Pubertad temprana/ rápidamente progresiva (8-9 años) | Transición de Tanner II a III en menos de 1.3 años, aceleración EO, LH estimulada < 7 UI/l, USG pélvico puberal. Exclusión: prematuridad, PEG, enfermedades crónicas, displasias, enfermedades del SNC, HSC, radioterapia, quimioterapia | No aleatorizado Comparación entre el grupo que aceptó vs. el grupo que no aceptó tratamiento | Triptorelina 3.75 mg/mes hasta 11-12 años, EO 12-12.5 años, VC 4 cm/años por 2-4 años | Ninguno | 63 | 157.3 | 6.2 | 63 | 156.66 | 5.7 | IMC final | (+) |
aGnRH: agonistas de la hormona liberadora de gonadotropinas; DE: desviación estándar; EC: ensayo clínico; ECCA: ensayo clínico controlado aleatorizado; EO: edad ósea; F: femenino; GH: hormona de crecimiento; HSC: hiperplasia suprarrenal congénita; IM: intramuscular; IMC: índice de masa corporal; LH: hormona luteinizante; M: masculino; PEG: pequeño para la edad gestacional; PPC: pubertad precoz central; RCIU: retraso en el crecimiento intrauterino; RM: resonancia magnética de cráneo; SC: subcutáneo; SNC: sistema nervioso central; TA: talla adulta; TBF: talla blanco familiar; USG: ultrasonografía; VC: velocidad de crecimiento.
Tabla 2 Tratamiento con aGnRH y porcentaje de éxito en la supresión de la pubertad
| Autores (año) | Sexo y edad al inicio del tratamiento | Manifestaciones clínicas al inicio | Criterio diagnóstico de falla de supresión | Diseño del estudio | Grupo 1 (experimental) | Grupo 2 (comparativo) | N | Porcentaje de éxito grupo 1 | N | Porcentaje de éxito grupo 2 | Otros desenlaces | Calidad |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Fuld, et al. (2011)6 | 8.1 ± 1.9 años Niños (n = 5) Niñas (n = 49) | PP en niñas < 8 años y en niños < 9 años LH basal > 0.3 UI/l o estimulada > 5 UI/l. Se incluyeron cuatro de mayor edad Se eliminaron los que tuvieron LH estimulada > 6 UI/l en dos visitas | LH estimulada > 4 UI/l | ECCA Mezcla confusa de grupos | Leuprorelina depósito 7.5 mg/mes | Leuprorelina depósito 11.25 mg/3 meses | 18 | 94 | 21 | 67 | LH, FSH, E2 tras estímulo VC Progresión de EO, peso | (−) |
| Leuprorelina depósito 11.25 mg/3 meses | Leuprorelina depósito 22.5 mg/3 meses | 21 | 67 | 13 | 92 | |||||||
| Lee, et al. (2012)7 | F 5.1-11.2 años | PPC idiopática | Pico LH > 4 UI/l | ECCA | Leuprorelina 11.25 mg/3 meses | Leuprorelina 30 mg IM | 42 | 79 | 42 | 95 | Frecuencia de eventos adversos | (++) |
| Mericq, et al. (2009)8 | F 8.5 ± 1 año | LH > 6 U/l post 100 µg GnRH IV Tanner II antes de los 8 años | LH estimulada > 2 UI/l a los 3 meses de tratamiento | ECCA | Leuprorelina 7.5 mg/mes | Leuprorelina 11.25 mg/3 meses | 5 | 60 | 4 | 50 | Cambio de Tanner mamario Progresión de la EO Eventos adversos | (+) |
| Leuprorelina 11.25 mg/3 meses | Leuprorelina 22.5 mg/3 meses | 4 | 50 | 5 | 80 | |||||||
| Mostafa, et al. (2014)9 | F y M 1-11 años | Datos de PP antes de los 8 años en el sexo F y 9 años en el sexo M Adelanto de EO > 1 año, pico LH ≥ 8 UI/l Algunos nuevos y otros tratados previamente con aGnRH | LH > 4 UI/l | ECCA | Leuprorelina 11.25 mg/3 meses | Leuprorelina 30 mg/3 meses | 24 | 86 | 24 | 97 | Cambio de Tanner mamario Progresión de la EO Eventos adversos | (+) |
aGnRH: agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina; E2: estradiol; ECCA: ensayo clínico controlado aleatorizado; EO: edad ósea; F: femenino; FSH: hormona estimulante del folículo; GnRH: hormona liberadora de gonadotropina; IM: intramuscular; LH: hormona luteinizante; M: masculino; PP: pubertad precoz; PPC: pubertad precoz central.
ESTUDIOS OBSERVACIONALES A LARGO PLAZO
Se encontraron 104 referencias. Cinco estudios cumplieron los criterios de inclusión (Tabla 3 del anexo).
Tabla 3 Efectos a largo plazo del tratamiento con aGnRH: estudios observacionales
| Autores (año) | Sexo y edad de inicio de tratamiento | Manifestaciones clínicas al inicio | Criterio de PPC | Diseño | Duración del seguimiento | Grupo 1 (tratado) | Grupo 2 (comparativo) | Talla final (cm) Grupo tratado | Talla final (cm) Grupo comparativo | Otros desenlaces | Calidad | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| N | Media | DE | N | Media | DE | |||||||||||||
| Lazar, et al. (2015)10 | F 142 niñas de 8.3 ± 0.9 años (2.9-9.7) | PPC Tanner II antes de los 8 años, VC acelerada, EO > 1 año, pico LH > 5 UI/l y observación por 6 meses Exclusión: prematuridad o RCIU, displasia esquelética, enfermedad crónica, enfermedad de SNC, HSC, antecedente de radioterapia o quimioterapia, mala adherencia al tratamiento | Clínico y prueba de estimulación con GnRH | Casos y controles anidado en cohorte (PPC tratadas/ PPC no tratadas/ controles sin PPC) Pérdidas: 21% No hay datos de EO al inicio ni de razones para iniciar aGnRH | Meses de observación: Grupo A: 30.1 ± 3.2 Grupo B: 41.6 ± 4.5 Grupo C: 34.6 ± 5.8 | Triptorelina 1.5-3 µg/kg/día, máximo 3.75 mg/mes hasta los 12-12.5 años de EO | Sin tratamiento | 100 | 160 | 5.4 | 42 | 156.5 | 4.9 | IMC, marcadores metabólicos, salud general en tercera-quinta décadas de la vida, fertilidad | (+) | |||
| Controles sanas | 100 | 160 | 5.4 | 283 | 163.8 | 6.5 | ||||||||||||
| PPC sin tratamiento | Controles sanas | 42 | 157 | 4.9 | 130 | 163.2 | 6.3 | |||||||||||
| Lazar, et al. (2014)11 | F 142 niñas de 8.3 ± 0.9 años (2.9-9.7) | PPC Tanner II antes de los 8 años, VC acelerada, EO > 1 año, pico LH > 5 UI/l y observación por 6 meses Exclusión: prematuridad o RCIU, displasia esquelética, enfermedad crónica, enfermedad de SNC, HSC, antecedente de radioterapia o quimioterapia, mala adherencia al tratamiento | Clínico y prueba de estimulación con GnRH | Cohorte retrolectiva Pérdidas: 17% Casos perdidos similares a los analizados | Meses de observación: Grupo A: 30.1 ± 3.2 Grupo B: 41.6 ± 4.5 Grupo C: 34.6 ± 5.8 | Triptorelina 1.5-3 µg/kg/día, máximo 3.75 mg/mes hasta los 12-12.5 años de EO | Ciproterona 701-100 mg/m2/día | 135 | SD | SD | 18 | SD | SD | (++) | ||||
| Sin tratamiento | 135 | SD | SD | 61 | SD | SD | Educación, estado marital, hiperandrogenismo, embarazo, fertilidad, adultos | |||||||||||
| Alessandri, et al. (2012)12 | F más de 3 años de suspender aGnRH, 17-18 años aprox. | Datos clínicos de pubertad antes de los 8 años VC acelerada Recibieron tratamiento con GnRH al menos 3 años antes de participar en el estudio | Estimulación con GnRH (LH: basal > 0.6 UI/l > 6.9 UI/l RM normal) | Transversal | 17-18 años | Tratamiento aGnRH | Controles sanas, pareadas | 12 | SD | SD | 14 | SD | Densidad mineral ósea y marcadores óseos, masa grasa, masa magra | (−) | ||||
| Chiocca, et al. (2008)13 | F y M 8.3 ± 0.9 años | 20 adolescentes que habían sido tratados por PPC idiopática antes de los 8 años (F) y los 9 años (M) Fueron evaluados en el momento de talla casi final | Prueba de GnRH (LH tras estímulo > 5 UI/l) RM hipotalámica/hipofisiaria normal | Descriptivo También compararon con datos poblacionales y otras con «controles sanos» | 14.8 meses (1.6) VC < 0.5 cm/año EO > 14 F y 17 M | Triptorelina 3.75 mg/28 días por 1 año o más (2.7 ± 1 año de tratamiento) | Controles | Z IMC | LH, FSH, E2, ritmo menstrual, PRL, volumen. testicular, T2, inhibina B, SOP, glucosa, HOMA-IR, lípidos, composición corporal | (+) | ||||||||
| 20 | 0.4 | 1 | 20 | 0.2 | 1 | |||||||||||||
| Pasquino, et al. (2008)14 | 8.4 ± 1.5 años | 87 niñas con PPC tratadas con aGnRH por 4.2 ± 1.6 años y vigiladas por 9.9 ± 2.2 años después de terminado el tratamiento | LH estimulada > 7 UI/l + USG + clínica | Corte comparativa Niñas con PPC que habían rechazado tratamiento | 16.1 ± 2.2 meses | Triptorelina 100-129 µg/kg/21-25 días + ciproterona al inicio | 87 | SD | SD | 32 | SD | SD | Antropométricas, peso, LH, FSH, densitometría, volumen ovárico, embarazo | (−) | ||||
aGnRH: agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina; DE: desviación estándar; E2: estradiol; EO: edad ósea; F: femenino; FSH: hormona estimulante del folículo; GnRH: hormona liberadora de gonadotropina; HOMA-IR: índice de resistencia a insulina; HSC: hiperplasia suprarrenal congénita; IMC: índice de masa corporal; LH: hormona luteinizante; M: masculino; PPC: pubertad precoz central; PRL: prolactina; RCIU: retraso en el crecimiento intrauterino; RM: resonancia magnética nuclear de cráneo; SD: sin datos; SNC: sistema nervioso central; SOP: síndrome de ovario poliquístico; T2: testosterona; VC: velocidad de crecimiento.
ESTUDIOS SOBRE DESENLACES PSICOSOCIALES
Se obtuvieron 81 referencias. En ninguno de los estudios se evaluó el efecto del bloqueo de la pubertad en los desenlaces psicosociales. La Tabla 4 del anexo describe los estudios que se aproximan a la evaluación del efecto de la pubertad precoz/temprana en los desenlaces psicosociales.
Tabla 4 Estudios que evalúan desenlaces psicosociales en sujetos con pubertad precoz
| Autores (año) | País | Diseño | Objetivos | Hallazgos |
|---|---|---|---|---|
| Xhrouet-Heinrichs, et al. (1997)15 | Bélgica | 20 niñas con antecedente de PPC, 15 idiopática y 5 secundaria a lesiones del SNC resueltas o controladas; 15 tratadas y 5 no tratadas (no aleatorizado) Cualitativo (entrevista semiestructurada) y cuestionarios estandarizados | Describir aspectos psicológicos de las niñas con PPC y sus familias al diagnóstico y 24 meses después | Los aspectos de la pubertad que preocupaban a padre, madre, endocrinólogo y pacientes frecuentemente fueron distintos El motivo de preocupación más frecuente en las niñas era la vergüenza por los cambios físicos perceptibles por sus pares (i.e., crecimiento mamario). Un motivo frecuente de preocupación en las madres era la llegada de la menstruación; a los endocrinólogos les preocupaba más la talla final. Padres, madres y pacientes expresaron temor por la sexualidad Al inicio de la PPC tuvieron puntajes altos en las escalas de retraimiento, ansiedad y depresión de la Child Behavior Checklist que tendían a mejorar a los 2 años |
| Kelly, et al. (2017)16 | Reino Unido | Cohorte desde la infancia | Asociación entre nivel socioeconómico, tipo étnico y PP Asociación de PP con obesidad Asociación de estrés psicosocial y PP | La pobreza en la infancia se asocia a pubertad temprana. Aunque disminuye la fuerza de la asociación, esta se mantiene si se ajusta por el IMC e indicadores de estrés psicosocial Pubertad más temprana en niñas con ascendencia india, y no hay cambios con ajuste para covariables Pubertad más temprana también en niñas de ascendencia de Pakistán, Bangladesh y raza negra; la asociación se atenúa al ajustar por covariables |
| Lee, et al. (2016)17 | Hong Kong | Cohorte (?) en niños de secundaria, aunque más bien parece transversal | Asociación entre pubertad temprana (Tanner +1 DE, autorreportada) y comportamientos de riesgo antes de los 20 años Asociación entre menarca temprana (< 10 años) y comportamientos de riesgo | Las niñas con pubertad temprana fuman más y tienen mayor actividad sexual Los comportamientos de riesgo no se asocian con la edad de la menarca No hay asociación entre pubertad temprana y consumo de alcohol En el análisis multivariado solo permanece la asociación entre actividad sexual y pubertad tardía como factor protector El riesgo de depresión es similar entre los grupos El comportamiento «problemático» es similar entre los grupos |
| Mensah, et al. (2013)18 | Australia | Cohorte desde los 4 hasta los 11 años | Asociación entre pubertad temprana (≤ 8-9 años) y el Total Difficulties Score y calidad de vida antes, durante y después de la pubertad | Los varones con pubertad temprana tenían mayor puntaje de Total Difficulties Score a los 4, 6, 8 y 10 años Niños y niñas con pubertad temprana tuvieron menos calidad de vida a los 4, 6, 8 y 10 años Total Difficulties Score y QoL se correlacionan a lo largo de las cuatro mediciones |
| Copeland, et al. (2010)19 | Reino Unido | Cohorte | Asociación entre pubertad temprana (Tanner IV < 12 años o menarca < 11 años) y desenlaces en la adolescencia (13-16 años) Asociación entre pubertad temprana y desenlaces en la edad adulta temprana (19-21 años) | En la adolescencia, las maduradoras tempranas tienen más infracciones autorreportadas (aunque no más criminalidad global), abuso o dependencia de alcohol, marihuana, drogas ilícitas, comportamientos de riesgo asociados a sustancias, problemas sociales con pares, fuga de casa, inicio de actividad sexual y trastornos psiquiátricos (depresión y conducta) entre los 13 y 16 años Las maduradoras tempranas tienen menos abuso/dependencia de drogas ilícitas a los 19-21 años que el resto de las adolescentes; tienen un mayor número de parejas sexuales en la vida y más frecuencia de depresión Si se analiza solo el grupo con «más problemas en la adolescencia», los resultados en la adultez son prácticamente iguales |
| Michaud, et al. (2006)20 | Suiza | Transversal | Asociación entre pubertad percibida como temprana respecto a sus compañeros y desenlaces a los 16-20 años | Niñas con pubertad temprana fumaban con más frecuencia, mayor frecuencia de ser sexualmente activas, más victimizadas, con más síntomas funcionales e insatisfechas con su imagen corporal Pubertad temprana más frecuente en las ciudades y en los migrantes Niños con pubertad temprana tenían más desenlaces psicosociales adversos |
| Johansson y Ritzen (2005)21 | Suiza | Cohorte | A los 43 años, las adultas que tuvieron pubertad temprana son, en promedio, 3 cm más bajas y con un peso ligeramente mayor, pero su satisfacción global y su calidad de vida son iguales que las de aquellas que tuvieron pubertad normal | |
| Baumann, et al. (2001)22 | Alemania | Cohorte descriptivo y cualitativo F (?) (n = 19) Rechazaron participar 2/21 Edad de inicio de pubertad 4.5 ± 1.9 años (1.5-8.0) Todas tratadas con aGnRH Entrevistadas a los 18.1 ± 2.7 años (14.3-21.9) | Evaluar experiencia psicológica de la PP | Talla final 160.9 ± 6.7 cm (147-178 cm) Durante el tratamiento se presentaron sentimientos de inseguridad (63%), vergüenza (47%), retraimiento frecuente (21%), alta frecuencia de señalamientos sobre caracteres sexuales por sus pares (32%), temor de talla final baja (47%), satisfacción con la talla presente (74%) Alta puntuación en «problemas internalizados de comportamiento» (retraimiento, ansiedad/depresión y malestar físico) de laChild Behavior Checklist, más elevado que parámetros normativos. Sin diferencia en «problemas externalizados» (sociales, atención, criminalidad, agresividad). Sin diferencia en autoestima e imagen corporal con elQuestionnaire of Body Experience (FBeK) La edad al inicio de la pubertad se asoció con el desajuste psicológico (a mayor edad de inicio, peor ajuste) La estatura adulta se asoció con el ajuste psicológico (a mayor estatura, mejor ajuste) |
| Schoevaart, et al. (1990)23 | Países Bajos | Transversal, cualitativo (entrevista estructurada) a los 16-26 años (n = 34; 27 niñas y 7 niños) Tratamiento: 22 con ciproterona, 3 con medroxiprogesterona y 9 sin tratamiento | Evaluar aspectos psicológicos de la PP | No se encontró asociación entre el tratamiento y el bienestar en la edad adulta o la repercusión psicológica |
| Jackson y Ott (1990)24 | Estados Unidos | Cuantitativo-cualitativo | Evaluar autoestima en niñas con PPC | El estudio cuantitativo no mostró diferencias en las escalas de autoestima El estudio cualitativo sugiere mayores niveles de ansiedad y de relación con amigos |
| Nacinovich, et al. (2016)25 | Italia | Transversal Niños y niñas con PP y pubertad temprana (7-15 años) | Evaluar la calidad de las experiencias corporales y aspectos psicológicos en niñas y niños con PP y pubertad temprana | Más depresión en niñas con PP y pubertad temprana, e imagen corporal más negativa |
| Schoelwer, et al. (2017)26 | Estados Unidos | Cohorte de un año con PP, pubertad temprana y adrenarca precoz Todos los casos de PPC tratadas con aGnRH Childs Depression Inventory, Harter Pictorial Scale of Perceived Competence and Social Acceptance for Young Children, Child Behavior Checklist | Evaluar si las características psicológicas de las niñas con variantes de pubertad temprana y de sus madres cambian en el tiempo y con el tratamiento para PPC | La percepción de autocompetencia baja con el tiempo y la percepción de la aceptación materna sube. En general, no hay diferencias con datos normativos, excepto para competencia física |
| Mul, et al. (2001)27 | Países Bajos | ECA Pubertad temprana en niños adoptados (n = 30), aGnRH vs. aGnRH + GH con evaluaciones antes/después | Evaluar el efecto psicológico de la pubertad temprana y la talla baja y del tratamiento | En niños adoptados con pubertad temprana y pronóstico de estatura bajo, los problemas emocionales o de conducta, la autopercepción y el estrés son similares a los de la población general. El tratamiento con aGnRH con o sin GH no cambió el estado |
aGnRH: agonistas de la hormona liberadora de gonadotropinas; DE: desviación estándar; ECA: ensayo clínico aleatorizado; F: femenino; GH: hormona de crecimiento; IMC: índice de masa corporal; PP: pubertad precoz; PPC: pubertad precoz central; QoL: Quality of Life (calidad de vida); SNC: sistema nervioso central.
Intervenciones adyuvantes en el tratamiento de la pubertad precoz
Metodología
CRITERIOS DE INCLUSIÓN
Tipo de estudios: ensayos clínicos controlados con o sin aleatorización y con o sin cegamiento.
Tipo de participantes: niñas menores de 8 años con crecimiento mamario (estadio de Tanner II o mayor) y niños menores de 9 años con crecimiento testicular (volumen testicular de 4 cm3 o mayor).
Intervención: cualquier intervención diferente de los aGnRH con o sin cointervenciones. Se incluyen intervenciones psicosociales, hormona de crecimiento o cualquier otra intervención que tuviera como finalidad impactar en alguno de los desenlaces de interés.
Control: sujetos que no recibieron la intervención. Pueden ser sujetos que no recibieron ninguna intervención o que recibieron una intervención alternativa.
Desenlaces: talla adulta o casi adulta, medidas de impacto psicológico o de calidad de vida, medidas de éxito en el bloqueo de la pubertad, medidas de salud ósea y medidas de salud metabólica.
ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA
Se realizó una búsqueda en PubMed con los términos (precocious puberty) AND (treatment OR therapy) NOT (GnRH analog OR GnRH agonist OR gonadotropin releasing hormone agonist OR gonadotropin releasing hormone analog OR gonadotropin-releasing hormone agonist OR gonadotropin-releasing hormone analog). Filtro: ensayos clínicos.
También se incluyeron los estudios identificados en la búsqueda de la revisión sistemática «Análogos de la GnRH para el tratamiento de la pubertad precoz» (sección anterior de este documento).
SELECCIÓN DE ESTUDIOS
Todos los títulos y los resúmenes identificados en la búsqueda fueron evaluados por dos revisores, quienes examinaron el texto completo de todos los ensayos que potencialmente cumplían los criterios de inclusión. Se resolvieron los desacuerdos mediante discusión con un tercer revisor hasta llegar a un consenso.
EXTRACCIÓN DE DATOS
Dos revisores por estudio extrajeron los datos relevantes de los estudios en un formato diseñado previamente. Cuando hubo discordancia en la captura de datos se discutió con un tercer revisor hasta llegar a un consenso.
EVALUACIÓN DE CALIDAD DE LOS ESTUDIOS INCLUIDOS
Se evaluó el riesgo de sesgo mediante la herramienta CASPe para ensayos clínicos1. Una vez considerados los rubros evaluados por este instrumento, los miembros del grupo desarrollador de la guía asignaron niveles para la calidad (de menor a mayor): −, + y ++.
Resultados
Se identificaron 140 referencias. Entre estas y las identificadas en la búsqueda para la revisión «Análogos de la GnRH para el tratamiento de la pubertad precoz», nueve estudios cumplieron los criterios de inclusión: cuatro que evaluaron el efecto de la cointervención con hormona del crecimiento en la talla final (Tabla 5 del anexo), uno que evaluó la cointervención con calcio para la densidad mineral ósea, uno que evaluó la cointervención con un inhibidor de la aromatasa, uno que evaluó la cointervención con vitamina A y con hierro, y otro que evaluó la cointervención con un antagonista de la GnRH. También se encontró un estudio comparativo que evaluó el uso de medroxiprogesterona (Tabla 6 del anexo). De los estudios con hormona del crecimiento solo se evaluaron los ensayos clínicos cuyo desenlace fuera la talla final, y no otra medida subrogada de crecimiento.
Tabla 5 Ensayos clínicos que evaluaron el efecto de la hormona de crecimiento como cointervención a un aGnRH en la talla final
| Autores (año) | Población | Criterios de inclusión | Diseño | Criterios para fin de tratamiento | Intervención | Comparativo | Grupo intervención (cm) | Grupo control (cm) | Diferencia (cm) | Otros desenlaces | Calidad | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| N | Media | DE | N | Media | DE | ||||||||||
| Mul, et al. (2005)28 | F Grupo A: 9.7 ± 0.9 años Grupo B: 9.6 ± 0.9 años | Pubertad 7-10 años, menarca, EO < 12.5, pronóstico de talla final < p3, prueba de estimulación con GnRH positiva | ECCA Aunque aleatorizado, el grupo con GH tenía menor PAH (3-5 cm) | EO > 15 años o VC < 1 cm/año | Triptorelina 3.75 mg/28 días + GH 1.33 mg/m2 por 3 años | Triptorelina 3.75 mg/28 días por 3 años | 14 | 155 | 5.5 | 12 | 155 | 5.6 | 0 | Delta talla final-PTF EO Niveles de IGF-1 e IGFBP3 Niveles de andrógenos | (+) |
| Pasquino, et al. (1999)29 | F 10 pacientes con PPC | SD | Comparativo no aleatorizado | EC ≈ 14 años EO > 15 años VC < 1 cm/año | Triptorelina 100 µg/kg/21 días IM + GH 0.3 mg/kg/ semana, 6/7 días a la semana por 2-3 años | Triptorelina 100 µg/kg/21 días IM | 10 | 160.6 | 1.3 | 10 | 155.1 | 1.9 | 5.5 | (−) | |
| Pucarelli, et al. (2003)30 | F Grupo A: 8.3 ± 1.6 años Grupo B: 9 ± 0.8 años | Niñas PPC y VC < p25; sin mejoría en pronóstico de talla | Comparativo con quienes rechazaron tratamiento, no aleatorizado | EO > 13 y VC < 1 cm/año Grupo A: 16.1 ± 2.4 años Grupo B: 15.4 ± 1.7 años | Triptorelina 100 µg/kg c/21 días + GH 0.3 mg/kg/semana | Triptorelina 100 µg/kg/21 días | 17 | 161.2 | 4.8 | 18 | 156.6 | 5.7 | 4.6 | Eventos adversos en perfil de lípidos o glucemia | (−) |
| Tuvemo, et al. (2004)31 | F Menores de 9.5 años Grupo A: 8.4 ± 0.78 años Grupo B: 8.2 ± 0.83 años | Adoptadas de países en vías de desarrollo Tanner mamario II o III Tanner púbico ≥ 2 o VC ≥ 6 cm/año TSH normal | ECCA | No es claro | Buserelina 300 µg 6 veces/día + GH 0.033 µg/kg/día SC por 7 días a la semana Buserelina se dio como implante después del segundo año | Buserelina 300 µg 6 veces/día (spray nasal) | 24 | 158.9 | 5.36 | 22 | 155.8 | 6.9 | 3.1 | Z talla antes-después | (+) |
aGnRH: agonistas de la hormona liberadora de gonadotropinas; DE: desviación estándar; EC: edad cronológica; ECCA: ensayo clínico controlado aleatorizado; EO: edad ósea; F: femenino; GH: hormona de crecimiento; IGF-1: factor de crecimiento similar a la insulina, tipo 1; IGFBP3: proteína ligadora de factor de crecimiento similar a la insulina tipo 3; IM: intramuscular; PAH: predicción de talla adulta; PPC: pubertad precoz central; PTF: predicción de talla final; SC: subcutáneo; SD: sin datos; TSH: hormona estimulante de la tiroides; VC: velocidad de crecimiento.
Tabla 6 Estudios que evaluaron el efecto de intervenciones distintas a los aGnRH en la talla de sujetos con pubertad precoz central
| Autores (año) | Población | Criterios de inclusión | Diseño | Intervención | Comparativo | Grupo intervención | Grupo control | Otros desenlaces | Calidad | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| N | Media | DE | N | Media | DE | |||||||||
| Antoniazzi, et al. (2003)32 | F 48 niñas de 7.19 ± 0.96 años | Tanner mamario o púbico II; prueba GnRH positiva | ECCA | Triptorelina 3.75 mg/mes por 3.88 ± 1.3 años + calcio 1 g/día por 2.89 ± 0.59 años | Triptorelina 3.75 mg/mes por 4.08 ± 1.28 años | 21 | 159.4 | 6.2 | 27 | 160.5 | 5.4 | Densidad mineral ósea cerca de los 16 años | (++) | |
| Abodovsky, et al. (1979)33 | F 16 niñas de 12 meses a 9.5 años | Datos clínicos y de laboratorio | Descriptivo (no comparativo) Dosis y periodos de tratamiento variables | Acetato de medroxiprogesterona 150-300 mg/15-20 días por 5 meses a 6 años | Sin comparador | SD | SD | SD | SD | SD | SD | PTF: talla para EO, delta talla/delta EO por año, cociente de desarrollo | (−) | |
| Karamizadeh y Mohammadi, (2012)34 | F 36 niñas Dos grupos: 106.7 ± 10.57 y 102.7 ± 13.7 meses de edad | ECCA (presentación en congreso) | aGnRH + vitamina A 6000 U/semana y hierro 10 mg/día | aGnRH solo | 19 | SD | SD | 17 | SD | SD | zVC, zTalla, zPTF | (−) | ||
| Papadimitriou, et al. (2016)35 | F 40 niñas de 7.5-9 años con desarrollo mamario | E2 ≥ 15 pg/ml, longitud uterina ≥ 35 mm, ovarios ≥ 3 cm3 zPTF < −1.5 DE que TBF, zPTF < −2 o 1.5 DE que TBF Prueba de estimulación con aGnRH | ECCA La z talla al inicio era menor en el grupo de intervención y con mayor PTF al inicio | Leuprorelina 0.3 mg/kg/mes SC/IM + anastrozol 1 mg/día | Leuprorelina 0.3 mg/kg/mes SC/IM | zPTF a los 24 meses de tratamiento | Talla, VC, delta EO, TBF-PTF, ganancia en PTF a los 6, 12, 18 y 24 meses | (+) | ||||||
| 10 | 1.05 | 0.9 | 11 | 1.45 | 0 | |||||||||
| Ganancia en zPAH a los 24 meses | ||||||||||||||
| 10 | 1.21 | 0.45 | 11 | 0.31 | 0 | |||||||||
| Roth, et al. (2005)36 | F y M Niñas y niños de 4.3-10.2 años | Tanner mamario II antes de los 8 años Tanner genital II en niños (volumen testicular > 3 cm3) antes de los 9 años EO adelantada y prueba de GnRH positiva | ECCA | GnRH antagonista (3 dosis SC c/72 h) + aGnRH | aGnRH solo | 6 | SD | SD | 4 | SD | SD | Supresión de pico de LH urinaria y sérica | (+) | |
aGnRH: agonistas de la hormona liberadora de gonadotropinas; DE: desviación estándar; E2: estradiol; ECCA: ensayo clínico controlado aleatorizado; EO: edad ósea; F: femenino; IM: intramuscular; LH: hormona luteinizante; M: masculino; PTF: predicción de talla final; SC: subcutáneo; SD: sin datos; TBF: talla blanco familiar; VC: velocidad de crecimiento.
Revisión sistemática de estudios de pruebas diagnósticas para la pubertad precoz
Metodología
CRITERIOS DE INCLUSIÓN
Tipo de estudios: estudios de exactitud de pruebas diagnósticas para la pubertad de origen central.
Tipo de participantes: niñas menores de 8 años con crecimiento mamario (estadio Tanner II o mayor) y niños menores de 9 años con crecimiento testicular (volumen testicular de 4 cm3 o mayor).
Prueba índice: cualquier prueba con el propósito de diagnosticar la pubertad de origen central. Se incluyeron mediciones basales de hormonas, pruebas de estimulación con gonadotropinas o análogos de gonadotropinas, y mediciones ultrasonográficas.
Pruebas de referencia (gold standard): las pruebas que se consideraron válidas como estándar fueron la progresión de la pubertad en un periodo de 6 meses (si es que esta fue definida de forma clara y precisa) y unos valores de hormona luteinizante (LH) > 5 U/l después de un estímulo con GnRH por vía intravenosa o con un aGnRH por vía subcutánea.
ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA
La búsqueda se realizó en PubMed con los términos (precocious puberty [Title/Abstract] OR early puberty [Title/Abstract]) AND (Diagnosis [Title/Abstract] OR diagnostic [Title/Abstract] OR sensitivity [Title/Abstract] OR specificity [Title/Abstract] OR predictive value [Title/Abstract] OR false positive [Title/Abstract] OR false negative [Title/Abstract] OR differential diagnosis [Title/abstract] OR secondary causes [Title/abstract]).
SELECCIÓN DE ESTUDIOS
Todos los títulos y los resúmenes identificados en la búsqueda fueron evaluados por dos revisores, quienes examinaron el texto completo de todos los ensayos que potencialmente cumplían los criterios de inclusión. Se resolvieron los desacuerdos mediante discusión con un tercer revisor hasta que se llegó a un consenso.
Resultados
Se identificaron 668 referencias en PubMed hasta el 13 de febrero de 2018, de las que se excluyeron 644 por no cumplir los criterios de inclusión. Se extrajeron los datos de 24 estudios. Algunos estudios evaluaron más de una prueba diagnóstica:
Valores únicos de gonadotropinas u hormonas sexuales vs. prueba de estimulación con GnRH: 17 estudios (Tabla 7 del anexo).
Tabla 7 Estudios de exactitud diagnóstica para pubertad precoz central: valores únicos de gonadotropinas u hormonas sexuales vs. prueba de estimulación con GnRH/aGnRH
Autores (año) Población Diseño Objetivo Prueba índice a evaluar Estándar Sen (%) Esp (%) VPP (%) VPN (%) Probabilidad preprueba (%) Calidad Binay, et al. (2014)37 Niñas con botón mamario antes de los 8 años Excluidos: casos de hiperestrogenemia por obesidad, McCune-Albright, HSC o antecedente de radioterapia de cráneo PP: n = 63; edad mediana (IIC): 8 (7-8.6) TP: n = 37; edad mediana (IIC): 7.4 (6.7-8) Casos y controles Exclusiones inapropiadas, prueba índice es parte del estándar Diagnóstico de PPC FSH basal corte: 2.4 mUI/ml (ICMA, sen: 0.1 UI/l) GnRH SC 100 µg/m2 IV, toma de muestras a los 0, 20, 40, 60 y 90 min LH/FSH máx. > 1 LH basal > 0.3 UI/l LH máx. ≥ 5 UI/l + botón mamario + adelanto EO > 1 año 68 86 89 61 63 3 LH basal > 0.12 UI/l (ICMA, sen: 0.1 UI/l) 79 92 94 72 63 E2 > 21 pg/ml (ICMA, sen: 5 pg/ml) 66 65 76 53 63 LH/FSH basal > 0.08 UI/l 71 75 83 60 63 Brito, et al. (1999)38 162 varones normales de 2-37 años Prepuberales: n = 60 Puberales: n = 102 Casos y controles (no es el espectro adecuado de la enfermedad) Diagnóstico de PPC LH basal < 0.6 UI/l (IFMA, sen: 0.6 UI/l) Clínico (no es claro) 85 SD SD SD 63 3 FSH (no reporta punto de corte) (IFMA, sen: 1 UI/l) 61 SD SD SD 63 Varones normales Tanner I (n = 60) Tanner II (n = 26) Diagnóstico de PPC (Tanner II vs. Tanner I) Testosterona basal 19 ng/dl (IFMA, sen: 14 ng/dl) 73 SD SD SD 30 Mujeres normales 2-37 años (n = 75) No es el espectro adecuado de la enfermedad Diagnóstico de PPC LH basal < 0.6 UI/l 76 SD SD SD 75 FSH basal (no reporta punto de corte) 31 SD SD SD 75 E2 basal > 13.6 pg/ml (IFMA, sen: 13.6 pg/ml) 89 SD SD SD 75 Varones con «pubertad precoz» (n = 12) (no señalan criterios) LH basal 0.6 UI/l 71 100 100 62 54 Niñas con «pubertad precoz» (n = 64) (no señalan criterios) LH basal 0.6 UI/l 63 100 100 40 80 E2 > 13.6 pg/ml 63 SD SD SD 80 Varones normales de 2-37 años Estímulo de 100 µg GnRH IV (0, 15, 30, 45 y 60 min) Pico > 9.6 UI/l 92 SD SD SD 77 Mujeres normales de 2-39 años Pico LH > 6.9 UI/l 80 SD SD SD 76 Varones con «pubertad precoz» (n = 12) (no señalan criterios) Pico LH > 9.6 UI/l 100 100 100 100 58 Niñas con «pubertad precoz» (n = 64) (no señalan criterios) Pico LH > 6.9 UI/l 92 100 100 76 80 Brito, et al. (2004)39 16 niñas con PPC en tratamiento con leuprorelina 3.75 mg, clínicamente bien suprimidas Casos y controles Monitorización escape del bloqueo LH 2 h tras leuprorelina de depósito 3.75 mg (IFMA, sen: 0.6 UI/l) Estímulo GnRH (100 µg IV) Muestras a los 0, 15, 30, 45 y 60 min Positivo: LH basal > 0.6 UI/l o pico LH ≥ 6.9 UI/l 100 100 100 100 11 3 12 niñas con PPC corroborada con LH estimulada Diagnóstico de PPC LH 2 h tras leuprorelina de depósito 3.75 mg > 10 UI/l 100 SD SD SD 100 Cavallo, et al. (1995)40 Niñas (n = 44) y varones (n = 7), 39 con PPC (20 PPC idiopática) y 13 con pubertad no central (telarca precoz y McCune Albright) Casos y controles En algunos casos, más de una prueba por caso Prueba índice es parte del estándar No son claros los criterios para el estándar Diagnóstico de PPC LH 30 min tras estímulo con 100 µg GnRH > 15 UI/l (RIA, sen: 1.6 UI/l) Curva completa más datos clínicos y de la evolución (no es claro) 92 81 92 50 71 3 LH 45 min > 15 UI/l 94 87 95 86 71 LH 60 min > 15 UI/l 92 94 97 83 71 LH 90 min > 15 UI/l 95 81 92 87 71 LH/FSH 30 min > 1 (FSH por RIA, sen: 3.4 UI/l) 92 87 94 82 71 39 pruebas durante la supresión, solo 3 con escape del bloqueo Monitorización de escape del bloqueo con aGnRH LH 30, 45 o 60 min > 15 UI/l 92 SD 94 SD 71 Choi, et al. (2007)41 45 niñas con botón mamario antes de los 8 años. PPC: n = 26 PPC idiopática: n = 15 Casos y controles Diagnóstico de PPC LH 15 min > 9 UI/l (RIA, sen: 0.5 UI/l) GnRH 60 µg/m2 IV con muestras a 15, 30, 45, 60, 90 y 120 min más datos clínicos (crecimiento mamario, VC acelerada, EO adelantada, pico LH > 9 UI/l, LH/FSH pico > 1, E2 máximo > 9 pg/ml) 88 89 92 85 58 2 LH 30 min > 9 UI/l 100 79 87 100 58 LH 60 min > 9 UI/l 92 79 86 88 58 LH 90 min > 9 UI/l 81 95 95 78 58 De Filippo, et al. (2013)42 Botón mamario antes de los 8 años (3.75-9 años) Exclusión de PPC secundaria y periférica Casos y controles Diagnóstico de pubertad progresiva (PPC) forma no progresiva LH basal > 0.2 UI/l (ICMA, sen: 0.1 UI/l) Estímulo GnRH pico LH ≥ 7 + EO adelantada o longitud de útero/volumen ovárico puberal + RM normal 71 77 75 73 50 2 Freire, et al. (2013)43 Niñas 4-8.5 años con telarca y VC > p90; adelanto EO > 1.5 años PPC: n = 33 TP: n = 13 Cohorte prolectiva Aleatorización de la secuencia de prueba índice y estándar Diagnóstico de PPC Triptorelina SC 0.1 mg/m LH 3 h (IFMA > 7 UI/l; sen: 0.05 UI/l) GnRH 100 µg/m2 a los 0, 30 y 60 min Pico LH ≥ 6 U/l + seguimiento hasta los 9 años 76 100 100 61 72 1 LH 3 h (EQL > 8 UI/l; sen: 0.1 UI/l) 76 100 100 61 72 E2 24 h > 295 pmol (80 pg/l) (EQL, sen: 36.7 pmol) 79 100 100 65 72 LH 3 h (IFMA > 7 UI/l o E2 24 h > 80 pg/l) 94 100 100 87 72 LH 3 h (EQL > 8 UI/l o E2 24 h > 80 pg/l) 94 100 100 87 72 Haber, et al. (1995)44 Grupos predefinidos: TP (n = 35), PP temprana (i.e: Tanner mamario II y III); Tanner púbico I (n = 8) Casos y controles Diagnóstico de PPC E2 > 5 pg/ml (RIA, sen: 5 pg/ml) El diagnóstico ya está predefinido, pero no son claros los criterios 50 65 25 85 19 3 Kandemir, et al. (2011)45 Niñas con desarrollo sexual antes de los 8 años y EO adelantada (314 pruebas en 263 niñas) Casos y controles Prueba índice es parte del estándar Diagnóstico de PPC LH 40 min > 5 UI/l (ICMA, sen: 0.07 U/l) GnRH 100 µg Muestras a los 0, 20, 40, 60 y 90 min Pico LH > 5 UI/l 98 100 100 74 48 3 Pacientes en tratamiento por pubertad precoz con leuprorelina 3.75 mg/28 días Prueba a las 3 semanas posterior a la tercera dosis (n = 270) Casos y controles Prueba índice es parte del estándar Monitorización: escape del bloqueo LH 20 min > 2 UI/l Prueba de estimulación con GnRH a las 3 semanas de la tercera dosis Pico LH > 2 UI/l = escape al bloqueo 100 100 100 100 13 LH basal > 0.3 UI/l (ICMA, sen: 0.07 UI/l) 67 83 38 94 13 Kim, et al. (2011)46 Niñas con datos de pubertad antes de los 8 años Casos y controles Prueba índice es parte del estándar Diagnóstico de PPC LH 45 min ≥ 5 UI/l (ICMA, sen: 0.07 UI/l) Estimulación con GnRH 100 µg IV y muestras a los 15, 30, 45, 60, 90 y 120 min LH máx ≥ 5 UI/l 98 100 100 95 77 3 Lee, et al. (2012)47 Botón mamario antes de los 8 años, adelanto de EO > 1 año, exclusión de causas secundarias de PP e hiperandrogenismo Solo se incluyeron niñas con Tanner II mamario Casos y controles Exclusiones inapropiadas Prueba índice es parte del estándar Diagnóstico de PPC LH basal > 1.1 UI/l (ICMA, sen: 0.02 U/l) Estimulación con 100 µg GnRH IV y muestras a los 30, 45, 60 y 90 min LH máx > 5 UI/l 69 50 34 81 27 3 Lee, et al. (2016)17 Inicio de pubertad antes de los 8 años (niñas) o 9 años (niños), en tratamiento con leuprorelina 11.25 mg o 30 mg trimestral por ≥ 6 meses y LH > 4 UI/l al inicio del estudio (mismos sujetos que Lee, et al., 201247) Casos y controles Monitorizar: escape del bloqueo LH basal < 0.6 UI/l (ICMA, sen: 0.02 UI/l) 20 µg/kg de peso de leuprorelina SC a los 30 y 60 min, pico > 4 UI/l 70 80 66 99 98 2 LH basal < 0.75 UI/l 60 85 75 99 98 LH basal < 1.0 UI/l 50 93 13 99 98 LH basal < 1.5 UI/l 20 98 17 98 98 Neely, et al. (1995)48 Desarrollo mamario antes de los 8 años Casos y controles Prueba índice es parte del estándar Monitorizar: escape del bloqueo LH basal > 0.1 UI/l (ICMA, sen: 0.02 UI/l) GnRH, 20, 40 y 60 min LH ≥ 5 UI/l, progresión, adelanto EO > 1 año 83 100 96 92 53 3 Pasternak, et al. (2012)49 Niñas con sospecha de pubertad antes de los 8 años Casos y controles Prueba índice es parte del estándar Diagnóstico de PPC LH basal > 0.1 UI/l (ICMA, sen: 0.05 UI/l) Estimulación con GnRH 100 µg IV, LH máx. ≥ 5 UI/l 64 93 93 71 52 3 FSH basal > 2.25 UI/l (ICMA, sen: 0.1 UI/l) 76 73 76 73 52 LH/FSH basal > 0.05 UI/l 71 87 86 73 52 Supornsilchai, et al. (2003)50 Telarca antes de los 8 años (n = 51); Tanner II o III sin menarca Exclusión: PP periférica Casos y controles Exclusiones inapropiadas Diagnóstico de PPC (vs. telarca prematura) LH/FSH basal ≥ 0.1 UI/l (IFMA, sen: SD) GnRH test 100 µg IV, muestras a los 0 30, 60, 90 y 120 min LH máx. > 10 UI/l o pico LH/FSH > 1 UI/l 91 52 63 87 47 3 LH/FSH basal ≥ 0.15 UI/l 87 70 72 86 47 LH/FSH basal ≥ 0.2 UI/l 79 85 83 82 47 LH/FSH ≥ 0.25 UI/l 71 85 81 77 47 LH/FSH ≥ 0.3 UI/l 62 85 79. 72 47 Wacharasindhu, et al. (2000)51 Tres grupos: 1) 9 niñas con botón mamario, EO = EC y VC normal 2) 10 niñas con botón mamario y EO adelantada 3) 8 niñas con botón mamario + otros datos de pubertad, como vello púbico o menarca Exclusión: tumores con USG, hCG y alfafetoproteína Casos y controles PPC: n = 17 TP: n = 10 Diagnóstico de PPC LH/FSH basal ≥ 0.2 UI/l (IFMA, sen: SD) Curva de estimulación GnRH 100 µg Muestras de LH a los 0, 30, 60, 90 y 120 min y E2 a los 20 y 120 min LH máx. ≥ 10 UI/l (IFMA, sen: SD) 82 80 88 72 63 3 LH/FSH pico ≥ 1.0 UI/l 88 90 94 82 63 LH/FSH 30 min ≥ 0.9 UI/l 100 80 89 100 63 aGnRH: agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina; E2: estradiol; EC: edad cronológica; EO: edad ósea; EQL: electroquimioluminiscencia; Esp: especificidad; FSH: hormona estimulante del folículo; GnRH: hormona liberadora de gonadotropina; hCG: gonadotropina coriónica humana; ICMA: inmunoquimioluminiscencia; IFMA: inmunofluorescencia; IIC: intervalo intercuartílico; IV: intravenoso; LH: hormona luteinizante; PP: pubertad precoz; PPC: pubertad precoz central; RIA: radioinmunoanálisis; RM: resonancia magnética nuclear de cráneo; SC: subcutáneo; SD: sin datos; Sen: sensibilidad; TP: telarca prematura; USG: ultrasonido; VC: velocidad de crecimiento; VPN: valor predictivo negativo; VPP: valor predictivo positivo.
Prueba de estimulación con GnRH vs. evolución: 12 estudios (Tabla 8 del anexo).
Tabla 8 Estudios de exactitud diagnóstica para pubertad precoz central: prueba de estimulación con GnRH/aGnRH vs. evolución
Autor (año) Población Diseño Objetivo Prueba índice Estándar Sen (%) Esp (%) VPP (%) VPN (%) Probabilidad preprueba (%) Calidad Calcaterra, et al. (2009)52 60 niñas de 3-8 años con caracteres sexuales secundarios Sin manifestaciones neurológicas ni exposición a andrógenos Tanner II (n = 27), Tanner III (n = 30), Tanner IV (n = 3) Cohorte prolectiva, casos consecutivos PPC rápidamente progresiva (n = 25) vs. PP lentamente progresiva (n = 32) Estimulación con GnRH, LH máx. ≥ 7 UI/l (ICMA, sen: SD) Evolución tras seguimiento de al menos 6 meses y presentación de al menos uno de los siguientes: Menarca Pubarca Aceleración de EO o VC > 2 DE (no son claras las definiciones) 88 100 100 91 44 2 PPC rápidamente progresiva (n = 24) vs. PP lentamente progresiva (n=34). E2 ≥ 50 pmol/l (ICMA, sens: SD). 58 79 67 73 41 Carretto, et al. (2014)53 Niñas con Tanner ≥ II antes de los 8 años (7.15-7.38 años) sin otras enfermedades crónicas ni endocrinológicas Tanner II (n = 24), Tanner III (n = 4) Exclusión: si solo pubarca precoz aislada Eliminación: si no completaron 12 meses de seguimiento Cohorte retrolectiva No indica cuántas se perdieron en el seguimiento Pubertad progresiva (n = 28) vs. no progresiva (n = 33) LH basal > 0.1 UI/l (ICMA, sen: 0.1 UI/l) Evolución: crecimiento mamario, aceleración de VC, progresión de EO en los primeros 6 meses de seguimiento 71 94 91 79 46 3 LH basal > 0.8 UI/l 46 100 100 69 LH 3 h tras estímulo con 0.5 mg leuprorelina SC acuoso > 5.5 UI/l 93 100 100 94 E2 basal > 12 pg/ml (ICMA, sen: 12 pg/ml) 64 88 82 74 E2 24 h tras estímulo > 79.6 mg/dl 75 97 95 82 LH/FSH basal > 0.23 UI/l (ICMA, sen: 0.1 UI/l) 53 97 94 71 LH/FSH tras estímulo > 0.24 UI/l 100 94 93 100 Chen, et al. (2017)54 148 niñas de 5 a 8 años con Tanner II Exclusión: anomalías del SNC, obesidad, peso bajo o alto al nacer PPC idiopática: n = 83 (55 rápidamente progresiva y 28 lentamente progresiva) TP: n = 65 Controles Tanner I: n = 20 PPC idiopática: LH tras estímulo > 5 UI/l, RM normal Cohorte prolectiva No se aclara qué grupos incluyeron en el análisis de sensibilidad y especificidad Se asume que solo al grupo de PP rápidamente progresiva (n = 55) y lentamente progresiva (n = 28) Diagnóstico de PPC rápidamente progresiva (vs. PPC lentamente progresiva) LH basal > 0.37 UI/l (ICMA, sen: 0.07 UI/l) Dos o más criterios durante seguimiento por 6 meses: progresión de Tanner, progresión de EO más de 1/2 año, zVC ≥ 2 38 82 81 40 66 3 LH máx. > 8.4 UI/l 31 93 89 41 LH/FSH basal > 0.62 UI/l 47 86 87 45 Chin, et al. (2015)55 Niñas con botón mamario o vello púbico antes de los 7 años (caucásicas) o de los 6 años (afroamericanas) Exclusión: PP periférica o tratamiento por problemas puberales PPC: n = 20 No PPC: n = 15 Cohorte retrolectiva No se indica cuántos se perdieron Exclusiones inapropiadas Diagnóstico PPC vs. otros (telarca o adrenarca prematura) 100 µg GnRH IV, incremento de E2 24 h tras estímulo 27.8% sobre E2 3 h (ICMA, sen: 15 pg/ml) Revisión de datos por tres expertos a los 0, 6 y 12 meses (datos clínicos, laboratorios basales, EO, VC, USG, RM) 80 87 89 76 57 3 LH 3 h tras estímulo > 5.06 UI/l (ICMA, sen: 0.05 UI/l) 75 87 88.5 72 De Vries, et al. (2006)56 Niñas 4-8 años con Tanner mamario II o III Exclusión de enfermedades PP: n = 81 TP: n = 22 Cohorte Diagnóstico PPC vs. TP GnRH 100 µg IV, muestras 0, 30 y 60 min LH > 5 UI/l (ICMA, sen: SD). Criterios clínicos y seguimiento, al menos, por 3 años 63 95 98 41 79 2 Pico LH/pico FSH > 1 UI/l 36 100 100 30 Haber, et al. (1995)44 Cuatro grupos predefinidos: TP (n = 55), PP temprana (n = 11) y avanzada (n = 9) y controles sanas (n = 101) Casos y controles Diagnóstico de PPC Pico LH/FSH > 1 UI/l (FSH, ICMA, sen: 0.1 UI/l) El diagnóstico ya está predefinido, pero los criterios no son claros 33 100 100 92 11 3 Harrington, et al. (2014)57 Niñas con botón mamario antes de los 8 años Exclusión: si solo pubarca 3 sujetos con hamartomas en SNC y 3 con otras condiciones de SNC Cohorte retrolectiva Diagnóstico PPC progresiva vs. no progresiva GnRH 50-100 µg LH basal ≥ 0.3 UI/l (ICMA, sen: <0.1 UI/l) Desarrollo mamario progresivo en los 6 meses siguientes a prueba GnRH 89 100 100 95 32 3 LH 50 min > 5 UI/l 94 90 81 97 Junqueira, et al. (2015)58 Niñas con caracteres sexuales antes de los 8 años Incluye pubarca aislada Cohorte prolectiva No reporta pérdidas Diagnóstico de PPC progresiva vs. no progresiva Leuprorelina 500 µg SC LH 3 h tras estímulo > 4 UI/l (ICMA, sen: 0.05 UI/l) Evaluación a los 6 meses: Tanner, EO, VC No son muy claros los criterios 73 83 81 76 50 3 LH 3 h > 8.4 UI/l SD 100 SD 100 E2 24 h > 52.9 pg/ml (ICMA, sen: 8 pg/ml) 68 74 72 70 Pasternak, et al. (2012)49 Niñas con sospecha de pubertad antes de los 8 años Casos y controles El estándar no es claro: a las que tenían prueba de estimulación positiva les daban tratamiento (estándar influido por prueba índice) Diagnóstico de PPC progresiva vs. no progresiva GnRH 100 µg IV, muestras a los 15, 30, 45, y 60 min LH máx > 4.9 UI/l (ICMA, sen: 0.05 UI/l) Juicio de experto a los 2 años 78 79 80 76 52 3 Poomthavorn, et al. (2009)59 101 niñas con desarrollo mamario antes de los 8 años Casos y controles anidado en cohorte PPC idiopática: n = 55 TP: n = 46 Diagnóstico de PPC Triptorelina 0.1 mg SC (0, 30, 60, 90 y 120 min) LH máx > 6 UI/l (ICMA, sen: 0.07 UI/l) Poco claro: datos clínicos + USG (útero piriforme con endometrio engrosado, diámetro > 4 cm3, volumen ovario > 2 cm3), VC, EO 89 91 79 85 54 2 LH basal > 0.1 UI/l 76 80 82 74 Sathasivam, et al. (2010)60 39 niñas < 8 años con Tanner mamario II o III Exclusión: enfermedad orgánica Más 12 niñas con pubarca aislada y con prueba de estimulación con ACTH negativa Cohorte retrolectiva Pérdidas al seguimiento: 9 Diagnóstico de PPC progresiva vs. no progresiva Leuprorelina acuosa 20 µg/kg, muestras a los 0, 60 y 120 min, y E2 a las 24 h LH basal > 0.3 UI/l (ICMA, sen: 0.02 UI/l) Evolución a los 6 meses 35 100 100 52 59 2 LH máx ≥ 5 UI/l 78 100 100. 76 E2 basal ≥ 37 pmol/l (10 pg/ml) (RIA, sen: 3-5 ng/l; y TMS, sen: 1 ng/l) 39 100 100 53 E2 24 h ≥ 184 pmol/l (50 pg/ml) 84 100 100 82 58 LH > 0.3 UI/l E2 basal ≥ 37 pmol/l 48 100 100 57 Pico LH ≥ 5 UI/l o pico E2 ≥ 184 pmol/l 100 100 100 100 Freire, et al. (2013)43 Niñas 4-8.5 años con telarca y VC > p90, adelanto EO > 1.5 años PPC: n = 33 TP: n = 13 Cohorte prolectiva Aleatorización de la secuencia de prueba índice y estándar Diagnóstico de PPC Triptorelina SC 0.1 mg/m2, muestras a los 0 min, 3 h y 24 h LH 3 h (IFMA > 7 UI/l; sen: 0.05 UI/l) GnRH 100 µg/m2, muestras a los 0, 30 y 60 min LH máx ≥ 6 UI/l + seguimiento hasta los 9 años 76 100 100 61 72 1 LH 3 h (EQL > 8 U/l; sen: 0.1 UI/l) 76 100 100 61 E2 24 h > 295 pmol/l (80 pg/ml) (EQL, sen: 36.7 pm) 79 100 100 65 LH 3 h IFMA o E2 24 h 94 100 100 87 LH 3 h EQL o E2 24 h 94 100 100 87 Zung, et al. (2014)61 Niñas con sospecha de PP (n = 62); telarca a los 3-8 años Exclusión: enuresis, HSC, PP periférica, 15 niñas con LH > 10 UI/l que iniciaron aGnRH Al final se analizaron 47 niñas Cohorte prolectiva Exclusiones inapropiadas PPC rápidamente progresiva vs. lentamente progresiva GnRH 50 µg/m2 IV LH/FSH pico ≥ 0.24 UI/l (ICMA, sen: 0.07 UI/l; [LH] 0.3 UI/l [FSH]) Evolución en 6 meses: progresión de Tanner mamario, VC > 2 DE y avance EO/EC > 1 (PP rápidamente progresiva si dos o más criterios) 72 72 61 81 38 2 ACTH: hormona adrenocorticotropa; aGnRH: agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina; DE: desviación estándar; E2: estradiol; EC: edad cronológica; EO: edad ósea; EQL: electroquimioluminiscencia; Esp: especificidad; FSH: hormona estimulante del folículo; GnRH: hormona liberadora de gonadotropina; HSC: hiperplasia suprarrenal congénita; ICMA: inmunoquimioluminiscencia; IFMA: inmunofluorescencia; IV: intravenoso; LH: hormona luteinizante; PP: pubertad precoz; PPC: pubertad precoz central; RIA: radioinmunoanálisis; RM: resonancia magnética de cráneo; SC: subcutáneo; SD: sin datos; Sen: sensibilidad; SNC: sistema nervioso central; TMS: espectrometría de masas en tándem; TP: telarca prematura; USG: ultrasonido; VC: velocidad de crecimiento; VPN: valor predictivo negativo; VPP: valor predictivo positivo.
Ultrasonido: ocho estudios (Tabla 9 del anexo).
Tabla 9 Estudios de exactitud diagnóstica para pubertad precoz central: ultrasonido
Autor (año) Población Diseño Objetivo Prueba índice a evaluar Estándar Sen (%) Esp (%) VPP (%) VPN (%) Probabilidad preprueba (%) Calidad Badouraki, et al. (2008)62 Niñas con telarca/pubarca antes de los 8 años + niñas sanas Exclusión: anomalías en SNC, tumores productores de hormonas sexuales y HSC 0-6 años (n = 27) Casos y controles Inclusión inapropiada de niñas sanas y exclusiones inapropiadas PPC vs. pubarca o TP USG Longitud de útero ≥ 3.185 cm GnRH IV 2.5 µg/kg, muestras a los 0, 30 y 60 min LH máx. > 25 UI/l o LH máx./FSH máx. > 1 UI/l 86 92 75 957 26 3 Volumen de útero ≥ 2.985 cm3 86 75 54 94 Volumen ovárico ≥ 0.603 cm3 86 75 54 947 Longitud de fondo/cuerpo uterino ≥ 1.05 cm 71 67 42 87 6-8 años (n = 35) Longitud de útero ≥ 3.83 cm 82 91 SD SD SD Volumen de útero ≥ 3.35 cm3 88 72 SD SD SD Volumen ovárico ≥ 1.9 cm3 76 64 SD SD SD Longitud de fondo/cuerpo uterino ≥ 1.05 cm 82 82 SD SD SD Battaglia, et al. (2002)63 29 niñas con desarrollo mamario y vello púbico antes de los 8 años Exclusión: diagnóstico que cursa con desarrollo sexual independiente de gonadotropinas, TP y pubarca prematura Casos y controles PPC: n = 20 «Respuesta prepuberal»: n = 9 Diagnóstico de PPC Doppler: índice de pulsatilidad de arterias uterinas < 2.5 100 µg GnRH IV (0, 30, 60 y 90 min) Positivo: LH basal > 0.3 UI/l o LH máx. > 15 UI/l o LH/FSH > 0.6 UI/l o LH máx.-basal > 7 UI/l 86 100 100 76 69 3 Volumen uterino ≥ 4 cm3 78 90 94 65 Eco endometrial 56 80 0 26 Battaglia, et al. (2003)64 29 niñas con desarrollo mamario y vello púbico antes de los 8 años Exclusión: diagnóstico que cursa con desarrollo sexual independiente de gonadotropinas, TP y pubarca prematura (siete sujetos repetidos de Batagglia, et al., 200263) Casos y controles PPC: n = 20 «Respuesta prepuberal»: n = 9 Diagnóstico de PPC Doppler: índice de pulsatilidad de arterias uterinas > 2.5 100 µg GnRH IV (0, 30, 60 y 90 min) Positivo: LH basal > 0.3 UI/l o LH máx. > 15 UI/l o LH/FSH > 0.6 UI/l o LH máx.-basal > 7 UI/l 94 96 88 98 25 3 Volumen uterino ≥ 4 cm3 87 87 69 95 Eco endometrial 87 86 67 95 Binay, et al. (2014)37 Niñas con botón mamario antes de los 8 años Exclusión (15/115): hiperestrogenemia por obesidad, McCune-Abright, HSC, antecedente de radioterapia de cráneo Edad de aparición de caracteres sexuales secundarios: 6.75 ± 1.5 años PPC: n = 63 TP: n = 37 Diagnóstico de PPC Longitud uterina ≥ 30 mm 100 µg GnRH IV (0, 20, 40, 60 y 90 min) más botón mamario, adelanto EO > 1 año LH máx. ≥ 5 UI/l LH/FSH máx. > 1 UI/l o LH basal > 0.3 UI/l 93 87 94 89 63 3 Volumen ovárico ≥ 1.3 cm3 72 90 92 65 Relación fondo/cérvix ≥ 0.98 92 87 92 86 Calcaterra, et al. (2009)52 60 niñas de 3-8 años con desarrollo de caracteres sexuales secundarios Sin manifestaciones neurológicas ni exposición a andrógenos o estrógenos PP rápidamente progresiva: n = 25 PP lentamente progresiva: n = 35 Casos y controles Diagnóstico de PP rápidamente progresiva USG: volumen uterino ≥ 5 cm3 Evolución posterior, seguimiento ≥ 6 meses Rápidamente progresiva: menarca, pubarca, aceleración de VC o EO > 2 DE (no es claro) 52 80 65 70 42 2 USG: eco endometrial 64 74 64 74 EO > 2 DE 72 74 67 79 USG mama > 0.85 cm3 66 62 56 71 De Vries, et al. (2006)56 Tanner II o III entre los 4 y los 8 años de edad Exclusión de enfermedades Cohorte Diagnóstico de PPC vs. TP Eco endometrial GnRH 100 µg IV, muestras a los 0, 30 y 60 min LH máx. > 5 UI/l más criterios clínicos y seguimiento al menos por 3 años 57 100 100 41 79 2 Diámetro transverso útero > 1.5 cm 68 100 100 44 Fondo > 0.8 cm 82 76 93 54 Longitud útero > 3.4 cm 89 89 97 68 Volumen uterino > 2 cm3 89 89 97 68 Circunferencia ovario > 4.5 cm 67 86 94 41 Eksioglu, et al. (2013)65 0-8 años con precocidad sexual PPC: n = 51 Adrenarca precoz: n = 18 TP: n = 56 Casos y controles Diagnóstico de PPC USG: relación fondo/cérvix > 1 Datos clínicos + zEO > 2 + zVC > 2 + LH máx. tras estímulo > 5 UI/l 29 SD SD SD 41 3 USG: eco endometrial 55 SD SD SD 8-10 años USG: relación f ondo/cérvix > 1 36 SD SD SD Haber, et al. (1995)44 Cuatro grupos predefinidos: TP: n = 55 PP temprana: n = 11 PP avanzada: n = 9 Controles sanas: n = 101 Casos y controles Diagnóstico de PPC Volumen uterino > 1.8 cm3 No son claros los criterios 100 100 100 100 20 3 Longitud. uterina > 36 mm 90 100 100 97 Volumen ovárico > 1.2 cm3 82 95 81 95 DE: desviación estándar; EO: edad ósea; Esp: especificidad; FSH: hormona estimulante del folículo; GnRH: hormona liberadora de gonadotropina; HSC: hiperplasia suprarrenal congénita; IV: intravenoso; LH: hormona luteinizante;
PP: pubertad precoz; PPC: pubertad precoz central; Sen: sensibilidad; SD: sin datos; SNC: sistema nervioso central; TP: telarca prematura; USG: ultrasonido; VC: velocidad de crecimiento; VPN: valor predictivo negativo; VPP: valor predictivo positivo.
Datos clínicos: cuatro estudios (Tabla 10 del anexo).
Tabla 10 Estudios de exactitud diagnóstica para pubertad precoz central: datos clínicos
Autor (año) Población Diseño Objetivo Prueba índice Estándar Sen (%) Esp (%) VPP (%) VPN (%) Probabilidad preprueba (%) Calidad De Vries, et al. (2006)56 Niñas de 4-8 años con Tanner mamario II o III Exclusión de enfermedades PP: n = 81 TP: n = 22 Cohorte Diagnóstico de PPC vs. TP Pubarca GnRH 100 µg IV, muestras a los 0, 30 y 60 min LH máx. > 5 UI/l más criterios clínicos y seguimiento de al menos 3 años 100 100 100 100 79 2 Junqueira, et al. (2015)58 Niñas con caracteres sexuales antes de los 8 años; incluye pubarca aislada Cohorte prolectiva No reporta pérdidas Diagnóstico de PPC progresiva vs. PPC no progresiva Telarca aislada Evolución a 6 meses, criterios clínicos SD SD 37 SD SD 3 Pubarca aislada SD SD 50 SD SD Telarca y pubarca SD SD 72 SD SD Telarca con o sin pubarca 80.0 20 50 50 50 Pubarca con o sin telarca 63.3 63 63 63 Zhu, et al. (2008)66 Telarca prematura aislada a quienes se descartó pubertad precoz Aceleración de VC con LH estimulada < 6.9 UI/l, IGF-1 prepuberal, volumen ovárico < 1 cm3 y no quistes ováricos ≥ 4 mm en USG Exclusión: causas secundarias Edad: 7.1 ± 0.7 años (n = 151) Cohorte Conversión a PPC No regresión de tejido mamario Tamaño mamario con crecimiento Antes de los 8 años, progresión de desarrollo puberal y LH tras estímulo con aGnRH > 6.9 UI/l durante el seguimiento (ICMA, sen: SD) 55 76 37 87 21 3 aGnRH: agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina; GnRH: hormona liberadora de gonadotropina; ICMA: inmunoquimioluminiscencia; IGF-1: factor de crecimiento similar a la insulina, tipo 1; IV: intravenoso; LH: hormona luteinizante; PP: pubertad precoz; PPC: pubertad precoz central; SD: sin datos; Sen: sensibilidad; TP: telarca prematura; USG: ultrasonido; VC: velocidad de crecimiento; VPN: valor predictivo negativo; VPP: valor predictivo positivo.
Inhibina y hormona antimulleriana: dos estudios (Tabla 11 del anexo).
Tabla 11 Estudios de exactitud diagnóstica para pubertad precoz central: hormona antimulleriana e inhibina B
Autor (año) Población Diseño Objetivo Prueba índice a evaluar Estándar Sen (%) Esp (%) VPP (%) VPN (%) Probabilidad preprueba (%) Calidad Chen, et al. (2017)54 Niñas de 5-8 años de edad con sospecha de PP Exclusión: anomalías en SNC, obesidad, peso bajo o alto al nacer Se incluyeron 20 niñas sanas prepuberales y 83 niñas con PPC con pico de LH > 5 UI/l (n = 83) Cohorte (no se aclara si en el análisis de ROC se incluyeron las 83 niñas con PPC o las 148 niñas con telarca y las 20 niñas normales) Diagnóstico diferencial entre PP rápidamente progresiva, PP lentamente progresiva y TP HAM > 2.69 pmol/l + INH C > 30.12 pg/ml (ELISA, sen: 0.08 ng/ml [HAM] / 2.6 pg/ml [INH]) PPC rápidamente progresiva Dos o más criterios durante 6 meses de seguimiento: progresión de Tanner, progresión de EO más de ½ año, zVC ≥ 2 80 89 94 69 66 3 De Filippo, et al. (2013)42 Botón mamario antes de los 8-9 años Exclusión: PPC secundaria y PP periférica y USG de mala calidad (n = 62) Casos y controles Exclusiones inapropiadas Diagnóstico de PPC progresiva vs. formas no progresivas INH B > 20 pg/ml (ELISA, sen: 7 pg/ml) Prueba de GnRH: LH máx. ≥ 7 UI/l + (EO adelantada o longitud del útero + volumen ovárico) + RM normal 60 89 84 69 50 3 LH basal > 0.2 UI/l + INH B > 20 pg/ml (LH: ICMA, sen: 0.1 UI/l) 98 99 99 98 ELISA: enzyme-linked immunosorbent assay (ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas); EO: edad ósea; Esp: especificidad; GnRH: hormona liberadora de gonadotropina; HAM: hormona antimulleriana; ICMA: inmunoquimioluminiscencia; INH: inhibina; LH: hormona luteinizante; PP: pubertad precoz; PPC: pubertad precoz central; RM: resonancia magnética; ROC: receiver operating characteristics; Sen: sensibilidad; SNC: sistema nervioso central; TP: telarca prematura; VC: velocidad de crecimiento; VPN: valor predictivo negativo; VPP: valor predictivo positivo.
LH matutina: dos estudios (Tabla 12 del anexo).
Tabla 12 Estudios de exactitud diagnóstica para pubertad precoz central: hormona luteinizante en orina
Autor (año) Población Diseño Objetivo Prueba índice a evaluar Estándar Sen (%) Esp (%) VPP (%) VPN (%) Probabilidad preprueba (%) Calidad Kolby, et al. (2017)67 Niñas < 8 años con Tanner ≥ II (n = 25) No se indica el punto de corte de la prueba índice Diagnóstico de PPC LH en primera orina de la mañana (no dice punto de corte) (IFMA, sen: 0.05 UI/l) GnRH 100 µg IV LH 30 min > 5 UI/l 75 92 90 80 48 3 Zung, et al. (2014)61 Niñas con sospecha de PPC (n = 62), telarca entre los 3 y los 8 años Se analizaron 47 sujetos Exclusión: enuresis, HSC, PP periférica, 15 niñas con LH > 10 UI/l que iniciaron aGnRH Cohorte Diagnóstico de PPC rápidamente progresiva o formas lentamente progresivas LH en primera orina de la mañana ≥ 1.16 UI/l (ICMA, sen: 0.07 UI/l) Evolución en 6 meses: progresión de Tanner mamario, VC > 2 DE y avance EO/EC > 1 Si dos o tres criterios, se consideró rápidamente progresiva 83 72 65 87 38 2 aGnRH: agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina; DE: desviación estándar; EC: edad cronológica; EO: edad ósea; Esp: especificidad; GnRH: hormona liberadora de gonadotropina; HSC: hiperplasia suprarrenal congénita; ICMA: inmunoquimioluminiscencia; IFMA: inmunofluorescencia; IV: intravenoso; LH: hormona luteinizante; PP: pubertad precoz; PPC: pubertad precoz central; Sen: sensibilidad; VC: velocidad de crecimiento; VPN: valor predictivo negativo; VPP: valor predictivo positivo.
Otras pruebas: dos estudios (Tabla 13 del anexo).
Tabla 13 Estudios de exactitud diagnóstica para pubertad precoz central: otras pruebas
Autor (año) Población Diseño Objetivo Prueba índice Estándar Sen (%) Esp (%) VPP (%) VPN (%) Probabilidad preprueba (%) Calidad De Vries, et al. (2006)56 Niñas de 4-8 años con Tanner mamario II o III Exclusión de enfermedades PP: n = 81 TP: n = 22 Cohorte Diagnóstico de PPC vs. TP Androstenediona > 1 nmol/l (método: SD) GnRH 100 µg IV (muestras a los 0, 30 y 60 min) LH máx. > 5 UI/l más criterios clínicos y seguimiento de al menos 3 años 59 76 90 33 79 2 zEO> +1 73 81 93 45 Haber, et al. (1995)44 Grupos predefinidos: TP: n = 19 PP temprana: n = 5 Casos y controles predefinidos Nada claro el método de referencia ni los números Diagnóstico de PPC vs. TP Citología vaginal (presencia de células superficiales) GnRH 100 µg IV (muestras a los 0, 30 y 60 min) LH máx. > 5 UI/l más criterios clínicos y seguimiento de al menos 3 años 60 63 30 86 21 3 EO: edad ósea; Esp: especificidad; GnRH: hormona liberadora de gonadotropinas; LH: hormona luteinizante; PP: pubertad precoz; PPC: pubertad precoz central; Sen: sensibilidad; TP: telarca prematura; VPN: valor predictivo negativo; VPP: valor predictivo positivo.
