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Medicina basada en evidencia y los objetivos de la guía
En México, como en muchos otros países, el cáncer pulmonar (CP) representa un problema de salud pública, por lo que su atención debe ser considerada una prioridad en la toma de decisiones en cuanto a diagnóstico, manejo y control, y debe estar basada en las recomendaciones internacionalmente reconocidas, mismas que se integrarán en esta guía de práctica clínica (GPC).
El Instituto Nacional de Medicina de Estados Unidos de Norteamérica (IOM, por sus siglas en inglés) define las GPC como «recomendaciones desarrolladas sistemáticamente para asistir a los clínicos y a los pacientes en su toma de decisiones para una mejor calidad en la atención de la salud en condiciones específicas». Su objetivo es mantener disponible el conocimiento científico, sustentar los procesos de educación médica, apoyar a los tomadores de decisión en políticas públicas y a los administradores para hacer más eficiente el uso de recursos y, con ello, decidir cuáles son las tecnologías más costo-eficientes en salud1-4.
Las guías de práctica clínica requieren de una metodología sólida para su desarrollo, la cual debe integrar la mejor evidencia disponible incorporada a la más sobresaliente experiencia clínica y a los puntos de vista de los usuarios finales, entre los que se deben de contemplar pacientes y sus cuidadores, administrativos, médicos familiares, realizadores de políticas en salud, así como cualquier organización que se desarrolle en el campo de la atención médica4-6.
La clasificación de la evidencia científica se llevó a cabo tomando en cuenta la que fue desarrollada por la Red Colegiada para el Desarrollo de Guías de Escocia (SIGN, The Scottish Intercollegiate Guidelines Network). En ella se otorga el nivel más alto de evidencia a las revisiones sistemáticas (RS) de estudios controlados y aleatorizados (ECA) con muy bajo riesgo de sesgo, y así va disminuyendo la calidad de la evidencia, pasando por ECA con alto riesgo de sesgo, estudios de cohortes, casos y controles; hasta llegar a los estudios no analíticos como las series de casos y los reportes de casos. En el nivel inferior de la evidencia se encuentra la opinión de los expertos7.
El objetivo de esta guía de práctica clínica es orientar y estandarizar el tratamiento del cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) en México, basado en evidencia clínica nacional e internacional.
Material y métodos
Grupo de desarrollo de la guía
Se integró el grupo de desarrollo de la guía (GDG) de forma interdisciplinaria con expertos clínicos en oncología médica, cirugía oncológica y radio-oncología, y representativo tanto geográficamente como institucionalmente. También se incluyeron expertos metodológicos con experiencia en el desarrollo de RS de la literatura y GPC. El grupo de trabajo, constituido por nueve especialistas, divididos en tres equipos (cirugía, radio-oncología y oncología médica) constituyó un grupo de coordinadores (GC) académicos que se reunió en múltiples ocasiones para definir el modo de trabajo, los tiempos, la distribución de las responsabilidades, los aspectos importantes en la definición de alcances generales de la GPC, la lista de preguntas clínicas estructuradas y los reactivos necesarios para construir un sondeo Delphi (que se aplicó al GDC). Posteriormente, dicho grupo analizó las respuestas para estructurar las recomendaciones finales.
Definición de alcances
El GC llevó a cabo la definición de los alcances generales de la GPC en donde se acordaron las características de la población incluida a tratar, así como las características de la población que no se incluirá en el documento.
Los aspectos más importantes del documento de alcances se enlistan a continuación:
- Características de la población que será incluida.
- Definición de la población que no será cubierta por la GPC.
- Escenario o escenarios clínicos en los que se planea que las recomendaciones de la GPC serán implementadas.
- Diferentes tipos de aspectos clínicos que serán evaluados durante el desarrollo de la GPC, y en los cuales se contemplan pruebas diagnósticas, intervenciones médicas e intervenciones quirúrgicas, entre otros.
- Información específica para los usuarios.
- Desenlaces clínicos que serán considerados para evaluar las distintas intervenciones terapéuticas y diagnósticas.
Preguntas clínicas estructuradas
El objetivo de esta fase se enfocó en elaborar el listado completo de preguntas clínicas que desarrollen el tema de la guía. La respuesta a estas preguntas originó recomendaciones para los usuarios de la GPC. Se aseguró que las preguntas clínicas abordaran brechas en el conocimiento y temas clínicos relevantes de acuerdo con los miembros del GDG. Se buscó que las preguntas clínicas fueran claras, precisas y específicas para facilitar la búsqueda de la evidencia científica. Asimismo, se solicitó a los coordinadores académicos que proporcionaran términos de búsqueda y descriptores para cada subtema; tratamiento de oncología médica, quirúrgico, profilaxis y radioterapia (RT).
Para el planteamiento de las preguntas clínicas se consideró el esquema PICO, el cual considera los siguientes componentes:
- Paciente: grupos de edad, estadio de la enfermedad, comorbilidad, etc.
- Intervención: intervención, factor pronóstico, agente etiológico, prueba diagnóstica, tratamiento habitual o placebo, ausencia de un factor de riesgo, ausencia de agente etiológico, patrón oro o de referencia de una prueba diagnóstica, etc.
- Comparación: alternativa a la intervención en estudio, como tratamiento habitual o placebo, ausencia de un factor de riesgo, ausencia de agente etiológico, patrón oro o de referencia de una prueba diagnóstica, etc.
- Desenlaces (outcomes): variables de resultado clínicamente importantes en el caso de estudios sobre eficacia, pronóstico o etiología, y estimadores de rendimiento o validez.
Búsqueda exhaustiva de la evidencia científica
La evidencia fue identificada siguiendo algoritmos y estrategias validadas internacionalmente. Se identificaron términos MeSH (Medical Subject Headings) mediante una estrategia de búsqueda sensible y específica, además de explícita, que sea reproducible. De acuerdo con la naturaleza de la pregunta clínica a responder, se estableció el tipo de estudio que fuera más confiable para contestarla.
La revisión bibliográfica preliminar incluyó la localización de GPC relevantes que ya existían sobre el mismo tema, así como RS, metaanálisis, ECA, estudios observacionales y consensos en un periodo de publicación en los últimos 10 años.
Las bases de datos consultadas para localizar la evidencia científica relevante para nuestra GPC fueron: Medline, PubMed, Ovid, Cochrane Database of Systematic Reviews, NICE (National Institute for Clinical Excellence, Instituto Nacional para la Excelencia Clínica del Reino Unido), CENETEC, Biblioteca Virtual de Salud, Lilacs, Scielo, Google Scholar Medigraphic y Nieto Editores.
Evaluación de calidad y jerarquización de la evidencia
Se emplearon herramientas validadas para evaluar la calidad de la evidencia científica considerando el tipo de documento evaluado. En el caso de las GPC se empleó la herramienta Agree II (The Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation). En el caso de las RS de la literatura se empleó la herramienta Amstar II (assessing the methodological quality of systematic reviews). Para el caso en el que se condujo una revisión sistemática de estudios clínicos se utilizaron las siguientes herramientas: Consort (Consolidated Standards of Reporting Trials) lineamientos para estudios clínicos controlados, MOOSE (Metaanalysis Of Observational Studies in Epidemiology), Quadas (Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies) para estudios de prueba diagnóstica y STROBE (Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology) para estudios observacionales.
Extracción de la evidencia y análisis
Las GPC requieren de la incorporación de RS para sostener las recomendaciones clínicas. Previa evaluación de estas en el GDG, se consideraron las medidas de asociación resultado de los metaanálisis reportados en estas para determinar el tamaño del efecto global, ya fuere de la razón de momios (odds ratio), el riesgo relativo o la diferencia de los promedios ponderados de los efectos (weighted mean estimate of the effect) de acuerdo con los distintos desenlaces definidos por el GDG.
En los casos de las preguntas clínicas donde no se encontraron RS publicadas de buena calidad, se realizó la RS para identificar estudios clínicos. Una vez hecha evaluada la calidad y la posibilidad de sesgo, se llevó a cabo el metaanálisis. Una vez extraídas las medidas de asociación, se determinó el grado de heterogeneidad entre los resultados de los estudios, para ello se utilizó la prueba Q de Der Simonian y Laird.
Consenso formal de expertos
Para la realización de las GPC de tratamiento de CPCP México 2021, se seleccionó el método Delphi modificado para ser empleado como metodología de consenso y se realizó una ronda de sondeo y una reunión presencial.
El método Delphi de consenso formal es el recomendado en el escenario de desarrollo de una GPC. Es un método sistemático, interactivo, iterativo y que se basa en la reunión de un grupo de expertos. Cada uno de ellos contesta preguntas que pueden ser ajustadas de acuerdo con las respuestas en distintas rondas posteriores. El método tiene cuatro características:
Anonimato de los participantes y respuesta individual para permitir una libre expresión sin sesgos.
Retroalimentación controlada a los participantes por parte de los investigadores entre rondas de sondeos para explorar puntos específicos no resueltos.
Rondas repetidas para permitir a los participantes aclarar, modificar o extender sus respuestas.
Modificación o adición de reactivos según las respuestas8.
Los reactivos del primer sondeo tienden a ser más generales y se vuelven más específicos en las siguientes. El número de rondas depende del tema que resolver; a más controvertido, mayor el número de rondas necesarias.
El método Delphi modificado agrega a las rondas de sondeo el realizar entrevistas a profundidad o reuniones presenciales de discusión. Estas modificaciones permiten alcanzar consensos en la toma de decisiones en el área de la salud con relativa prontitud9.
Redacción de las recomendaciones
Los miembros del GC se reunieron en diversas ocasiones para revisar la evidencia que responde a las preguntas clínicas estructuradas y de acuerdo con el nivel de evidencia poder determinar el grado de recomendación y la redacción de estas.
Niveles de evidencia y grado de recomendación
La clasificación de la evidencia científica se llevó a cabo tomando en cuenta la clasificación desarrollada por la SIGN (Tabla 1). En ella se otorga el nivel más alto de evidencia a las RS de ECA con un muy bajo riesgo de sesgo, y así va disminuyendo la calidad de la evidencia, pasando por los ECA con alto riesgo de sesgo, estudios de cohortes, casos y controles hasta llegar a los estudios no analíticos como series y reportes de casos, y en el nivel más inferior de evidencia la recomendación de expertos.
Tabla 1 Niveles de evidencia y grados recomendación según el método SIGN (The Scottish Intercollegiate Guidelines Network Grading Review Group)
| Niveles de evidencia | |
|---|---|
| 1++ | Metaanálisis de alta calidad, revisiones sistemáticas de ECA o ECA con muy bajo riesgo de sesgo |
| 1+ | Metaanálisis bien realizados, revisiones sistemáticas de ECA o ECA con bajo riesgo de sesgo |
| 1− | Metaanálisis, revisiones sistemáticas o ECA, o ECA con alto riesgo de sesgo |
| 2++ | Revisiones sistemáticas de alta calidad de estudios de casos y controles o de cohortes o Estudios de casos y controles o de cohortes de alta calidad con un riesgo muy bajo de confusión, sesgo o azar y una alta probabilidad de que la relación sea causal |
| 2+ | Estudios de cohortes o de casos y controles bien realizados con bajo riesgo de confusión, sesgo o azar y una probabilidad moderada de que la relación sea causal |
| 2− | Estudios de casos y controles o de cohortes con un alto riesgo de confusión, sesgo o casualidad y un riesgo significativo de que la relación no sea causal |
| 3 | Estudios no analíticos, p. ej. informes de casos, series de casos |
| 4 | Opinión de expertos |
| ++ Se aplica si se cumplen todos o la mayoría de los criterios de la lista de verificación: cuando no se cumplen los criterios, se cree que es muy poco probable que se modifiquen las conclusiones del estudio o revisión. + Se aplica si se cumplen algunos de los criterios de la lista de verificación: cuando los criterios no se cumplen o no se describen adecuadamente, se cree que es poco probable que se modifiquen las conclusiones del estudio o revisión. - Se aplica si se cumplen pocos o ningún criterio de la lista de verificación: cuando los criterios no se cumplen o no se describen adecuadamente, se cree que las conclusiones del estudio o revisión probablemente se alterarán o es muy probable que se modifiquen. | |
| Grados de recomendaciones | |
| A | Al menos un metaanálisis, revisión sistemática o ECA calificado como 1++ y directamente aplicable a la población objetivo o una revisión sistemática de ECA o un conjunto de pruebas que consta principalmente de estudios clasificados como 1+ directamente aplicables a la población objetivo y que demuestren la coherencia general de los resultados. |
| B | Un cuerpo de evidencia que incluye estudios calificados como 2++ directamente aplicables a la población objetivo y que demuestren la consistencia general de los resultados o evidencia extrapolada de estudios calificados como 1 ++ o 1 +. |
| C | Un cuerpo de evidencia que incluye estudios calificados como 2+ directamente aplicables a la población objetivo y que demuestren la consistencia general de los resultados o evidencia extrapolada de estudios clasificados como 2 ++ o nivel de evidencia 3 o 4, o evidencia extrapolada de estudios calificados como 2 +. |
ECA: estudio controlado y aleatorizado. Adaptada de Harbour et al., 20017.
Introducción
Epidemiología
El CP representa la segunda neoplasia más frecuente en el mundo, con más de 2 millones de casos (11.4%) en 2020, y la primera causa de muerte por cáncer con 1,796.144 casos (18%)10. En México es la quinta causa más frecuente de cáncer, con 7,588 casos en 2020 y la quinta en mortalidad con 7,500 casos en ambos sexos. En hombres representó la segunda causa en mortalidad, mientras que en mujeres fue la décima en incidencia y séptima en mortalidad11.
Del total de neoplasias primarias de pulmón, el CPCP representa el 13-15%, mientras que el de células no pequeñas (CPCNP) alrededor del 85%12,13. La clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2015 de tumores pulmonares agrupa al CPCP dentro de los tumores neuroendocrinos5, siendo la forma más agresiva del CP14.
Definición
El CPCP se define por tamaño pequeño, núcleo escaso, nucléolo discreto o ausente, cromatina nuclear finamente granular, tasa mitótica alta y necrosis frecuente. El CPCP típico incluye solo células pequeñas, que corresponde al 90% de casos, mientras que el resto se denomina combinado, el cual se caracteriza por componentes de células grandes15-17.
Este tipo de cáncer se diferencia del CPCNP por su rapidez en la tasa de crecimiento y en el desarrollo de metástasis a distancia. A pesar de que este tipo de neoplasia tiene muy buena respuesta inicial al tratamiento con quimioterapia, la mayoría de los pacientes presenta recaídas a los pocos meses de haber iniciado la terapia.
El CPCP se considera un tipo de cáncer de pulmón de origen neuroendocrino de pulmón. El sistema de clasificación de la OMS18 clasifica a los tumores neuroendocrinos de origen pulmonar en:
- CPCP.
- Histologías mixtas, consistentes en tumores con componente de células pequeñas, con algunas áreas de tumores de células no pequeñas.
- Carcinoma neuroendocrino de células grandes (CPCG).
- Tumores carcinoides, típico y atípico.
Se considera que el CPCP y el carcinoma neuroendocrino de células grandes son tumores de grado alto; mientras que el tumor carcinoide típico y atípico, de grado bajo o intermedio.
En el CPCP y CPCG existen diversos marcadores tumorales sugestivos de su origen pulmonar y/o neuroendocrino, auxiliares para su diagnóstico19, entre los cuales se pueden encontrar los siguientes:
- Existe una expresión de citoqueratinas y antígenos de membrana epitelial consistentes con su origen epitelial.
- En la mayoría de los casos existe una expresión positiva del factor-1 de transcripción tiroideo, que puede ayudar a determinar su origen pulmonar.
- Aproximadamente en el 75% de los tumores existe una expresión de algún marcador neuroendocrino; sin embargo su ausencia no descarta el diagnóstico. Entre los marcadores que pueden expresar se encuentran la sinaptofisina, cromogranina, CD56, factor de crecimiento tipo 1 parecido a la insulina, enolasa neuronal específica y la molécula de adhesión de células neuronales.
Alteraciones moleculares
El desarrollo tumoral es producto de la alteración de múltiples vías encargadas de la proliferación celular y de alteraciones en genes supresores, relacionados principalmente con la exposición persistente al tabaco u otros carcinógenos.
En el CPCP se han detectado múltiples defectos genéticos involucrados en la oncogénesis; entre los más comunes se encuentran20:
- La mutación de p53 y la pérdida de la función del gen de retinoblastoma (RB1), presente en la mayoría de los pacientes con CPCP (75 al 98%)21,22.
- En prácticamente todos los tumores de CPCP se observa la deleción 3p(14-23) en la región que contiene al gen supresor de tumor FHIT.
- Otro hallazgo frecuente es la ganancia en número de copias en 7p22.3, que comprende MAD1L1, la cual codifica la proteína MAD1 del punto de control del conjunto del huso mitótico.
- Amplificación de MYC en aproximadamente el 20%23.
En contraste con el CPCNP (donde existen múltiples alteraciones predictivas de tratamiento blanco como las alteraciones en EGFR, ALK, ROS1 y KRAS entre otras), en raras ocasiones se encuentran dichas alteraciones en el CPCP, a excepción de pacientes con diagnóstico de adenocarcinoma con transformación neuroendocrina.
Dichas mutaciones confieren un comportamiento agresivo y aumentan la supervivencia de las células carcinogénicas16.
Factores de riesgo
El principal factor de riesgo es el tabaquismo15, que se encuentra hasta en el 97% de los casos, aunque se han informado casos raros en personas que nunca han fumado7,8. La prevención del tabaquismo o su suspensión es la estrategia más efectiva para reducir el impacto de la enfermedad6. Es igual de prevalente en hombres que en mujeres; sin embargo, en la población de mayores de 70 años incrementó hasta el 44% en 20106.
Pronóstico
El pronóstico en el CPCP es pobre. La mediana de supervivencia sin tratamiento es de dos a cuatro meses7. Los factores de mal pronóstico en el CPCP incluyen deterioro del estado funcional, pérdida de peso, aumento de la edad, género masculino, lactato deshidrogenasa elevada y sodio bajo (síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética)6,7.
Presentación
Frecuentemente son tumores de crecimiento central con involucro de adenopatías mediastinales. Se presenta típicamente en hombres, mayores de 70 años, fumadores o exfumadores, con varias comorbilidades. El inicio de síntomas es rápido, con aparición 8-12 semanas antes de la presentación. Los síntomas más frecuentes son tos, sibilancias, disnea, hemoptisis, síntomas por diseminación intratorácica a pared torácica, síndrome de vena superior, dolor, además de fatiga, anorexia, disminución de actividad física, pérdida de peso y síntomas neurológicos, entre otros7.
Aproximadamente en el 70% de los casos se presenta como una enfermedad metastásica desde el diagnóstico; los sitios de mayor afección son hígado, glándulas suprarrenales, hueso, medula ósea y el sistema nervioso central.
Diagnóstico
La detección temprana de cáncer de pulmón con tomografía computarizada (TC) de baja dosis ha mostrado reducir la mortalidad en CPCNP en pacientes de alto riesgo (55-74 años de edad, fumador > 30 paquetes/año, menos de 15 años de abandono de tabaco), pero no se ha encontrado este beneficio en pacientes con CPCP6,9. Esto posiblemente esté relacionado con la agresividad del CPCP, lo cual se refleja tanto por la aparición de CPCP como por un cáncer de intervalo; es decir, diagnosticado entre dos exámenes de TC y el examen de detección principalmente en etapa tardía6.
Para el diagnóstico patológico se prefiere la histología por sobre la citología. Actualmente, no hay ningún biomarcador predictivo disponible; no se recomiendan el ligando de muerte programada 1 (PD-L1) ni las pruebas de carga mutacional tumoral en la práctica clínica habitual6. Los estudios de inmunohistoquímica pueden utilizarse en casos difíciles.
Estadificación de la enfermedad
El uso del sistema de estadificación VALG (Veterans Adiministration Lung Cancer Chemotherapy Study Group) continúa en uso por su simplicidad y utilidad clínica. Divide la enfermedad en limitada y extensa:
- Enfermedad limitada. Se define como un tumor confinado a un hemitórax y ganglios regionales que pueden ser incluidos en un campo de RT (correspondiente a los estadios I a IIIB del TNM).
- Enfermedad extensa. Se define como un tumor que no puede ser incluido en un campo de RT, entre los que se encuentra la enfermedad metastásica a distancia, la presencia de derrame pericárdico o pleural, ganglios supraclaviculares contralaterales o afectación ganglionar contralateral.
Este sistema sirve como pronóstico y para elegir las opciones terapéuticas, ya que en la enfermedad limitada el tratamiento tiene un intento curativo, pero en la enfermedad extensa únicamente paliativo.
Aun así, se recomienda también clasificar el CPCP por medio de TNM, ya que es un método más preciso para clasificar la enfermedad (Tablas 2 y 3).
Tabla 2 Clasificación TNM
| T: Tumor primario | |
|---|---|
| T0 | No se puede documentar el tumor primario |
| Tis | Carcinoma in situ |
| T1 | Tumor ≤ 3 cm en su diámetro mayor rodeado por parénquima pulmonar o pleura visceral sin evidencia de invasión más próxima al bronquio lobar (no invasión del bronquio principal) |
| T1a(mi) | Adenocarcinoma con invasión mínima |
| T1a | Tumor ≤ 1 cm en su diámetro mayor |
| T1b | Tumor > 1 cm pero ≤ 2 cm en su diámetro mayor |
| T1c | Tumor > 2 cm pero ≤ 3 cm en su diámetro mayor |
| T2 | Tumor > 3 cm pero ≤ 5 cm o que incluya lo siguiente: – Invasión del bronquio principal sin importar la distancia a la carina pero sin involucro de esta – Invasión de la pleura visceral – Asociado a una atelectasia o neumonitis obstructiva que se extiende a la región hiliar, que involucra parte o todo el pulmón |
| T2a | Tumor > 3 cm pero ≤ 4 cm en su diámetro mayor |
| T2b | Tumor > 4 cm pero ≤ 5 cm en su diámetro mayor |
| T3 | Tumor > 5 cm pero ≤ 7 cm en su diámetro mayor o asociado a nódulos pulmonares en el mismo lóbulo o con invasión directa a las siguientes estructuras: pared torácica (incluyendo la pleura parietal o tumores del sulcus superior), el nervio frénico, pericardio parietal |
| T4 | Tumor > 7 cm en su diámetro mayor o asociado a nódulos pulmonares en diferentes lóbulos ipsilaterales o con invasión directa a las siguientes estructuras: diafragma, mediastino, corazón, grandes vasos, tráquea, nervio laríngeo recurrente, esófago, cuerpos vertebrales y carina |
| Involucro de ganglios regionales | |
| N0 | Sin involucro de ganglios regionales |
| N1 | Afección de ganglios peribronquiales ipsilaterales o ganglios hiliares ipsilaterales y intrapulmonares, incluyendo involucro por extensión directa |
| N2 | Afección de ganglios mediastinales ipsilaterales y/o subcarinales |
| N3 | Afección de ganglios mediastinales contralaterales, hiliares contralaterales o supraclaviculares |
| Metástasis a distancia | |
| M1 | Metástasis a distancia presentes |
| M1a | Nódulos pulmonares en el pulmón contralateral; nódulos en pleura y pericardio; derrame pleural o pericárdico maligno |
| M1b | Metástasis extratorácica única |
| M1c | Enfermedad metastásica múltiple en uno o más órganos |
Tabla 3 Clasificación de estadios
| Estadios | |||
|---|---|---|---|
| Estadio 0 | Tis | N0 | M0 |
| Estadio IA1 | T1a(mi) | N0 | M0 |
| T1a | N0 | M0 | |
| Estadio IA2 | T1b | N0 | M0 |
| Estadio IA3 | T1c | N0 | M0 |
| Estadio IB | T2a | N0 | M0 |
| Estadio IIA | T2b | N0 | M0 |
| Estadio IIB | T1a b c | N1 | M0 |
| T2a | N1 | M0 | |
| T2b | N1 | M0 | |
| T3 | N0 | M0 | |
| Estadio IIIA | T1a b c | N2 | M0 |
| T2a b | N2 | M0 | |
| T3 | N1 | M0 | |
| T4 | N0 | M0 | |
| T4 | N1 | M0 | |
| Estadio IIIB | T1a b c | N3 | M0 |
| T2a b | N3 | M0 | |
| T3 | N2 | M0 | |
| T4 | N2 | M0 | |
| Estadio IIIC | T3 | N3 | M0 |
| T4 | N3 | M0 | |
| Estadio IVA | Cualquier T | Cualquier N | M1a |
| Cualquier T | Cualquier N | M1b | |
| Estadio IVB | Cualquier T | Cualquier N | M1c |
Recomendación
Se recomienda quimioterapia basada en platinos (etopósido + carboplatino o cisplatino) en combinación con inmunoterapia anti-PD-L1 (durvalumab o atezolizumab, este último solamente en combinación con carboplatino) por cuatro ciclos, seguido de una fase de mantenimiento con durvalumab o atezolizumab, como primera línea en CPCP estadio extenso. Nivel de evidencia 1++. Grado de recomendación A.
Revisión de la literatura y análisis
El tratamiento de primera línea consiste en 4 a 6 ciclos de etopósido + platino (cisplatino o carboplatino). Resultados de tres metaanálisis muestran el beneficio de recibir quimioterapia basada en platino vs. no basada en platino. Sundstrøm et al., en un estudio de 436 pacientes, encontraron que la supervivencia fue significativamente mejor en pacientes que reciben etopósido y cisplatino (EP) en comparación con ciclofosfamida, etopósido y vincristina (CEV) (14 y 6% a dos años, respectivamente, y a cinco años del 5% para EP y 2% para CEV; supervivencia promedio de 10.2 vs. 7.8 meses)24.
Lara et al. diseñaron un estudio similar al ensayo clínico oriental JCOG9511, el cual comparó la combinación de cisplatino + etopósido vs. cisplatino + irinotecán, en 651 pacientes norteamericanos. En este estudio no se encontraron diferencias significativas en supervivencia global (SG) (PE 9.1 meses vs. PI 9.9 meses) o supervivencia libre de progresión (SLP) (PE 5.2 vs. PI 5.6 meses), por lo cual se han preferido las combinaciones de platino + etopósido en primera línea, en población occidental25.
Un metaanálisis que incluyó cuatro estudios comparó quimioterapia basada en cisplatino o carboplatino en CPCP primera línea. No se encontró diferencia significativa en SG, SLP o tasas de respuesta global (TRO) entre ambas sales platinadas, con 9.6 vs. 9.4 meses en SG para cisplatino y carboplatino, respectivamente. Asimismo, en cuanto a SLP y TRO, fue de 5.4 meses y el 67% para cisplatino, y de 5.3 meses y el 66% para carboplatino, respectivamente. En cuanto a toxicidad, la trombocitopenia fue más común con carboplatino, mientras que náuseas, vómitos, neurotoxicidad y nefrotoxicidad fueron más frecuentes con cisplatino26.
La adición de inmunoterapia con anticuerpos anti-PD-L1, con atezolizumab o durvalumab, a la quimioterapia con platino y etopósido, ha demostrado un incremento en SG en estudios fase III como el IMpower133 y CASPIAN, con SG de 12.3 y 13 meses, respectivamente, en comparación con 10 meses de la combinación de platino + etopósido; además de una reducción de riesgo de muerte del 30% aproximadamente, en comparación con cuatro ciclos de quimioterapia con platino + etopósido (hazard ratio [HR]: 0.70 y HR: 0.73, respectivamente, en estudios IMpower133 y CASPIAN)26,27. En ambos estudios, con la adición de inmunoterapia, no se observó incremento significativo en los eventos adversos. En una actualización de los resultados del estudio CASPIAN presentada en el Congreso de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO 2021), tras un seguimiento medio de 39.4 meses, el brazo de durvalumab + quimioterapia continuó demostrando una mejoría en supervivencia comparado con la quimioterapia sola (HR: 0.71) con una SG media de 12.9 vs. 10.5 meses; a 36 meses, el 17.6% de los pacientes en el grupo de durvalumab + quimioterapia continuaban vivos, comparado contra únicamente el 5.8% en el grupo de quimioterapia, la mayoría de ellos aun en tratamiento con durvalumab al momento del corte. Se trata del mayor seguimiento reportado a la fecha para cualquier estudio fase III en CPCP con enfermedad extensa (CPCP-EE) de quimioterapia + un agente anti-PD-L128,29.
Recomendación
La mejor combinación de tratamiento sistémico citotóxico en CPCP-EE es cisplatino o carboplatino en combinación con etopósido, como mejor opción, con mejor evidencia disponible de esquema de quimioterapia en primera línea. Combinaciones con irinotecán como alternativa, por su menor nivel de evidencia, en población occidental. Nivel de evidencia 1. Grado de recomendación A.
Análisis y revisión de la literatura
La piedra angular del tratamiento de CPCP-EE es la quimioterapia basada en platinos. La mejor combinación es etopósido en combinación con cisplatino o carboplatino, por 4-6 ciclos.
Sundstrøm et al. fueron los primeros en demostrar que la combinación EP fue superior en términos de SG, comparado con CEV, con una SG a dos años del 14 vs. 6%, respectivamente, y a cinco años del 5% para EP y el 2% para CEV, con una mediana de supervivencia global (mSG) de 10.2 vs. 7.8 meses24.
Se puede administrar carboplatino con mayor facilidad y es igual de efectivo que el cisplatino en pacientes con enfermedad extensa. El metaanálisis de COCIS no encontró diferencia significativa en SG, SLP o TRO entre ambas sales platinadas; tuvo una mSG de 9.6 vs. 9.4 mSLP 5.4 vs. 5.4 meses y TRO 67 vs. 66% para cisplatino y carboplatino, respectivamente. Estos medicamentos tienen un perfil de toxicidad diferente, el carboplatino ocasiona más toxicidad hematológica, principalmente trombocitopenia, mientras que el cisplatino condiciona más vómito, neurotoxicidad y nefrotoxicidad26.
Al menos cinco estudios aleatorizados han evaluado la combinación de irinotecán sobre etopósido en combinación con cisplatino/carboplatino.
El primer estudio fue el J9511, un ensayo clínico llevado a cabo por el Grupo Cooperativo Oncológico Japonés (JCOG), un estudio fase III que incluyó 154 pacientes, en el que se encontró que la combinación de irinotecán-cisplatino (IP) fue significativamente superior en cuanto a tasas de respuesta y en términos de SG, en comparación con EP (mSG 12.8 vs. 9.4 meses en el brazo de irinotecán y etopósido respectivamente). Este beneficio se mantuvo luego de dos años (19.5 vs. 5.2%), pero este estudio se detuvo tempranamente ante los hallazgos de superioridad30. Posteriormente, un estudio fase III, de origen escandinavo, que incluyó 209 pacientes, comparó irinotecán 175 mg/m2 D1 con etopósido 120 mg/m2 día 1-5, en combinación con carboplatino AUC 4 cada tres semanas. Encontró una mSG 8.5 vs. 7.1 meses en el brazo de irinotecán y cisplatino respectivamente, SG a un año 34 vs. 24% a favor del brazo de irinotecán31.
En contraste, dos estudios norteamericanos fase III fallaron al confirmar esta diferencia en SG o TRO cuando se comparó irinotecán con etopósido en combinación con cisplatino25,32. El primero de estos fue realizado por Hanna et al., en una comparación 2:1, y se evaluó irinotecán/cisplatino (n = 221) vs. EP (n = 110). No se encontraron diferencias en TRO 48 vs. 43.6%, SLP 4.1 vs. 4.6 meses o SG 9.3 vs. 10.2 meses, entre ambos tratamientos. EP presentó mayor incidencia de toxicidad hematológica neutropenia grado 3 (36.2 vs. 86.5%), anemia (4.5 vs 11.5%) y trombocitopenia (4.3 vs 19.2%), mientras que IP se asoció con mayor toxicidad gastrointestinal, vómito (12.8 vs. 3.8%) y diarrea (21.3 vs. 0%)32. Posteriormente el estudio SWOG S0124, con el mismo diseño del estudio J9511, incluyó 645 pacientes. Evaluó irinotecán 60 mg/m2 D1, 8 y 15 más cisplatino 60 mg D1 cada cuatro semanas, en comparación con etopósido 100 mg/m2 día 1-3 + cisplatino 80 mg/m2 D1 cada tres semanas. Este estudio no pudo confirmar los beneficios de IP observados en el estudio japonés; ambos regímenes tuvieron un perfil de eficacia comparable (TRO: 60 vs. 57%, mSLP 5.8 vs. 5.2 meses y mSG 9.9 vs. 9.1 meses en los brazos de IP y EP respectivamente), con menos toxicidad hematológica y más toxicidad gastrointestinal en el brazo de IP25.
Otro estudio fase III, aleatorizado, multicéntrico, que incluyó 405 pacientes, también falló al confirmar la superioridad de irinotecán sobre etopósido en combinación con cisplatino33. Finalmente, un estudio aleatorizado de origen alemán diseñado para demostrar la superioridad de irinotecán sobre etopósido, en combinación con carboplatino, incluyó 216 pacientes, no logró mostrar la superioridad de IP sobre EP, con una mSG 6 vs. 6 meses, mSG 10.0 vs. 9.0 meses, respectivamente. De igual manera, no se lograron encontrar diferencias en tasas de respuesta34.
Estas diferencias en estudios orientales y occidentales podrían explicarse por la variabilidad racial en la distribución de polimorfismos en genes involucrados en el metabolismo y transporte de medicamentos35.
A pesar de los resultados iniciales de los tratamientos en combinación irinotecán + cisplatino, comparado con EP en estudios orientales, estos resultados no han sido confirmados en estudios occidentales, por lo que EP sigue siendo el estándar.
Recomendación
Para el tratamiento sistémico de primera línea en CPCP-EE se recomiendan cuatro a seis ciclos de la combinación de quimioterapia + inmunoterapia en primera línea (más de seis ciclos de quimioterapia no han demostrado mayor beneficio), seguido de inmunoterapia de mantenimiento, hasta la progresión de enfermedad o toxicidad inaceptable. Nivel de evidencia 1. Grado de recomendación A.
Análisis y revisión de la literatura
El tiempo óptimo del tratamiento son 4-6 ciclos de cisplatino o carboplatino en combinación con etopósido. Estrategias de mantenimiento, consolidación o agregar un tercer medicamento no han mostrado beneficio en sobrevida y sí mayor toxicidad asociada.
La mayoría de los estudios aleatorizados no ha demostrado beneficio en SG al administrar más de 4-6 ciclos de EP o quimioterapia de consolidación36,37.
El tiempo óptimo del tratamiento son 4-6 ciclos de duplete basado en platinos; ciclos adicionales no han mostrado beneficio en sobrevida, ni en tasas de respuesta. Existen al menos dos metaanálisis que corroboran esta información. El primero, con más de 3,000 pacientes, falló en demostrar beneficio en SG o en SLP, al administrar tratamientos de mantenimiento o consolidación38. Posteriormente, Zhou et al. corroboraron estos hallazgos que evaluaron en un metaanálisis y revisión de la literatura, que incluyó datos de 1,806 pacientes incluidos en 14 estudios relevantes. Al comparar observación con mantenimiento, el mantenimiento no presentó efecto en mortalidad a un año ni a dos (OR: 0.88 y 0.82, respectivamente; p = 0.414), ni tampoco en SLP (HR: 0.87; p = 0.432)39.
Recientemente, dos estudios aleatorizados fase III han encontrado mejoría en SG con la adición de atezolizumab o durvalumab al tratamiento de quimioterapia basada en platinos27,28. El estudio IMPower 133 demostró beneficio en SG con la adición de atezolizumab a carboplatino + etopósido. En este estudio se comparó carboplatino + etopósido vs. el mismo régimen en combinación con atezolizumab cada tres semanas, seguido de mantenimiento con atezolizumab cada tres semanas hasta la progresión o toxicidad; se incluyeron 403 pacientes con enfermedad extensa, näive a tratamiento. Si bien se encontraron tasas de respuesta similares (60 vs. 64%), la SG fue superior en el grupo de inmunoterapia (12.3 vs. 10.3 meses), con una reducción significativa del riesgo de muerte del 30%, a un año del 51.7 vs. 38.2% con un perfil de toxicidad muy parecido27.
En CASPIAN, un estudio multicéntrico aleatorizado fase III, se demostró que la adición de durvalumab a etopósido platino (cisplatino o carboplatino a elección del investigador), por cuatro ciclos, seguido de mantenimiento con durvalumab cada cuatro semanas, mejoró los desenlaces en SG 13 vs. 10.3 meses, con un HR de 0.73; a los 18 meses, 34 vs. 25% de los pacientes permanecían vivos28.
Adicionalmente, en la actualización de los resultados a más de tres años, el brazo de durvalumab + quimioterapia continuó demostrando mejoría en supervivencia, comparado con la quimioterapia sola (HR: 0.71) con una SG media de 12.9 contra 10.5 meses, con una proporción de pacientes vivos tres veces mayor en el grupo de durvalumab en comparación con quimioterapia (17.6 vs. 5.8%)29. Por lo tanto, la adición de inmunoterapia con estos agentes anti-PD-L1, durante la terapia con EP y posteriormente en mantenimiento se considera un nuevo estándar de tratamiento.
Se han evaluado múltiples estrategias con el objetivo de mejorar los desenlaces en CPCP, incluida la adición de otros agentes. Sin embargo no se ha encontrado un beneficio en sobrevida, pero sí mayor toxicidad40,41.
Recomendación
El uso de inmunoterapia solo tiene beneficio cuando se incorpora desde la fase de inducción y, posteriormente, se continúa como mantenimiento. Nivel de evidencia 1. Grado de recomendación A.
Revisión de la literatura y análisis
El uso de inmunoterapia en pacientes con CPCP EE incrementa la supervivencia de los pacientes cuando es adicionada con la quimioterapia y posteriormente utilizada de mantenimiento27,28.
En el estudio Checkmate 451 se evaluó el uso de nivolumab + ipilimumab como mantenimiento en pacientes con CPCP-EE, en pacientes con enfermedad estable o respuesta posterior a la indicción con quimioterapia. Los resultados no mostraron ningún beneficio en la SG, incluidos los dos brazos de estudio (nivolumab monoterapia o nivolumab con ipilimumab)42.
Con los resultados de este estudio se prefiere adicionar la inmunoterapia (atezolizumab o durvalumab) desde la fase de inducción y no únicamente como mantenimiento.
Recomendación
Considerar el tratamiento de consolidación local a tumor primario y mediastino (RT), en pacientes que no progresan a primera línea de tratamiento sistémico en CPCP-EE. Nivel de evidencia 2. Grado de recomendación B.
Revisión de la literatura y análisis
Una de las principales dificultades en CPCP-EE es el control intratorácico de la enfermedad. La mayoría de los pacientes responde a los tratamientos de inducción, pero las respuestas completas son raras, el 75% de los pacientes presentan enfermedad intratorácica persistente posterior a la quimioterapia, y alrededor del 90% presenta progresión intratorácica de la enfermedad en el primer año posterior al diagnóstico43. La administración de RT posterior a la quimioterapia en regiones de enfermedad residual permite un control local y ofrece beneficios en SG, mediante el control de enfermedad residual resistente a la quimioterapia44.
Jeremi et al. realizaron un estudio aleatorizado para evaluar la eficacia y toxicidad de la RT hiperfraccionada de consolidación en pacientes con CPCP-EE. Se incluyó un total de 210 pacientes que recibieron tres ciclos de EP; los pacientes que presentaron control sistémico de la enfermedad recibieron RT hiperfraccionada (54 Gy en 36 fracciones) concomitante con carboplatino/etopósido por dos ciclos, seguido de dos ciclos adicionales de EP o cuatro ciclos de EP adicionales. Se encontró que los pacientes que recibieron RT torácica de consolidación tuvieron mejoría significativa en SG, con una media de SG de 17 vs. 11 meses. Este beneficio se mantenía a los cinco años, 9.1 vs. 3.7%, con una tendencia a un mejor control local, más no a distancia; a costa de mayor toxicidad en el grupo de RT45.
En un estudio aleatorizado fase III, de origen holandés, se evaluó la RT torácica en adición a la irradiación craneal profiláctica en pacientes con CPCP-EE, quienes respondieron a quimioterapia. En este estudio se administró RT profiláctica con o sin RT a tórax, se administraron dosis moderadas de radiación a tórax (30 Gy en 10 fracciones). El objetivo primario fue negativo, no se encontraron diferencias en SG a un año 33 vs. 28% (p = 0.066); sin embargo, en un análisis exploratorio preplaneado se encontró mejora significativa en la SG a dos años 13 vs. 3% (p = 0.004) y en la SLP a seis meses46.
En un análisis exploratorio se encontró que el beneficio de RT de consolidación se limita a pacientes con enfermedad residual posterior a la terapia sistémica. En pacientes con enfermedad intratorácica residual, la SG fue significativamente mayor en el grupo de RT torácica (HR: 0.81; IC 95%: 0.66-1.00; p = 0.044). La SG a un año fue del 33% en el grupo de RT torácica y del 26% en el grupo de control. A los dos años, la tasa de SG fue del 12 vs. 3% respectivamente, con una reducción significativa en progresión intratorácica con o sin progresión en otros lugares del 43.7 vs. 81.3% en el grupo que no recibió RT intratorácica. No se encontraron diferencias en toxicidad en ninguno de los dos brazos47.
Cabe mencionar que en los estudios en donde se evaluó el tratamiento con quimioinmunoterapia no se permitía la aplicación de radiación a tórax, por lo que no existe información consistente del uso de RT en enfermedad residual en pacientes tratados con quimioinmunoterapia.
Recomendaciones
- La irradiación craneal profiláctica (PCI) puede omitirse en pacientes con CPCP-EE (sin evidencia de metástasis cerebrales en la resonancia magnética [RM] inicial de cráneo), que responden al tratamiento y con posibilidad de seguimiento con vigilancia estrecha. Nivel de evidencia 2. Grado de recomendación B.
- En pacientes con CPCP-EE en quienes no se pueda realizar RM de cráneo o puedan llevar seguimiento se recomienda la administración de irradiación craneal profiláctica. Nivel de evidencia 2. Grado de recomendación C.
Análisis y revisión de la literatura
En pacientes con enfermedad extensa, la RT profiláctica a cráneo disminuye la incidencia de metástasis cerebrales. Un estudio aleatorizado por la European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) documentó el beneficio en pacientes con enfermedad extensa, quienes tuvieron respuesta a la terapia de inducción. Los pacientes con respuesta a la terapia inicial fueron asignados de forma aleatoria a PCI vs. ningún tratamiento. Los pacientes asignados al brazo de tratamiento tuvieron un incremento en la SG de 5.6 a 6.7 meses y una SG a un año de 27.1 vs. 13.3%, en el brazo de PCI vs. control, respectivamente, con una reducción en el riesgo de metástasis cerebrales (riesgo de metástasis a un año, 14.6 vs. 40.4%). Este estudio fue criticado porque no se corroboró la ausencia de metástasis cerebrales antes de la asignación aleatoria; se incluyeron múltiples regímenes de quimiorradioterapia y dosis de radiación43.
En el año 2017 se publicó un estudio fase III, aleatorizado, multicéntrico, de origen japonés, que incluyó 224 pacientes con CPCP-EE, con cualquier respuesta a terapia basada en platinos y con RM sin evidencia de metástasis. Comparó la administración de PCI (25 Gy en 10 fracciones diarias de 2.5 Gy) y RM de seguimiento vs. RM de seguimiento (cada tres meses por un año, y luego a los 18 y 24 meses) y tratamiento oportuno al diagnóstico. Este estudio se cerró de manera temprana por futilidad, no documentó diferencias en SG, con una media de 11.6 vs. 13.6 meses en el brazo de PCI vs. observación (HR: 1.27; p = 0.094) ni en SLP48.
Con base en estos resultados, la PCI no se considera esencial en pacientes con CPCP-EE, con respuesta a la quimioterapia inicial y confirmación mediante RM de ausencia de metástasis cerebrales, en pacientes que llevan una vigilancia estrecha periódica durante el seguimiento.
De acuerdo con estos resultados, la PCI a cráneo total puede ser omitida en pacientes con enfermedad extensa sin metástasis cerebrales en su RM inicial y que presenten cualquier tipo de respuesta al tratamiento inicial, sin alterar la SG, siempre y cuando sean vigilados de forma estrecha con RM48.
La PCI no se recomienda en pacientes con pobre estado funcional o alteraciones neurocognitivas basales, por lo que se recomienda únicamente vigilancia estrecha con RM y tratamiento de las lesiones al ser detectadas.
Recomendación
En pacientes con CPCP recurrente o progresión a primera línea, intentar incluir en ensayos clínicos. Considerar el estado funcional del paciente en caso de ser candidato a líneas subsecuentes de tratamiento. La mayoría de los agentes se recomiendan en monodroga. Nivel de evidencia 4. Grado de recomendación A.
Análisis y revisión de la literatura
A pesar de las altas tasas de respuesta inicial, la mayoría de los pacientes con CPCP progresa y requiere terapia de salvamento a la progresión. En CPCP, la opción de incluir a los pacientes con enfermedad progresiva a primera línea, en un ensayo clínico, persiste como una alternativa importante, debido a la modesta efectividad que presentan las diferentes opciones de segunda línea, además del deterioro funcional y orgánico con que cursa la mayoría de los pacientes en este escenario.
La enfermedad recurrente o progresiva de CPCP deberá clasificarse de acuerdo con la extensión tumoral y el estado funcional. Cuando el deterioro de los pacientes con ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) > 2 no es secundario a cáncer, son candidatos a cuidados de soporte; si el deterioro en ECOG se asocia con la actividad neoplásica, se recomienda considerar las opciones farmacológicas con o sin RT paliativa.
La extensión de la enfermedad es un factor determinante en la secuencia y opciones de tratamiento que incluir. Es decir, cuando la recurrencia o progresión se localiza en tórax y no se otorgó RT previa, se puede hacer uso de esta, concomitante o secuencialmente con quimioterapia, de acuerdo con el estado funcional.
Se debe considerar priorizar el manejo local (RT, radiocirugía, quirúrgico, etc.) en algunos sitios metastásicos (de acuerdo con la severidad de presentación de la enfermedad), antes de sistémico (metástasis cerebrales, compresión medular, fractura patológica, síndrome de vena cava superior).
La calidad y la duración de la respuesta a la primera línea de tratamiento es un fuerte predictor de desenlaces en SG. Igualmente, la posibilidad de responder a agentes de segunda línea se relaciona con la recurrencia posterior a la quimioterapia de inducción. Los pacientes con respuestas duraderas mayores a tres meses son considerados sensibles a platino y tienen mayor posibilidad de responder a la reintroducción del platino. Los pacientes que no logran respuestas objetivas son considerados refractarios y los que tienen respuesta inicial, pero no duradera (usualmente menos de 90 días) se consideran resistentes al platino49.
En pacientes sensibles al platino, cuya respuesta se extiende por más de seis meses, se puede considerar la reintroducción de la terapia de primera línea; mientras que en los pacientes resistentes al platino o refractarios, la respuesta a la mayoría de los agentes es menos del 10%, el pronóstico es pobre y el beneficio de la terapia sistémica es incierto50.
En una revisión sistemática, con 1,962 pacientes, que evaluó la eficacia de segundas líneas de tratamiento, de acuerdo con la sensibilidad (912 sensibles al platino; 780 refractarios al platino) se encontró que a la recurrencia, los pacientes sensibles al platino presentan TRO 27.7 vs. 14.8% en pacientes resistentes/refractarios (OR: 2.2335; p = 0.001) a favor de enfermedad sensible a platino; los pacientes sensibles tuvieron mayor sobrevida, 7.73 vs. 5.45 meses, respectivamente49.
En pacientes sensibles al platino se han evaluado múltiples medicamentos; el único aprobado en EE.UU. es el topotecán que se asocia a TRO 20-40%, con medias de SG entre 20-27 semanas.50 En pacientes resistentes/refractarios a platino no existe una terapia estándar, se sugiere participar en ensayos clínicos o mejores cuidados de soporte51,52.
Recomendación
En pacientes con CPCP con recurrencia o progresión, mayor a seis meses de finalizar la quimioterapia con platinos, se recomienda reintroducir esquema basado en platinos. Nivel de evidencia 2. Grado de recomendación B.
Revisión de la literatura y análisis
A pesar de las altas tasas de respuesta de obtenidas de manera inicial, la mayoría de los pacientes con CPCP experimentará una recaída al año de tratamiento. La respuesta a la primera línea de quimioterapia basada en platinos y el tiempo a la progresión son factores predictivos a la segunda línea de tratamiento53.
Un análisis sistemático de 21 estudios prospectivos que incluyó 912 pacientes con CPCP con recaída 90 días después de la primera línea de quimioterapia basada en platinos demostró mayor tasa de respuesta objetiva (27.7 vs. 14.8%; p = 0.001) y mayor SG (7.7 vs. 5.4 meses; p = 0.0035) que los pacientes con enfermedad resistente o refractaria49.
De acuerdo con estos factores, el CPCP recurrente comúnmente se clasifica en tres subgrupos:
- Los pacientes con enfermedad recurrente y sensible se definen como aquellos que muestran respuesta al tratamiento inicial con recaída documentada al menos 90 días después de la última exposición al tratamiento de primera línea.
- Los pacientes con enfermedad recurrente y resistente que han presentado progresión dentro de los primeros 90 días desde la primera línea de tratamiento.
- Los pacientes con enfermedad refractaria son aquellos que no presentan respuesta o progresan durante el tratamiento de primera línea.
Recientemente, un estudio fase III, abierto, con 164 pacientes con CPCP con enfermedad recurrente y sensible demostró mayor SLP con la combinación de carboplatino y etopósido que el tratamiento con topotecán (4.7 vs. 2.7 meses; HR: 0.57; IC90%: 0.41-0.73; p = 0.0041) y mayor tasa de respuesta objetiva (49 vs. 25%; p = 0.0024) aunque sin diferencias en SG (el 40% de los pacientes en el brazo de topotecán recibió como tercera línea el tratamiento de combinación)54.
Recomendación
Ante la recurrencia y/o progresión durante el mantenimiento con inmunoterapia anti-PD-L1 no se recomienda continuar inmunoterapia, solo quimioterapia si es sensible o resistente a platino. Nivel de evidencia 4. Grado de recomendación C.
Análisis y revisión de la literatura
En la actualidad, no existe evidencia sólida que nos permita normar conducta en este escenario clínico. Esta recomendación se basa en opinión de expertos52.
Recomendación
En pacientes con CPCP recurrente o progresión, refractario o resistente a platino, ofrecer tratamiento con camptotecinas (topotecán e irinotecán), taxanos (paclitaxel o docetaxel), gemcitabina o lurbinectedina. Nivel de evidencia 2. Grado de recomendación B.
Revisión de la literatura y análisis
El tratamiento de segunda línea es una opción en pocos pacientes debido, principalmente, a la rápida progresión de la enfermedad y al estado funcional deteriorado. Cuando se utiliza, la tasa de respuesta es baja, aunque se ha observado beneficio clínico significativo; la duración de supervivencia es de pocos meses, aunque superior a solo recibir cuidados de mejor soporte médico (MSM)55.
Las tasas de respuesta en segunda línea son usualmente del 20-30% en pacientes sensibles al platino y del 15% en pacientes resistentes al platino. En el caso de refractarios al platino, los resultados son muy pobres y el beneficio clínico de terapias subsecuentes es incierto49.
El topotecán está aprobado para pacientes con CPCP que recurren y/o progresan a la primera línea de quimioterapia. En comparación con solo recibir MSM, el topotecán mostró mejoría significativa de 25.9 vs. 13.9 semanas56.
En un estudio que comparó topotecán vs. CAV (ciclofosfamida-doxorrubicina-vincristina) en segunda línea, con recaída después de 60 días, se asignaron aleatoriamente 211 pacientes, 104 al brazo de CAV (CTX 1 g/m2 + adriamicina 45 mg/m2 + vincristina 2 mg, todos D1) y 107 a topotecán (1.5 mg/m2/d D1-3), cada tres semanas ambos esquemas. Se encontró una SG promedio en semanas de 24.7 vs. 25, respectivamente; y tasas de respuesta del 24.3% para topotecán y 18.3% para CAV, con un perfil de toxicidad más tolerable con topotecán, y con mejoría significativa en síntomas como disnea, anorexia, fatiga, disfonía e interferencia en actividades de vida diaria50.
Otro estudio comparó topotecán vía oral (2.3 mg/m2/d D1-5, cada tres semanas) vs. vía intravenosa (1.5 mg/m2/d D1-5, cada tres semanas), con un total de 309 pacientes. En este estudio no hubo diferencia significativa en SG, tasas de respuesta, tiempo a la progresión o duración de respuesta, por lo que la administración vía oral es una opción para algunos pacientes57.
Otras opciones de citotóxicos que se han estudiado incluyen paclitaxel, gemcitabina y vinorelbina con TRO entre 11 y 29%, y mSG entre 3.5 y 7 meses. La lurbinectedina, un inhibidor selectivo de la transcripción oncogénica, en un estudio fase II demostró TRO del 35.2%, medias de SLP de 3.5 meses y media de SG de nueve meses58-62.
Recomendación
La inmunoterapia con anti-PD1 (nivolumab o pembrolizumab) tiene eficacia limitada en pacientes con CPCP platino refractario o resistente, por lo que no se recomienda. Nivel de evidencia 3. Grado de recomendación B.
Revisión de la literatura y análisis
La eficacia de anti-PD-1 (nivolumab y pembrolizumab) se ha evaluado en estudios pequeños fase I/II como monoterapia en tercera línea.
El Checkmate 032, un estudio fase I/II de un brazo, evaluó en 109 pacientes con CPCP enfermedad avanzada, pretratados con una o más líneas basadas en platinos, el uso de nivolumab como monoterapia. En estos pacientes se administró una dosis de 3 mg/kg cada dos semanas hasta la progresión o toxicidad. Después de una media de 28 meses de tratamiento, se lograron tasas de respuesta del 11.9%, con media de duración de respuesta de 17.9 meses. A los seis meses, el 17.2% de los pacientes permanecían libres de progresión, con una SG a 18 meses del 20%63,64.
El pembrolizumab ha sido evaluado en un estudio fase Ib y en un estudio fase II. En el KEYNOTE-028, un estudio fase 1b, multicohorte, abierto, 24 pacientes con CPCP-EE PD-L1 positivo (> 1%), pretratados con dos o más líneas de tratamiento, recibieron pembrolizumab 10 mg/kg cada dos semanas durante dos años o hasta la progresión. Se encontraron tasas de respuesta objetivas del 33% (IC95%: 16-55%), incluidas tasas de respuesta completa del 4.2% y respuestas parciales en un 29.2%; el tiempo medio de respuesta fue de dos meses, con una media de duración de respuesta de 19.4 meses. La media de SLP fue 1.9 meses y a 12 meses el 23.8% seguía libre de progresión. En general, la media de SG fue de 9.7 meses, y a un año la SG fue del 37.7%65.
El segundo estudio, llevado a cabo por Marabelle et al., fue el KEYNOTE 158, un ensayo fase II, multicohorte, no aleatorizado, en pacientes con tumores sólidos avanzados (anal, biliar, cervical, endometrial, mesotelioma, neuroendocrino, salival, CPCNP, tiroides y vulva). Fueron tratados con pembrolizumab 200 mg cada tres semanas por 35 ciclos. De los pacientes evaluados, 76 fueron CPCP que fallaron a la terapia estándar, en los cuales se obtuvieron TRO del 18.4%66. Sin embargo, a pesar de la administración de ambos medicamentos, no lograron alcanzar beneficios en SG en estudios fase III, por lo que sus fabricantes retiraron la indicación de ambos anti-PD167,68.
El estudio Checkmate 331 comparó nivolumab con topotecán en segunda línea en pacientes EC IV con ECOG 0-1, sin lograr demostrar beneficio en SG, SLP o TRO con inmunoterapia, en comparación con quimioterapia.67 De igual manera, en un estudio fase II, los resultados con atezolizumab fueron muy desalentadores: TRO 2.3%, mSLP 1.4 meses69,70.
Recomendación
Considerar tercera línea y/o posteriores, si el paciente tiene ECOG 0-2, con quimioterapia con monodroga (o inmunoterapia anti-PD1 si no ha recibido inmunoterapia anti-PD-L1). Nivel de evidencia 4. Grado de recomendación B.
Revisión de la literatura y análisis
Rara vez se usa el tratamiento de tercera línea; sin embargo, si el paciente mantiene un estado funcional adecuado y desea recibir tratamiento sistémico, puede ser candidato a incluirse en estudios clínicos y recibir otro esquema de quimioterapia en caso de no haberlo recibido previamente.
En general, los tratamientos de líneas subsecuentes son menos efectivos, pero podría haber algún beneficio en la paliación de síntomas56. Las opciones de tratamiento sistémico dependen de las líneas previas que haya recibido el paciente e incluyen paclitaxel, docetaxel, irinotecán, temozolomida, etopósido, vinorelbina, gemcitabina, esquema CAV.
Para estos pacientes, tanto en segunda línea como en líneas subsecuentes, se recomienda la participación en ensayos clínicos o cuidados de MSM58,60,61,71.
Aunque el nivolumab y el pembrolizumab tienen estudios fase II con resultados alentadores, en los estudios fase III no demostraron un beneficio. Su indicación para el tratamiento de pacientes con progresión actualmente ha sido retirada por algunas agencias reguladoras, por lo cual ya no son recomendados.
Recomendación
Se recomienda valoración y tratamiento de soporte y/o cuidados paliativos al momento del diagnóstico de CPCP-EE, o al momento de recurrencia y/o progresión en enfermedad limitada. En caso de enfermedad limitada al diagnóstico, individualizar cada caso. Nivel de evidencia 3. Grado de recomendación B.
Revisión de la literatura y análisis
Los cuidados paliativos son cruciales en el manejo integral del paciente con cáncer porque se pueden lograr mejores desenlaces en términos de calidad de vida, menor intensidad de síntomas asociados a la enfermedad de base, menor uso de tratamiento médico agresivo al final de la vida e incluso SG más prolongada.
Un estudio en pacientes con CPCNP avanzado demostró que la instauración temprana de los cuidados paliativos al diagnóstico no solo mejoraba significativamente la calidad de vida y la frecuencia de síntomas depresivos, sino también la SG72.
Otro estudio de cohorte del grupo de los Veteranos en EE.UU. que incluyó 23,154 pacientes con CP avanzado (de los cuales el 18% tenía diagnóstico de CPCP), demostró que la instauración temprana de cuidados paliativos (entre 31 a 365 días después del diagnóstico) se asoció con beneficio significativo en SG (HR ajustado: 0.47; IC95%: 0.45-0.49) y menor riesgo de muerte en hospitalización o en una unidad de cuidados intensivos (OR ajustado: 0.57; IC95%: 0.52-0.64)73.
Múltiples asociaciones internacionales como la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO), la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) y la ESMO han realizado recomendaciones en las que abogan por la implementación temprana de los cuidados paliativos en cualquier paciente con diagnóstico de cáncer avanzado74,75.
Los cuidados paliativos deben ser considerados un enfoque terapéutico complementario a los tratamientos modificadores de la historia natural de la enfermedad en pacientes con cáncer de pulmón avanzado, incluidos los pacientes con diagnóstico de CPCP.
Recomendaciones
- El tratamiento estándar en pacientes con CPCP y metástasis cerebrales es RT a cráneo total (dosis 30 Gy en 10 fracciones o 20 Gy en 5 fracciones). Nivel de evidencia 2. Grado de recomendación B.
- Se puede considerar el tratamiento con radiocirugía estereotáctica (SRS) con o sin radioterapia de todo el cerebro (WBRT), en especial en pacientes oligometastásicos. Nivel de evidencia 2. Grado de recomendación B.
Análisis y revisión de la literatura
Aproximadamente 10% de los pacientes tendrá metástasis en sistema nervioso central (SNC) al momento del diagnóstico y hasta 50% tendrá progresión en cerebro en el curso de su enfermedad76.
El uso de PCI se justifica por la frecuencia de metástasis cerebrales y por la disminución en la incidencia de recaídas en SNC y prolongar la SG43,77. El tratamiento estándar en pacientes con CPCP y metástasis cerebrales es RT a cráneo total (dosis 30 Gy en 10 fracciones o 20 Gy en 5 fracciones).
Históricamente se ha excluido a los pacientes con CPCP de los ensayos clínicos de SRS como tratamiento único, por lo que la RT a cráneo total se considera el estándar de tratamiento en este tipo de entidad patológica78.
Recientemente, ha aumentado el interés por explorar la SRS como tratamiento único derivado de la disponibilidad de RM de cráneo, inmunoterapia. La mejor supervivencia (SV) que se alcanza y que requiere mantener el cuidado cognitivo y calidad de vida que se afectan con mayor probabilidad con RT a cráneo total27.
Una serie de 44 pacientes que analizó los resultados de pacientes tratados con SRS mostró una SV media de 13 meses79. En una revisión sistemática se compararon los resultados de pacientes tratados con SRS vs. WBRT: los pacientes tratados con SRS tuvieron mejor SV en el análisis multivariante, lo cual sugirió que esta opción terapéutica se debe valorar en pacientes bien seleccionados.
Con base en estudios alentadores, se puede considerar el tratamiento con SRS sin WBRT en especial en pacientes con metástasis única en los que la SV media alcanza más de 11 meses, en comparación con SV media de ocho meses para los pacientes con 2-10 lesiones y SV media de 5.5 meses para quienes tienen más de 11 lesiones80.
Recomendaciones
- En metástasis óseas, los esquemas más utilizados de RT paliativa incluyen 30 Gy en 10 fracciones, 20 Gy en cinco fracciones u ocho Gy en 1 fracción. Nivel de evidencia 2. Grado de recomendación B.
- En pacientes seleccionados (oligometastásicos) se pueden considerar esquemas de SBRT (stereotactic body radiation therapy) como opción de tratamiento. Nivel de evidencia 2. Grado de recomendación B.
Análisis y revisión de la literatura
El CPCP es una forma agresiva de cáncer de pulmón. La valoración multidisciplinaria es indispensable para tener mejores resultados, poder paliar síntomas y mejorar el control local y la calidad de vida81. Aproximadamente el 30-40% de los pacientes desarrollará metástasis óseas en el curso de su enfermedad82.
Los esquemas de RT paliativa más utilizados incluyen 30 Gy en 10 fracciones, 20 Gy en cinco fracciones u 8 Gy en una fracción83. En caso de lesiones cercanas a órganos de riesgo o de reirradiación se puede optar por técnicas como radioterapia por intensidad modulada (IMRT), arcoterapia volumétrica de intensidad modulada (VMAT) o SBRT para disminuir el riesgo de complicaciones, siempre evaluando la relación costo-beneficio.
Recomendación
En metástasis adrenales, la SBRT o hipofraccionamientos moderados son altamente eficaces en el control local. Se recomienda dosis biológicamente efectiva (BED) mayor de 85.5 Gy. Los esquemas de tratamiento son variados (45Gy en 15 sesiones, 30 Gy en 10 sesiones, 20 Gy en 5 sesiones). Nivel de evidencia 3. Grado de recomendación C.
Análisis y revisión de la literatura
Las glándulas adrenales son de los órganos más involucrados en el escenario metastásico en cáncer de pulmón. Causan dolor, insuficiencia adrenal y/o efecto de masa. La RT ofrece control local sintomático. La SBRT es altamente eficaz en control local con toxicidad aceptable. Se recomienda una BED mayor a 85.5 Gy, de acuerdo con un estudio de 30 pacientes con CP y que alcanzó un control local a dos años del 100%. Otras técnicas alternativas se pueden discutir y los esquemas de tratamiento son variados (45 Gy en 15 sesiones, 30 Gy en 10 sesiones, 20 Gy en 5 sesiones, entre otros)84.
Recomendación
Los pacientes con lesiones oligometastásicas deben discutirse en sesiones multidisciplinarias para determinar el beneficio clínico del tratamiento local con SBRT de las oligometástasis. Nivel de evidencia 4. Grado de recomendación C.
Análisis y revisión de la literatura
Existe controversia acerca del escenario oligometastásico en CPCP por su temprana diseminación. Sin embargo, la evidencia de la diferencia pronóstica en oligometástasis vs. polimetástasis en enfermedad extensa. La diferencia en SV media en pacientes con menos de cinco lesiones vs. más de cinco lesiones fue de 16 vs. 6.9 meses (p < 0.001) respectivamente. El estudio sugiere que como esta enfermedad tiende a recurrir localmente, estaría justificado el control local en escenarios de oligometástasis85. Se puede valorar el tratamiento local con SBRT a lesiones metastásicas siempre y cuando el paciente sea valorado de manera multidisciplinaria y se considere que el tratamiento generará un beneficio clínico tangible.
Conclusiones
Las GPC en nuestro país contribuyen a unificar criterios de manejo y actualizar a los clínicos interesados. El CPCP representa el 13-15% de los casos de cáncer de pulmón, el cual es la primera causa de muerte por cáncer. Estas guías contienen recomendaciones para su diagnóstico y tratamiento, y consideran los aspectos quirúrgicos, de oncología médica, RT y manejo de metástasis. Su difusión es fundamental para proporcionar a los pacientes el mejor resultado posible.
