Introducción

Los fosfuros metálicos como el fosfuro de zinc (P₂Zn₃) o el fosfuro de aluminio (AlP) son efectivos plaguicidas empleados con frecuencia para proteger granos de cultivo durante su almacenaje y transportación; sin embargo, en países en vías de desarrollo su uso suele extenderse al combate de plagas de roedores e insectos en sitios donde se almacenan, procesan y consumen alimentos, tal es el caso de mercados, restaurantes e incluso en el hogar.¹,² Adicionalmente, la exposición a estos productos representa un método frecuente para intentar el suicidio en comunidades rurales o de bajos recursos en países como India, China, Irán y México, así como en el resto de Latinoamérica.²

En México, durante el 2021 se reportaron 1,801 casos de intoxicación por plaguicidas; sin embargo, no se cuenta con un registro que permita conocer el número de casos relacionados con exposición a fosfuros metálicos y sus subproductos.³ Por su parte, en Estados Unidos durante el 2020 se reportaron 116 casos de exposición a fosfuro de zinc y 60 a fosfuro de aluminio, este último asociado con dos letalidades por suicidio.⁴ En contraste con dichas cifras, se ha encontrado que son los plaguicidas la principal forma en que se consigue el suicidio en los países en vías de desarrollo, al alcanzar más de 300,000 casos anuales tan sólo en la región Asia-Pacífico, dentro de la cual destaca la zona norte de la India, ya que el plaguicida más utilizado con dichos fines es el fosfuro de aluminio.⁵-⁸

Con relación a sus características, es posible encontrar el fosfuro de zinc en forma de polvo gris oscuro contenido en envases de hasta 50 gramos, mientras el de aluminio suele presentarse en forma de comprimidos que contienen entre 0.5 y 3 gramos cada uno en envases con 20 unidades. Luego de su aplicación, en presencia de un ambiente húmedo o ácido, liberan fosfina (PH₃) que es un gas incoloro, inoloro, hidrosoluble e inflamable, así como otros compuestos que incluyen fosfinas sustituidas, difosfinas y arsina, los cuales le dan su característico olor a ajo o a pescado en descomposición.⁹,¹⁰ Es debido a ello que cuando ocurre una exposición por vía oral, el ácido gástrico del estómago favorece la liberación de dichos compuestos, de tal modo que la muerte puede ocurrir a partir de una dosis de 4 g de fosfuro de zinc o de 0.5 g de fosfuro de aluminio.¹¹

Una vez liberado el gas fosfina se presenta un efecto irritante a nivel local, posteriormente, su absorción se lleva a cabo en la mucosa intestinal mediante difusión simple o en la mucosa del tracto respiratorio al ser inhalado, se acumula principalmente en los sistemas respiratorio, cardiovascular y nervioso, así como en el hígado y riñones. Su vida media oscila entre cinco y 24 horas, 90% se elimina como hipofosfito a través de la respiración y el restante 10% como hipofosfito o fosfito en la orina y en el tracto gastrointestinal.⁷-¹⁰

Por otra parte, la toxicidad mediada por fosfina se debe a diversos mecanismos, entre los que destacan la inhibición no competitiva de múltiples sistemas enzimáticos, tal es el caso de citocromo c oxidasa, cuya inhibición afecta la cadena respiratoria al disminuir considerablemente la síntesis de ATP a nivel mitocondrial, lo que a su vez se traduce en hipoxia, acidosis metabólica y generación de radicales libres capaces de consumir agentes antioxidantes como glutatión, catalasas y superóxido dismutasa e inducir peroxidación lipídica, desnaturalización proteica y apoptosis. Otros mecanismos incluyen la inhibición de colinesterasas, el daño al ADN, el aumento en la síntesis de óxido nítrico, de la permeabilidad endotelial y la formación de segundos mensajeros, aunque cabe señalar que éstos y otros mecanismos son aún motivo de estudio.¹²-¹⁵

Clínicamente, el paciente intoxicado por fosfuros metálicos puede presentarse en un estadio temprano con manifestaciones predominantemente irritativas y dependientes de la vía de exposición; de tal modo, que en una exposición inhalatoria suelen presentarse con tos, disnea y dolor torácico, mientras que en una exposición oral predominan náusea, vómito y dolor abdominal. En lo que respecta a los pacientes en estadios tardíos, las manifestaciones predominantes son acidosis metabólica, hipotensión y alteraciones propias de daño a órgano blanco.⁸,¹⁰,¹⁶,¹⁷ En la Tabla 1 se muestran las principales manifestaciones clínicas a considerar en estos pacientes.

El diagnóstico se basa en los datos obtenidos en el interrogatorio y los hallazgos clínicos, considerando la vía de exposición, presentación del producto, dosis y tiempo de evolución. La triada compuesta por olor a ajo o pescado en descomposición, acidosis metabólica e hipotensión es altamente sugestiva de una intoxicación por fosfuros metálicos.⁸ Asimismo, un método para la detección cualitativa es la prueba de nitrato de plata, la cual consiste en impregnar papel filtro con solución de nitrato de plata y posteriormente exponerlo al contenido gástrico recuperado del paciente o al aire exhalado, ante lo cual el papel impregnado se tiñe de negro en presencia de fosfina.¹⁸

En una serie de 45 casos de pacientes intoxicados con fosfuro de aluminio, la sensibilidad de dicha prueba fue de 50% para el aire exhalado, mientras que alcanzó 100% en la exposición al contenido gástrico.¹⁹ Por su parte, los análisis bioquímicos como citometría hemática, química sanguínea, pruebas de funcionamiento hepático, gasometría arterial, tiempos de coagulación y electrólitos séricos no son específicos; sin embargo, son necesarios para evaluar el estado clínico del paciente, así como el potencial daño a órgano blanco.²⁰ En este sentido, el electrocardiograma es una herramienta indispensable, ya que son frecuentes los cambios en el segmento ST, en la onda T, así como otras anomalías de la conducción entre las que destacan las taquicardias de complejo ancho.⁸,¹⁰,²⁰ Finalmente, los fosfuros metálicos son xenobióticos radiopacos, por lo que en etapas tempranas y dependiendo de la cantidad ingerida pueden ser visibles en una radiografía simple de abdomen.²¹

Una vez obtenido el diagnóstico, es posible calcular el pronóstico en estas intoxicaciones mediante diversas escalas como APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II) y SAPS II (Simplified Acute Physiology Score II), las cuales presentan correlación positiva con el estado de gravedad de la intoxicación. Los marcadores clínicos que se han considerado de mal pronóstico son: choque refractario, neumonitis, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda (SIRA), acidosis metabólica severa, desequilibrio hidroelectrolítico persistente, coma, hemorragia gastrointestinal y arritmias.²²

El tratamiento inicial consiste en instaurar las medidas de soporte que el paciente requiera, tal es el caso del abordaje avanzado de la vía aérea, el soporte hemodinámico, el control glucémico, la restitución hídrica y de electrólitos como calcio, potasio y magnesio, así como la corrección del desequilibrio ácido-base, todo ello en función de las condiciones generales del paciente.⁸,¹⁰,²⁰ Cabe señalar que el personal de salud debe estar protegido con cubrebocas, guantes y bata impermeable (correspondiente a un nivel D de la Agencia de Protección Ambiental de Estados Unidos o EPA, por sus siglas en inglés).²³

A este respecto, es importante señalar que no debe perderse tiempo procurando incrementar el nivel de protección del personal de salud, ya que no se ha demostrado riesgo por intoxicación secundaria derivado de la atención adecuada a estos pacientes, además de que los filtros de partículas para máscaras (nivel C de la EPA) no brindan protección contra fosfina, debido a sus propiedades físico-químicas como la masa molecular. No obstante, siempre deberá preferirse llevar a cabo el abordaje en un sitio bien ventilado, priorizando interacciones breves con el paciente y evitando que continúe la formación de fosfina.²⁴-²⁷ Para ello es necesario que no se utilice agua durante la descontaminación, ya sea gastrointestinal o cutánea. En el caso de la exposición cutánea, el procedimiento inicia con el corte y retiro de la ropa, la cual deberá recibir tratamiento como residuo peligroso, así como almacenarse en bolsas de plástico debidamente selladas y etiquetadas, para posteriormente realizar un cepillado en seco y, una vez que han sido eliminados todos los residuos, la piel podrá ser descontaminada con agua y jabón.²⁸

Por otra parte, en las exposiciones por vía oral en que se sospeche la permanencia de fosfuros metálicos en el estómago, el tratamiento inicia con el vaciamiento gástrico a través de una sonda, teniendo siempre presente que la administración de soluciones acuosas por esta vía se encuentra contraindicada (soluciones con glucosa, cloruro de sodio, agua bidestilada, etcétera). En su lugar, es posible llevar a cabo un lavado gástrico con permanganato de potasio, bicarbonato de sodio, parafina o aceites vegetales, aunque cabe señalar que hasta el momento no se dispone de suficiente evidencia científica para emitir una recomendación al respecto.

De igual manera, se ha ensayado la inactivación mediante la administración de 88 mEq de bicarbonato de sodio por vía oral, sin que exista suficiente evidencia respecto a su efectividad. En lo que respecta al carbón activado, éste no muestra adecuada adherencia a los fosfuros metálicos, por lo que no se recomienda su uso.⁸,¹⁰,²⁹

Finalmente, otras medidas consisten en la administración de antioxidantes, así como el empleo de técnicas extracorpóreas de eliminación, las cuales fueron aplicadas en el presente caso y se analizan en la discusión.

Caso clínico

Paciente femenino de 50 años de edad con antecedente de trastorno depresivo en tratamiento con antidepresivos no especificados, quien inició su padecimiento al ingerir intencionalmente 50 g de fosfuro de zinc, equivalente a la totalidad del contenido de un bote que solicitó en una ferretería, el cual vertió en un envase de jugo que traía consigo y lo bebió estando aún al interior del establecimiento. El hecho fue presenciado por su hija, con quien arribó al Servicio de Urgencias aproximadamente 30 minutos después de la ingesta. En el momento de su ingreso se negó la presencia de vómito; sin embargo, la paciente refirió mareo, náuseas, epigastralgia y presentaba aliento a ajo, además tenía los siguientes signos vitales: TA 90/60 mmHg, FC 104 lpm, FR 24 rpm, SatO₂ 92%, glucometría capilar 105 mg/dL.

Clínicamente se observaba pálida, ansiosa, orientada, con estertores gruesos diseminados en ambos hemitórax y con discreta distención y timpanismo abdominal a nivel del epigastrio, sin otra alteración en la exploración física. Luego de la obtención de un acceso vascular, la paciente fue intubada en secuencia rápida para llevar a cabo la descontaminación gástrica y minimizar la inhalación de fosfina, posteriormente se realizó vaciamiento gástrico por medio del cual se obtuvo material compatible con fosfuro de zinc, después se le administró aceite de oliva en alícuotas de 150 mL hasta que el efluente se negativizó.

Al término del procedimiento, la paciente se trasladó a la Unidad de Cuidados Intensivos en una habitación con presión negativa, donde se mantuvo con dosis repetidas de aceite de oliva por sonda orogástrica cada cuatro horas. Aproximadamente a las nueve horas desde su ingreso, desarrolló acidosis metabólica, hiperlactatemia e hipotensión sostenida que requirió la administración de bicarbonato de sodio y vasopresores (Figura 1), donde obtuvo un puntaje de 10 en la escala APACHE II, para una mortalidad esperada de 11.3%. Pese al tratamiento con bicarbonato de sodio y norepinefrina, la paciente persistió con acidosis metabólica (pH 7.27, HCO₃ 16), hipotensión arterial (TAM 55 mmHg) e hiperlactatemia (4 mmol/L), por lo que se inició hemofiltración veno-venosa continua a las 16 horas de ingreso, a partir de lo cual se observó mejoría paulatina en los tres parámetros comentados. El tratamiento se mantuvo por 56 horas sin que se presentara alguna recaída posterior a su suspensión. La paciente fue extubada a las 24 horas de su ingreso y posteriormente egresada luego de cumplir cinco días de hospitalización para continuar con tratamiento psiquiátrico.

Figura 1: Evolución clínica. TAM = tensión arterial media. HF = hemofiltración. 

Discusión

Debido a que la muerte se ha registrado a partir de la ingesta de 4 g de fosfuro de zinc, el presente caso, en el que fue referida la ingesta de 50 g, se consideró con un alto riesgo de letalidad. Pese a ello, es importante señalar que la paciente arribó al servicio aproximadamente a los 30 minutos de la exposición, lo cual favoreció a que la mayor parte del xenobiótico fuera evacuado al realizar el vaciamiento gástrico y posterior lavado con aceite de oliva, además de permitir una oportuna instauración de las medidas de soporte. En este sentido, se ha establecido el tiempo de inicio del tratamiento como uno de los factores más importantes para el pronóstico de estos pacientes, ya que las manifestaciones de intoxicación por fosfuros metálicos suelen aparecer en los primeros 30 minutos, y alcanzan la muerte en 55% de los casos en las primeras 12 horas y hasta 91% si han transcurrido 24 horas o más desde la exposición.³⁰

Por otro lado, a pesar de la oportuna instauración de las medidas de descontaminación, la paciente desarrolló datos de toxicidad, por lo que se infiere que una cantidad desconocida de fosfina fue absorbida. A este respecto, no existe un antídoto específico para fosfina; sin embargo, a la par de las medidas de soporte se han ensayado terapias que permitan incrementar la eliminación de este xenobiótico, así como la administración de agentes antioxidantes que aminoren su impacto a nivel celular.

En el caso de nuestra paciente, se inició la administración de aceite de oliva con fines de descontaminación, pero se continuó tanto para buscar un incremento en la eliminación de fosfina como por sus efectos antioxidantes. En primer término, se ha ensayado realizar la descontaminación gástrica mediante el empleo de aceite de coco en humanos y de aceite de oliva en roedores, al proponer que, a partir de la gran cantidad de ácidos grasos saturados, los fosfuros metálicos son encapsulados, lo que previene así su hidrólisis y por lo tanto la síntesis de fosfina, pero además el mismo mecanismo permitiría el encapsulamiento de fosfina.³¹,³² Éste es el que estaría involucrado en su incremento en la eliminación al captar la fosfina existente en la luz intestinal, ya sea que se hubiera producido in situ o que hubiera sido excretada a través del sistema biliar o los intestinos, aunque cabe señalar que hasta el momento no existen estudios toxicocinéticos que avalen dicho mecanismo.²⁷

Por el contrario, es creciente la evidencia que avala el empleo de agentes antioxidantes en los pacientes intoxicados por fosfuros metálicos. Tehrani y colegas, en un estudio aleatorizado que incluyó a 37 pacientes, observaron que quienes recibieron N-acetilcisteína (NAC: dosis inicial de 140 mg/kg, seguida de 17 dosis de 70 mg/kg) por vía intravenosa tuvieron una menor concentración de malondialdehído como biomarcador de peroxidación lipídica, además de presentar una menor necesidad de ventilación mecánica, un menor tiempo de hospitalización y una menor letalidad, en comparación con los casos control.³³

Por otro lado, Agarwal y colaboradores, en un estudio que incluyó a 46 pacientes, encontraron que el empleo de NAC en un esquema intravenoso de 21 horas, idéntico al propuesto para la intoxicación por paracetamol (300 mg/kg), junto con el tratamiento de soporte, mejoró la supervivencia e incrementó la actividad de la glutatión reductasa (necesaria para contrarrestar la actividad de las especies reactivas de oxígeno) con respecto al grupo control, al que únicamente se le administró el tratamiento de soporte.³⁴

La duración media de la supervivencia es un factor que también ha sido demostrado en un modelo animal de intoxicación por AlP tratado con NAC, que en dicho estudio se relacionó con una reducción en la lesión oxidativa del miocardio.³⁵ En este sentido, el aceite de oliva posee un alto contenido de antioxidantes, entre los que destacan: tocoferol, carotenoides y compuestos fenólicos, lo que ha motivado su estudio en el tratamiento de patologías que involucran la participación de especies reactivas de oxígeno, tal es el caso de la enfermedad arteriosclerótica.³⁶ No obstante, su utilización en intoxicación por fosfuros metálicos se limita a un estudio en modelo animal, en donde se observó una mejoría en la actividad de las enzimas catalasa y citrato sintasa, así como una disminución en el lactato tisular (corazón, pulmón e hígado), cuando se asoció a oxígeno hiperbárico y a la administración de bicarbonato de sodio.³²

En el caso de nuestra paciente, pese a la administración de aceite de oliva se observó deterioro clínico caracterizado por disminución de la tensión arterial, persistencia de la acidosis metabólica e incremento del lactato. A este respecto, el aceite de oliva no sólo es un fluido que no reacciona con los fosfuros metálicos, sino que también representa una fuente de antioxidantes por encima de otros aceites comestibles, aunque cabe señalar que el beneficio de esta propiedad no ha sido establecido y existe riesgo de aspiración en pacientes comatosos si la vía aérea no está debidamente protegida. Por ello, consideramos que es necesario realizar estudios comparativos antes de considerar el uso del aceite de oliva como terapia de elección en pacientes que han ingerido fosfuros metálicos.

En otro contexto se encuentran las técnicas extracorpóreas de eliminación, las cuales se indican cuando los pacientes no han respondido a la terapia de soporte, cuando dicha terapia ha resultado ser insuficiente (persistencia de hipotensión, falla cardiaca, arritmias, acidosis metabólica o crisis convulsivas, principalmente) o cuando la vía de eliminación se encuentra afectada (por disfunción renal o hepática), siempre que el xenobiótico involucrado se encuentre presente en el espacio intravascular. Por lo anterior, la utilidad de estas técnicas se fundamenta en las propiedades toxicocinéticas de la fosfina, como son su baja masa molecular y su hidrosolubilidad.⁸,¹⁰ Entre las técnicas que se han ensayado en pacientes intoxicados por fosfuros metálicos se incluyen la hemofiltración (HF), hemodiálisis (HD), oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO, por sus siglas en inglés) y la combinación de las mismas, en cuya elección se han considerado tanto aspectos clínicos como su disponibilidad (Tabla 2).

En tres estudios independientes, Yogendranathan, Ouaz y Hakimoglu, con sus respectivos colaboradores, trataron de manera exitosa con HD a pacientes que ingirieron dosis potencialmente letales de AlP y P₂Zn₃; en el primer caso, la indicación para iniciar la terapia fue la presencia de falla renal aguda, además de una mala evolución clínica, mientras que en los casos restantes la acidosis metabólica persistente y la hipotensión arterial fueron las indicaciones para dar inicio a HD.³⁷-³⁹ A este respecto, en pacientes que presentan inestabilidad hemodinámica, la HF suele ser mejor tolerada debido a que emplea un flujo menor, además de que se otorga de manera continua.

En el presente caso se evidenció un deterioro progresivo pese a la descontaminación inicial, el tratamiento de soporte y las medidas antioxidantes, por lo que se inició terapia con hemofiltración veno-venosa continua, con la que se observó una mejoría significativa de la tensión arterial, así como en el pH y el lactato sérico, en un procedimiento que se prolongó por 56 horas sin encontrarse recaída luego de su suspensión. Un resultado equiparable fue el obtenido por Hakimogluy colegas, quienes trataron exitosamente con HF a una paciente que ingirió dos Tabletas de AlP, lo que hizo que desarrollara hipotensión y acidosis metabólica persistente con un lactato inicial de 10.2 mmol/L.⁴⁰

Por su parte, Nasa y su equipo reportaron dos casos de intoxicación por AlP que fueron tratados con hemodiafiltración veno-venosa continua, y presentaron a su vez hipotensión, acidosis metabólica persistente e hiperlactatemia.⁴¹ Sin embargo, también existen reportes de falla terapéutica con el empleo de HF, terapia de sostén y otras medidas de soporte hemodinámico como el uso de balón de contrapulsación.⁴²-⁴⁴

Finalmente, Hena y colaboradores reportaron un caso pediátrico que recibió terapia con ECMO, a la cual debió añadirse HF debido a la persistencia de acidosis metabólica y que posteriormente requirió del empleo de HD debido a que la paciente se encontraba en anuria por el desarrollo de necrosis tubular aguda. Pese a la complejidad de su cuadro, cabe señalar que el tratamiento resultó exitoso, además de que existen otros reportes de éxito con el uso de ECMO, aunque se trata de una terapia que aún se encuentra poco disponible en nuestro país si se le compara con HF.⁴⁵-⁴⁷ No obstante, el éxito obtenido en los reportes citados, así como la evidencia con respecto al empleo de HF, como parte del tratamiento de los pacientes intoxicados por fosfuros metálicos, resulta aún insuficiente.

Conclusiones

Los hallazgos obtenidos en el presente caso sugieren que, pese a la ingesta de una gran cantidad de fosfuros metálicos, el inicio temprano de la descontaminación, a la par de la instauración oportuna de la terapia de sostén, son capaces de atenuar el impacto de dichos xenobióticos en el organismo. En segundo lugar, en nuestra paciente no se observó un factor protector significativo a partir del empleo de aceite de oliva como fuente de antioxidantes. Finalmente, el uso de HF se asoció con la corrección del pH sanguíneo, la disminución del lactato sérico y la mejoría de la tensión arterial. No obstante, la evidencia disponible hasta el momento resulta insuficiente para evaluar la efectividad de la HF como terapia de eliminación extracorpórea en el paciente intoxicado por fosfuros metálicos.