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Introducción
Desde diciembre de 2019 se reportó un brote de un nuevo coronavirus en la ciudad de Wuhan, China, llamado SARS-CoV-2, lográndose extender hasta 166 países con más de 78,000 casos reportados hasta febrero del año 2020.1
Se trata de una infección provocada por el grupo de los coronavirus, el más grande dentro del orden de Nidovirales, donde se encuentran las familias Coronaviridae, Arteriviridae y Roniviridae. Dentro de la familia de los Coronaviridae existen cuatro grupos de virus: alfa, beta, gamma y delta, que se diferencian por la composición de sus proteínas de superficie.2 Estos virus contiene ARN monocatenario positivo, con un genoma de 30 kilobase, este gen de replicación expresa proteínas no estructurales necesarias para la replicación que ocupan dos tercios del genoma, el resto expresa proteínas estructurales del virus con múltiples genes accesorios en la región de 3’, los cuales no intervienen en la replicación viral; sin embargo, se ha observado que intervienen en la patogénesis de la enfermedad.3
Al interactuar con el receptor de enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE-2), el virus es capaz de ingresar en las células del huésped iniciando así una respuesta inflamatoria con liberación masiva de citoquinas, principalmente interleucina-6 (IL-6), interleucina-1 (IL-1) y factor de necrosis tumoral alfa (TNFa), generando disfunción endotelial, trombosis y disfunción orgánica.4
El principal órgano de choque del SARS-CoV-2 es el pulmón, en el que ocasiona inflamación local, fuga capilar, trombosis a nivel de capilares alveolares e hipoxemia, manifestándose como un cuadro de neumonía de focos múltiples; sin embargo, la inflamación sistémica generada y la interacción con receptor de ACE-2 encabezan el daño a otros órganos como riñón y corazón.5
En diferentes estudios se ha reportado la lesión renal aguda (LRA) en pacientes críticos con COVID-19. Durante el inicio de la pandemia, los reportes de LRA eran pocos, llegando a ser menos de 10%6; sin embargo, existe información actual que demuestra una mayor incidencia. Estudios más recientes han descrito que hasta 11% de pacientes hospitalizados desarrollan LRA, aumentando hasta 35% en enfermos en estado crítico, hasta 5% requieren terapia de reemplazo renal (TRR), aunque es probable que esta incidencia sea subestimada, ya que los criterios utilizados en diversos estudios han sido diferentes.7 La incidencia de LRA es más alta en pacientes con requerimiento de VMI, siendo su mortalidad mayor.8
Los mecanismos por los cuales el SARS-CoV-2 puede generar LRA se explican por la presencia del receptor ACE-2. La invasión del virus al parénquima renal depende no sólo de la presencia del receptor en la membrana celular, sino también de la proteína unida a serina-2 transmembrana (TMPRSS2), la cual tiene un papel relevante en la unión con la proteína S del virus; este par de proteínas son expresadas tanto en células de los túbulos como en los podocitos. La ocupación del receptor ACE-2 generará alteración en la regulación del sistema renina-angotensina-aldosterona (SRAA), llevando al acúmulo de angiotensina II (AT-2), propiciando mayor inflamación, fibrosis y vasoconstricción a nivel renal;9 sin embargo, éste no es el único mecanismo de LRA en esta población. En general, los pacientes críticos presentan diversos factores de riesgo de desarrollar LRA, siendo de las principales: hipovolemia, sepsis y el uso de fármacos nefrotóxicos.10 Otros factores de riesgo de desarrollar LRA en la UCI son diabetes mellitus (DM), historia de hipertensión (HAS), hipotensión durante la estancia, concentraciones bajas de albúmina y mayor puntaje en escalas de gravedad (APACHE II y SAPS II).11
Los factores que más confieren riesgo de LRA son severidad de la enfermedad, uso de vasopresores, hipotensión (lo cual depende del estado de volemia y perfusión) y falla cardiaca, siendo escenarios comunes en pacientes críticos.12
La afección del sistema cardiovascular, que es el segundo sistema más lesionado, genera un aumento de riesgo de eventos cardiovasculares, principalmente en pacientes masculinos mayores de 65 años.13
Una de las manifestaciones de la afección cardiaca es la presencia de arritmias. Según un estudio elaborado por Wang y colaboradores, hasta 44% de los pacientes en UCI mostraron algún tipo de arritmia. La principal registrada fue Torsade de pointes secundaria a prolongación del QT por uso de hidroxicloroquina; la lesión miocárdica fue la segunda causa, seguida de alteraciones hidroelectrolíticas y LRA.14 La lesión miocárdica y disfunción del sistema vascular se han asociado a la alta expresión de receptores ACE-2; dado que estos receptores están sobreexpresados en pacientes con enfermedad cardiovascular, se plantea la hipótesis de que COVID-19 se presenta de forma más severa en este grupo de personas, pudiendo desencadenar una respuesta inflamatoria más severa, asociándose a desarrollo de insuficiencia cardiaca secundara a producción de radicales libres y de óxido nítrico.15
La incidencia de lesión miocárdica en pacientes con COVID-19 es alrededor de 20% durante el transcurso de la infección y está relacionada a mayor elevación de interleucinas, proteína C reactiva (PCR), troponina I (TI), dímero D (DD) y NT-ProBNP.16,17
Estos pacientes desarrollan sepsis secundaria a la infección viral; esta respuesta inflamatoria desregulada, aunada a la invasión directa del virus, puede causar alteraciones a nivel cardiaco, dando como resultado falla cardiaca. La miocardiopatía inducida por sepsis es una entidad transitoria causada por liberación de citocinas, ocasiona dilatación del miocardio dentro de las primeras cinco horas,18 mostrando elevación de TI y NT-ProBNP, similar a miocarditis generada por infección de SARS-CoV-2. La incidencia de miocardiopatía por sepsis en pacientes sin COVID-19 varía entre 10 y 70%, por lo que delimitar la causa de disfunción miocárdica en estos pacientes es difícil.19
Independientemente de la causa, los pacientes que tienen disfunción miocárdica generan mayor deterioro hemodinámico, presentan datos de hipoperfusión como hiperlactatemia, disminución de saturación venosa central, alteraciones en el déficit de base, LRA y acidosis metabólica persistente.20
Para el monitoreo hemodinámico se recomiendan parámetros no clínicos como el uso de ultrasonido, o parámetros gasométricos; en estos pacientes resultó complejo durante el inicio de la pandemia debido a los protocolos de seguridad del personal de salud. Por este motivo, el monitoreo se realizó de forma no invasiva, siendo una de las principales herramientas la diferencial arteriovenosa de CO2 (DCO2).21
El CO2 es un gas con afinidad por la hemoglobina 20 veces mayor que el oxígeno, éste es producido como resultado del metabolismo aerobio celular, que tiene que ser eliminado a través de los pulmones. Para que este proceso se lleve a cabo, es necesario que exista un flujo constante que depende del GC. Según el principio de Fick, el consumo de oxígeno (VO2) puede ser calculado restando del contenido arterial de oxígeno (CaO2) el contenido venoso de oxígeno (CvO2), esto multiplicado por GC; asimismo, la producción de CO2 (VCO2) puede calcularse restando del contenido venoso de CO2 (CvCO2) el contenido arterial de CO2 (CaCO2), multiplicado por el GC:22
VO2 = GC × (CaO2-CvO2).
VCO2 = GC × (CvCO2-CaCO2).
En un escenario clínico con producción constante y estable de CO2, podríamos estimar GC a través de la DCO2, basándonos en el principio de Fick. Determinamos que GC = VCO2/(CvCO2-CaCO2),23 por lo que podríamos suponer que DCO2 nos traduce flujo sanguíneo, el cual es necesario para mantener una adecuada eliminación de CO2. El valor normal de DCO2 es de 2 a 6 mmHg, un aumento de este valor puede traducir disminución del GC, hipoperfusión y metabolismo anaerobio.24
El DCO2 ha sido ampliamente usado en pacientes con choque séptico que presentan hiperlactatemia persistente para detectar hipoperfusión tisular,25 siendo más sensible en comparación con saturación venosa central (SVC), detectando pacientes que podrían beneficiarse de una mejoría en GC, ya sea por optimización de volumen o inicio de apoyo inotrópico.26
Esta teoría se ha corroborado en modelos animales experimentales. Haibo Zhang y JL Vincent realizaron los primeros estudios al respecto en 13 perros, en quienes midieron GC y calcularon el aporte de oxígeno (DO2); al disminuir el DO2, llevándolo a su punto crítico, se observó una elevación drástica en el DCO2 junto a una disminución en el pH y un aumento en el déficit de base.27 Estudios más recientes en animales han demostrado la relación entre aumento en el DCO2 y disminución del GC.28
Se han realizado múltiples estudios observacionales en pacientes con choque séptico, determinando que un aumento de DCO2 mayor de 6 mmHg se asoció con disminución del GC y peor pronóstico.29
Muller y colaboradores realizaron un estudio multicéntrico, prospectivo en 10 unidades de cuidados intensivos en Francia, todos los pacientes estudiados presentaban choque séptico; se analizaron dos grupos, uno con diagnóstico de fibrilación auricular e historia de insuficiencia cardiaca con fracción de eyección menor de 50%, y otro grupo sin historial de cardiopatía. Se describió un DCO2 mayor en aquellos pacientes cardiópatas en comparación con el grupo control, con mayor mortalidad a los 28 días.30
En una revisión sistemática más reciente, en la cual se incluyeron estudios de pacientes en choque séptico y sepsis grave, se analizaron 12 estudios, 10 eran prospectivos y nueve se habían publicado después de 2010. Se demostró que un aumento en el DCO2 se asoció a mayor mortalidad en todos los grupos, concluyendo que es una adecuada herramienta de monitoreo en este tipo de pacientes.31
El DCO2 se puede ampliar en pacientes con falla cardiaca así como en pacientes hipovolémicos o con choque séptico. Es posible que esta herramienta pueda ser un predictor de LRA en este tipo de pacientes, siendo fácil de utilizar, no invasiva y barata, que puede usarse no sólo en la UCI, sino en el servicio de urgencias o en piso de hospitalización.
Material y métodos
Se trata de un estudio observacional, transversal, retrolectivo, realizado en Centro Médico ABC en un tiempo estimado de seis meses en la unidad de cuidados intensivos COVID-19. Se incluyeron a todos los pacientes con las siguientes características:
Pacientes mayores de 18 años, con diagnóstico de COVID-19 ingresados a la UCI en estado de salud grave.
Pacientes con determinación de DCO2 con y sin desarrollo de LRA, la cual está definida de acuerdo a los criterios de AKIN (elevación de creatinina o disminución de flujo urinario).
Pacientes con diagnóstico de SDRA por criterios de Berlín, los cuales incluyen nuevos criterios o empeoramiento de infiltrados pulmonares bilaterales por imagenología (radiografía o tomografía de tórax), ausencia de hipertensión del atrio izquierdo e hipoxemia. Se define hipoxemia como relación entre la presión parcial de oxígeno y la fracción inspirada de oxígeno (PaO2/FiO2) igual o menor de 300 mmHg, con presión positiva al final de la espiración (PEEP por sus siglas en inglés) de 5 cmH2O o mayor.
Pacientes con PCR COVID-19 positiva.
Pacientes con choque séptico, el cual se define con tensión arterial media menor de 65 mmHg, con SOFA mayor de dos puntos y lactato mayor o igual a dos sin respuesta a reanimación hídrica.
Se resumieron los datos usando medidas de tendencia central, t de Student para determinar diferencia de medias y se estimó el riesgo de desarrollar LRA calculando odds ratio (OR) usando el sistema SPSS.
El estudio fue aprobado por el comité de ética de Centro Médico ABC, Ciudad de México (Folio: ABC-21-36).
Resultados
Del 13 de marzo al 13 de julio de 2020 se admitieron 527 pacientes con diagnóstico de COVID-19, 107 (20.3%) desarrollaron SDRA con requerimiento de VMI, 99 (18.78%) desarrollaron choque séptico. De estos pacientes, 74.4% fueron hombres, con una media de edad de 57 años, 47.47% tenían HAS y 25.25% padecían DM. Se observó que 44 tuvieron un DCO2 mayor de 6 mmHg, no hubo diferencia estadísticamente significativa en cuanto a APACHE II (12.54 versus 12.79 p = 0.53), SOFA (6.7 vs 5.9 p = 0.265) y SAPS II (29.33 versus 29.45 p = 0.53) entre ambos grupos; sin embargo, se observaron niveles más elevados de IL-6 en el grupo con DCO2 menor de 6 mmHg (588.92 versus 341.57 p = 0.011) (Tabla 1). No hubo diferencia significativa en cuanto a PCR, PCT, ferritina y dímero D.
Tabla 1: Características clínicas.
| DCO2 6 mmHg o menor | DCO2 > 6 mmHg | Total | ||
|---|---|---|---|---|
| n (%) | n (%) | n (%) | Significancia | |
| Sexo | ||||
| Mujer | 16 (28.07) | 9 (21.42) | 25 (25.25) | |
| Hombre | 41 (71.92) | 33 (78.57) | 74 (74.74) | |
| Edad | 57 59.40 ± 12.68 | 42 57.02 ± 13.83 | 0.37* | |
| Peso | 81.43 ± 15.35 | 86.42 ± 23.62 | 0.23* | |
| Talla | 1.67 ± 0.09 | 1.70 ± 0.08 | ||
| APACHE II | ||||
| 0 a 5 | 7 (12.28) | 2 (4.76) | 9 (9.09) | 0.43 |
| 6 a 10 | 21 (36.84) | 17 (40.48) | 38 (38.38) | |
| > 10 | 29 (50.88) | 23 (54.76) | 52 (52.52) | |
| SOFA | ||||
| < 5 | 22 (38.60) | 21 (50.00) | 43 (43.43) | 0.50 |
| 5 a 10 | 27 (47.37) | 17 (40.48) | 44 (44.44) | |
| > 10 | 8 (14.04) | 4 (9.52) | 12 (12.12) | |
| SAPS II | ||||
| < 20 | 16 (28.07) | 8 (19.05) | 24 (24.24) | 0.24 |
| 20 a 40 | 27 (47.37) | 27 (64.29) | 54 (54.55) | |
| > 40 | 14 (24.56) | 7 (16.67) | 21 (21.21) | |
| Comorbilidades | ||||
| Cáncer | 1 (1.75) | 4 (9.52) | 5 (5.05) | |
| Alcoholismo | 9 (15.78) | 5 (11.90) | 14 (14.14) | |
| Tabaquismo | 12 (21.05) | 6 (14.28) | 18 (18.18) | |
| IC | 2 (3.50) | 1 (2.38) | 3 (3.03) | |
| FA | 1(1.75) | 0 (0) | 1 (1.0) | |
| HAS | 23 (40.35) | 24 (57.14) | 47 (47.47) | |
| DM | 15 (26.31) | 10 (23.80) | 25 (25.25) |
DCO2 = diferencial arteriovenosa de CO2, DE = desviación Estándar, IC = insuficiencia cardiaca, FA = fibrilación auricular, HAS = hipertensión arterial sistémica, DM = diabetes mellitus tipo 2.
* Prueba T.
De los pacientes, (61.6%) presentaron algún grado de LRA: el grupo con DCO2 menor de 6 mmHg fueron 44 (77.2%) con LRA (44 versus 17 con p ≤ 0.001), sin diferencia estadísticamente significativa en el requerimiento de terapia de reemplazo renal (TRR) (siete versus uno con p = 0.07) (Tabla 2). No hubo diferencia en cuanto a GC (calculado por fórmula de Fick) (8.39 L/min versus 8.06 L/min p = 0.96). De los pacientes, 77.8% que desarrollaron LRA presentaron un déficit de base ≤ cinco (p = 0.000) (Tabla 3) y elevación de BNP mayor de 2,000 ng/dL (p = 0.000) (Tabla 4). Los pacientes con DCO2 menor de 6 mmHg mostraron un OR 2.108 (IC 95% = 1.23-3.36) para LRA, con riesgo de requerimiento de TRR de 1.59 (IC 95% = 1.55-2.19).
Tabla 2: DCO2 y LRA.
| DCO2 6 mmHg o menor | DCO2 > 6 mmHg | Total | ||
|---|---|---|---|---|
| n (%) | n (%) | n (%) | Significancia | |
| LRA | 44 (77.2) | 17 (40.5) | 61 (61.6) | < 0.001* |
| Grado de LRA | ||||
| Sin lesión | 3 (5.3) | 25 (59.5) | 28 (28.3) | < 0.001* |
| AKIN 1 | 32 (56.1) | 6 (14.3) | 38 (38.4) | |
| AKIN 2 | 11 (19.3) | 8 (19.0) | 19 (19.2) | |
| AKIN 3 | 11 (19.3) | 3 (7.1) | 14 (14.1) | |
| TRR | 7 (12.3) | 1 (2.4) | 8 (8.1) | 0.07 |
DCO2 = diferencial arteriovenosa de CO2, LRA = Lesión renal aguda, TRR = Terapia de reemplazo renal.
* Valor de p significativo.
Tabla 3: EB y LRA.
| ≤ 5 | -5 a 0 | 0.1 a 5 | > 5 | Total | ||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Exceso de base | n (%) | n (%) | n (%) | n (%) | n (%) | Significancia |
| LRA | 28 (77.8) | 21 (67.7) | 12 (63.2) | 1 (0.61) | 61 (61.6) | 0.00 |
| Grado de LRA | ||||||
| Sin lesión | 4 (11.1) | 6 (19.4) | 6 (31.6) | 12 (92.3) | 28 (28.3) | 0.00 |
| AKIN 1 | 13 (36.1) | 16 (51.6) | 8 (42.1) | 0 (0.0) | 38 (38.4) | |
| AKIN 2 | 12 (33.3) | 4 (12.9) | 3 (15.8) | 0 (0.0) | 19 (19.2) | |
| AKIN 3 | 7 (19.4) | 5 (16.1) | 2 (10.5) | 1 (7.7) | 14 (14.1) | |
| TRR | 3 (8.3) | 2 (6.5) | 2 (10.5) | 1 (7.7) | 8 (8.1) | 0.97 |
LRA = lesión renal aguda, TRR = Terapia de reemplazo renal.
Tabla 4: NT-Pro-BNP y LRA.
| < 500 ng/dL | 501-1,000 ng/dL | 1,001-1,500 ng/dL | 1,501-2,000 ng/dL | > 2,000 ng/dL | Total | ||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| NT-Pro-BNP | n (%) | n (%) | n (%) | n (%) | n (%) | n (%) | Significancia |
| LRA | 28 (60.9) | 9 (52.9) | 4 (66.7) | 5 (50.0) | 15 (75.0) | 61 (61.6) | 0.61 |
| Grado de LRA | |||||||
| Sin lesión | 14 (30.4) | 5 (29.4) | 2 (33.3) | 5 (50.0) | 2 (10.0) | 28 (28.3) | 0.00* |
| AKIN 1 | 24 (52.2) | 7 (41.2) | 1 (16.7) | 1 (10.0) | 5 (25.0) | 38 (38.4) | |
| AKIN 2 | 5 (10.9) | 4 (23.5) | 3 (50.0) | 2 (20.0) | 5 (25.0) | 19 (19.2) | |
| AKIN 3 | 3 (6.5) | 1 (5.9) | 0 (0.0) | 2 (20.0) | 8 (40.0) | 14 (14.1) | |
| TRRC | 4 (8.7) | 0 (0.0) | 0 (0.0) | 0 (0.0) | 4 (20.0) | 8 (8.1) | 0.15 |
* Valor de p significativo, LRA = lesión renal aguda.
Discusión
En nuestro estudio se observó que más de la mitad de los pacientes con VMI y SDRA por COVID-19 desarrollaron algún grado de LRA, esto puede ser debido a diversos factores encontrados en nuestra población. Se han realizado múltiples estudios científicos internacionales donde el DCO2 mayor de 6 mmHg se asoció a mayor mortalidad e hipoperfusión.32 Estos hallazgos podrían ser resultado de la alteración del flujo sanguíneo secundario a una disminución del GC o alteración de la microcirculación,33 como consecuencia, los tejidos recibirán menor perfusión y se mantendrán hipoxémicos.34
Debido a que en nuestra población no fue posible el monitoreo invasivo del GC, éste se calculó de forma no invasiva (fórmula de Fick) y se observó una media de 8.2L/min, sin presentar diferencia entre ambos grupos; sin embargo, los pacientes con DCO2 menor de 6 mmHg desarrollaron mayor número de casos de LRA. Aparentemente el DCO2 en este estudio no predijo alteración en GC y el aumento en este parámetro pudo ser debido a hipovolemia o alteración en la microcirculación.
Por otra parte, el déficit de base amplio se ha asociado a hipovolemia en diferentes estudios y podría ser otro determinante en el desarrollo de LRA en nuestra población.35
Otro factor relevante a tomar en cuenta dentro de nuestros resultados es la elevación de mediadores de inflamación, principalmente de IL-6, observándose niveles más elevados en el grupo de DCO2 menores de 6 mmHg; estos hallazgos podrían explicar el mayor número de casos en este grupo, así como la elevación en los niveles de NT-ProBNP36 y son similares a otros estudios publicados, donde la elevación de IL-6 se asoció a LRA.
Conclusión
En el escenario donde no es posible el monitoreo invasivo hemodinámico, el DCO2 ha demostrado ser una buena herramienta para monitoreo no invasivo, así como un buen parámetro para guiar la reanimación en pacientes con choque; sin embargo, no se logró demostrar que un aumento mayor de 6mmHg se asociara a LRA. Este aumento probablemente sea debido a la alteración en la microcirculación e hipovolemia. Por otro lado, un DCO2 menor de 6 mmHg aumentó el riesgo de LRA secundario a un aumento en los niveles de IL-6.
