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ANTECEDENTES
El carcinoma de células renales representa 2-3% de todas las neoplasias malignas del paciente adulto. En Estados Unidos y Europa se estima una incidencia de 3-7 y 2-3%, respectivamente.1 De igual forma, en Estados Unidos se reportan 65,000 nuevos casos cada año y 35% de mortalidad por cáncer a 5 años.2 En México, de 106,238 neoplasias registradas en 2006, se diagnosticaron 1,973 casos de cáncer renal, lo que representó una incidencia de 1.8%.3 Entre los factores de riesgo implicados en el carcinoma de células renales se encuentran: tabaquismo, hipertensión arterial sistémica, obesidad y, recientemente, diabetes mellitus tipo 2.4-8 El incremento de la prevalencia de hipertensión arterial, obesidad y diabetes tipo 2 en México y Estados Unidos se asocia con elevada incidencia de carcinoma de células renales.4 Actualmente, el sistema de clasificación TNM (tumores, nódulos y metástasis) es uno de los factores pronósticos más importantes en pacientes con cáncer renal. Incluso han tomado relevancia diversos factores metabólicos en la repercusión del pronóstico de la neoplasia y algunos estudios ofrecen evidencia adicional en la toma de decisiones terapéuticas para incrementar la supervivencia.9-12
La diabetes tipo 2 es una enfermedad estudiada como factor de riesgo de carcinoma de células renales.5,13 La hiperinsulinemia representa un factor adicional distintivo de la diabetes tipo 2, concomitante con la sobreexpresión del IGF-1 (factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1), citocinas inflamatorias y diversas especies de radicales libres que alteran la proliferación celular y el crecimiento tumoral.8 Psutka y sus colaboradores14 demostraron que la diabetes tipo 2 es un factor de riesgo independiente asociado con disminución de la supervivencia por cáncer-específica y global en pacientes intervenidos quirúrgicamente de carcinoma de células renales. Lee y su grupo15 también señalan que la diabetes tipo 2 representa un factor de mal pronóstico de supervivencia global en estos pacientes. Sin embargo, Hofner y su equipo de trabajo16 reportaron que la diabetes tipo 2 no está implicada en el pronóstico del cáncer renal al momento de la cirugía, pero representa un factor de riesgo independiente de muerte.
Hasta la fecha no se ha estudiado de forma clara si la diabetes tipo 2 participa en el desarrollo tumoral y, por consiguiente, afecta el pronóstico de los pacientes con carcinoma de células renales. Por lo anterior, el objetivo de este estudio es analizar la repercusión de la diabetes tipo 2 en la clasificación TNM (estadificación) de pacientes con cáncer renal y nefrectomía.
MATERIALES Y MÉTODOS
Estudio transversal, retrospectivo y descriptivo, efectuado mediante la revisión de los expedientes de pacientes con carcinoma de células renales esporádico y unilateral, intervenidos quirúrgicamente de nefrectomía, atendidos entre 2008 y 2014 en el Departamento de Urología del Hospital Metropolitano Dr. Bernardo Sepúlveda (SSA) de Nuevo León.
Los pacientes fueron clasificados con o sin diabetes tipo 2, según su estado preoperatorio. Las variables demográficas y clínicas estudiadas fueron: edad, sexo, tamaño tumoral patológico y tipo de cirugía (radical o parcial); comorbilidades: hipertensión arterial sistémica, diabetes mellitus tipo 2 (DM2), dislipidemia y tabaquismo. Otras variables analizadas fueron los síntomas preoperatorios y la tasa de filtración glomerular, calculada mediante la fórmula MDRD (Modification of Diet in Renal Disease).17 Se consideraron hallazgos patológicos como: estadificación, incluido el tamaño tumoral (clasificación TNM de 2009 propuesta por la American Joint Committee On Cancer [AJCC]), grado de diferenciación celular (clasificación de Fuhrman) y tipo histológico, revisados por dos patólogos del departamento de Patología de la institución (Cuadro 1).
Cuadro 1 Características de los pacientes
| Variables | Pacientes |
|---|---|
| Edad (años) | 57 (40-76) |
| Sexo (%) | |
| Hombre | 53.5 |
| Mujer | 46.5 |
| Tamaño tumoral* (cm) | 7.2 (2.3-16) |
| Tipo de nefrectomía (%) | |
| Radical | 90.7 |
| Parcial | 9.3 |
| HAS1 | 32.6 |
| Diabetes | 18.6 |
| Dislipidemia | 7 |
| Tabaquismo (%) | |
| Nunca | 62.8 |
| Frecuente | 37.2 |
| Síntomas | |
| Incidental | 32.6 |
| Hematuria | 14 |
| Dolor en flanco | 18.6 |
| Otros | 34.8 |
| Estadio (%) | |
| pT1a | 14 |
| pT1b | 32.6 |
| pT2a | 27.9 |
| pT2b | 16.3 |
| pT3a | 4.7 |
| pT4 | 4.7 |
| Grado Fuhrman (%) | |
| 1 | 7 |
| 2 | 51.2 |
| 3 | 25.6 |
| 4 | 16.3 |
| Histología (%) | |
| Células claras | 83.7 |
| Papilar | 7 |
| Cromófobo | 9.3 |
| Median mL/min/1.73m2 TFG** Prequirúrgico Median mL/min/1.73m2 TFG** Posquirúrgico | 94.5 |
| 82.4 |
*Tamaño tumoral patológico, **Cálculo según la MDRD.
Después de la nefrectomía radical o parcial, se programó el seguimiento de los pacientes, en la consulta de Urología, cada 3 o 6 meses por los primeros 2 años y cada 6 meses con evaluación radiológica, mediante tomografía computada de abdomen y pelvis contrastada, y radiografía de tórax. La detección de recurrencia local, progresión, metástasis o muerte (confirmada con el certificado de defunción) fue determinada durante el seguimiento. La supervivencia global y libre de recurrencia se calculó según la fecha de cirugía y hasta la última cita del seguimiento.
Los datos se analizaron con estadística descriptiva, mediante medias y rangos intercuartiles. Los pacientes con carcinoma de células renales fueron pareados 1:2 con y sin diabetes tipo 2, según la clasificación TNM previamente descrita, analizando cada T, N y M de forma independiente con la prueba de χ2. Los índices de supervivencia global y supervivencia libre de recurrencia se analizaron con la prueba de Kaplan-Meier, mediante la comparación de pacientes con y sin diabetes tipo 2 prequirúrgica. Para el análisis estadístico se utilizó el programa SPSS®. Se consideró estadísticamente significativo el valor de p<0.05.
RESULTADOS
Se registraron 43 pacientes con carcinoma de células renales. La media de edad fue de 57 años; hubo mayor predominio de hombres (53.5%) que de mujeres (46.5%). El tipo de cirugía fue seleccionada por el urólogo tratante, según el tamaño tumoral por tomografía computada y la localización del tumor, realizando en 90.7% de los casos nefrectomía radical. El promedio del tamaño tumoral fue de 7.2 cm, predominando los mayores de 4 cm (el más grande de todos midió 16 cm). Entre las características de los pacientes, se registraron 32.6% con hipertensión y 18.6% con diabetes tipo 2. La manifestación de los tumores renales fue asintomática (hallazgos incidentales) en 32.6% de los casos y con dolor en el flanco y hematuria en otro 32.6%. Por lo que se refiere a la clasificación TNM se reportaron tumores de 4-7 cm en 32.6% de los casos, seguido de tumores de mayor tamaño. El grado de diferenciación celular tipo II, según la clasificación de Fuhrman, predominó en 51.2% de los pacientes. El tipo histológico identificado con mayor frecuencia fue el carcinoma de células claras (83%) en todas las piezas quirúrgicas (Cuadro 1).
No se encontraron diferencias estadísticamente significativas al comparar el estadio tumoral patológico en pacientes con y sin diabetes tipo 2 (p = 0.5), coexistencia o no de ganglios (p = 0.7), ni metástasis (p = 0.5) (Cuadro 2). La media de seguimiento fue de 45 meses. Al comparar la supervivencia global en pacientes con y sin diabetes tipo 2 se encontró 35.5 versus 44.2 meses, respectivamente, sin diferencia estadísticamente significativa (p = 0.76). Por su parte, la media de supervivencia libre de recurrencia en pacientes con y sin diabetes fue de 25.5 versus 28.6 meses, respectivamente, sin demostrar significación estadística entre ambos grupos (p = 0.78) (Cuadro 3).
Cuadro 2 Correlación entre DM2 y TNM del Cáncer renal
| Estadio | Diabetes mellitus tipo 2 | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| T | N | M | ||||
| Con | Sin | Con | Sin | Con | Sin | |
| T1a | 17% (1) | 83% (5) | - | - | - | - |
| Tb | 21% (3) | 79% (11) | - | - | - | - |
| T2a | 25% (3) | 75% (9) | - | - | - | - |
| T2b | - | 100% (7) | 0% | 100% (2) | - | - |
| T3a | - | 100% (2) | - | - | - | - |
| T4 | 50% (1) | 50% (1) | 0% | 50% (1) | 50% (1) | 50% (1) |
| p | 0.5 | 0.7 | 0.5 | |||
Clasificación TNM (2009) propuesta por la AJCC (American Joint Committee on Cancer)
Cuadro 3 Índices de supervivencia
| Supervivencia | Global | LR | |
|---|---|---|---|
| General | 43.5 IC 36.8-50.2 | 45.3 IC 39.3-51.3 | |
| DM2 | Con | 35.5 IC 20.9-50.0 | 25.5 IC 11.3-39.6 |
| Sin | 44.2 IC 37.2-51.2 | 28.6 IC 22.6-34.6 | |
| p | 0.76 | 0.78 | |
| HAS | Con | 28.5 IC 23.6-33.3 | 22.0 IC 15.5-28.4 |
| Sin | 43.8 IC 36.5-51.1 | 29.6 IC 23.1-36.2 | |
| p | 0.91 | 0.15 | |
IC: intervalo de confianza; DM2. Diabetes tipo 2; HAS: hipertensión arterial sistémica; LR: supervivencia libre de recurrencia.
DISCUSIÓN
Existen pocos estudios que demuestran la repercusión de la diabetes tipo 2 en el pronóstico de pacientes con carcinoma de células renales; por tanto, la relación entre ambas variables ha llamado la atención de los investigadores en los últimos años. El aumento global de la incidencia del carcinoma de células renales y la diabetes tipo 2 ha estimulado la investigación de los desórdenes metabólicos implicados en la patogénesis del cáncer renal, generando interés en la repercusión de la diabetes tipo 2 en el pronóstico de la neoplasia. Barone y su grupo18 publicaron un metanálisis de 48 artículos, en el que demostraron que 41% de los pacientes con diabetes tipo 2 preexistente manifiestan tumores malignos, lo que incrementa el riesgo de todas las causas de mortalidad, comparada con los pacientes sin diabetes (RM: 1.41 e IC95%: 1.24-1.55). En nuestra serie, la prevalencia de diabetes tipo 2 fue de 18.6%, que coincide con reportes previos que señalan 10-22.% en pacientes con carcinoma de células renales.19-21 Los pacientes con diabetes tipo 2 padecen sobrepeso u obesidad en fases iniciales, además de resistencia a la insulina, integrada por hiperglucemia e hiperinsulinemia, que provoca el aumento de la concentración sérica de IGF-1 y propicia un ambiente favorable para padecer tumores.22,23 Se ha reportado que las células de la carcinoma de células renales expresan receptores de proliferación celular in vitro para el IGF-1.24 En modelos celulares de carcinoma de células renales in vivo, se ha observado que la aplicación del IGF-1 estimula el crecimiento tumoral.25 Estudios recientes sugieren que el daño acumulado por estrés oxidativo del ADN, que incrementa la hiperactivación de Akt/tuberina/mTOR, una de las vías de desarrollo celular del cáncer renal en pacientes con diabetes tipo 2, tiene función importante en la génesis tumoral.26
Larsson y sus colaboradores27 demostraron que los pacientes con diabetes tipo 2 tienen mayor riesgo de padecer carcinoma de células renales versus sujetos sanos. Psutka y su grupo,14 en su estudio con 1,964 pacientes con carcinoma de células renales localizado, intervenidos quirúrgicamente, reportaron un incremento del riesgo de mortalidad cáncer-específico en sujetos con diabetes tipo 2. La posible repercusión de la diabetes tipo 2 en la mortalidad de pacientes con cáncer renal aún se discute. Algunos estudios de cohorte muestran resultados poco claros, incluso ciertas series han demostrado un efecto negativo de la diabetes tipo 2 en el pronóstico de pacientes con carcinoma de células renales.7,9,14 Ha y sus coautores20 reportaron, en su serie con 2257 pacientes, menor índice de supervivencia global, supervivencia libre de recurrencia y supervivencia cáncer-específica en sujetos con diabetes tipo 2 y cáncer renal. Sin embargo, diversos estudios italianos contrastan con estos resultados, pues señalan que la diabetes no influye en el pronóstico de pacientes con carcinoma de células renales. Cabe mencionar que la población de esos estudios fue heterogénea e incluyó todos los estadios y tipos histológicos, lo que dificulta concluir de forma certera la influencia de la diabetes tipo 2 en el pronóstico de pacientes con carcinoma de células renales.21
En este estudio no encontramos diferencias significativas en la supervivencia global ni cáncer-específica de pacientes con carcinoma de células renales y diabetes tipo 2 versus el grupo control. Sin embargo, se observó una diferencia numérica, con tendencia hacia la disminución de la supervivencia global y supervivencia libre de recurrencia en pacientes con diabetes tipo 2. Estos datos coinciden con los resultados de diversos estudios publicados. Algunos estudios demuestran que la obesidad, hipertensión arterial y enfermedad renal crónica aumentan el riesgo de carcinoma de células renales.7,28 La hipertensión arterial es común en pacientes con diabetes tipo 2, incluso afecta a 60% de estos casos. En nuestra serie encontramos 32.6%, que demuestra su elevada prevalencia en pacientes con carcinoma de células renales. 7,20,29 Höfner y su grupo16 no encontraron diferencias en el tamaño tumoral de pacientes con y sin diabetes tipo 2, lo que coincide con nuestros resultados. El número de ganglios y metástasis a distancia son factores pronósticos importante; sin embargo, no encontramos diferencias estadísticamente significativas al comparar los pacientes con y sin diabetes tipo 2, estos mismos resultados han sido reportados en grandes series.14
Entre las limitaciones de este estudio se encuentran: la naturaleza de ser retrospectivo, el limitado número de pacientes, seguimiento y heterogeneidad de la muestra; no obstante, representa una interesante investigación para reproducirse y tomarse como referencia en otros centros hospitalarios con mayor número de pacientes, principalmente en México, en donde no existen estudios similares, según nuestro conocimiento.
En México, 9.1% de la población adulta padece diabetes, que se traduce en 6.4 millones de personas, lo que refleja una alta prevalencia e incidencia de diabetes tipo 2 en población Mexicana.30 Las distintas características fisiopatológicas, genéticas, raciales y ambientales de los pacientes con diabetes tipo 2 pueden afectar el pronóstico del carcinoma de células renales.
CONCLUSIÓN
Este estudio demuestra que la diabetes tipo 2 no repercute de forma significativa en la clasificación TNM de pacientes con carcinoma de células renales, ni muestra diferencias significativas en la supervivencia global y supervivencia libre de recurrencia de sujetos con y sin diabetes tipo 2; sin embargo, suponemos que por el limitado número de pacientes no se obtuvieron resultados similares a los publicados en otras series.
