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INTRODUCCIÓN
La pandemia originada por el SARS-CoV-2 ha provocado un exceso de mortalidad y ha requerido un esfuerzo de organización y planificación de los recursos para evitar el colapso de los sistemas de salud1.
Si bien el 81% de los casos son leves, el 19% precisan hospitalización2. La principal herramienta durante la atención de los pacientes es el juicio clínico, que en ocasiones puede llevar a una sub- o sobreestimación de su gravedad, lo cual puede hacer que casos leves sean hospitalizados y que algunos casos graves reciban acciones insuficientes de tratamiento. Durante la evaluación inicial del paciente con COVID-19 es necesario identificar y clasificar el riesgo de complicaciones para optimizar el sitio de atención y los recursos de salud necesarios para el tratamiento de cada paciente3-5.
La estimación de riesgo en el paciente se debe realizar al momento del ingreso hospitalario, por lo que es necesario identificar los indicadores clínicos6, de laboratorio y de imagen asociados a un mayor riesgo de mortalidad7-9.
El objetivo del presente estudio fue determinar los predictores de mortalidad clínicos, bioquímicos y de imagen en pacientes con COVID-19 al momento del ingreso hospitalario.
Población de estudio
Pacientes hospitalizados por COVID-19 atendidos de marzo a agosto de 2020. Se incluyeron pacientes mayores de 19 años con diagnóstico de COVID-19 confirmado por prueba de reacción en cadena de la polimerasa para detección de RNA del SARS-CoV-2 realizada en el laboratorio del Instituto de Diagnóstico y Referencia Epidemiológicos (INDRE) o en la Red Nacional de Laboratorios Estatales de Salud Pública o en laboratorios de iniciativa privada reconocidos por el INDRE.
Definición del desenlace primario
Se consideró mortalidad hospitalaria la de aquellos pacientes que fallecieron durante su estancia hospitalaria, en los cuales se registró como causa de muerte la COVID-19.
Factores de riesgo
Los factores de riesgo se evaluaron del registro en el expediente clínico o electrónico. Se consideró como variable independiente la exposición a factores de riesgo: edad, sexo, obesidad (índice de masa corporal > 30 kg/m2), comorbilidad, tipo de comorbilidad, tiempo de evolución de la sintomatología, saturación de oxígeno y presión arterial sistólica y diastólica. De las variables bioquímicas se consideraron los laboratorios al ingreso hospitalario y se consideraron como posibles factores predictores la glucosa en ayuno, las pruebas de función hepática, la proteína C reactiva (PCR), la deshidrogenasa láctica (DHL), la gamma-glutamil transferasa, las bilirrubinas, las transaminasas, los leucocitos totales, el índice neutrófilo/linfocito (N/L) y las plaquetas. Se recolectó la información de la tomografía computarizada (TC) de tórax realizada al ingreso del paciente y se clasificó la gravedad de acuerdo con el índice propuesto por el Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias (INER); así, se categorizó a los pacientes en dos grupos: aquellos con puntaje de 16 (afección de más del 75% de los lóbulos pulmonares) y aquellos con puntajes de 15 o menos.
En la figura 1 se muestra el diseño arquitectónico del estudio.
Consideraciones éticas
Este proyecto fue sometido a evaluación por el Comité de Investigación en Salud, con número de registro institucional R-2021-3609-008; se considera una investigación sin riesgo.
Análisis estadístico
Para contrastar las características entre los pacientes según la presencia del desenlace se utilizaron las pruebas de χ2 para variables cualitativas, t de Student para variables de distribución normal y U de Mann Whitney para variables de libre distribución. Las variables que mostraron diferencias se consideraron como posibles factores predictores, por lo que se sometieron a modelos multivariados usando regresión logística múltiple y se calcularon la razón de momios (RM) y el intervalo de confianza del 95% (IC95%), así como la R2 de cada factor de riesgo para elaborar los modelos. En 604 participantes y con 225 desenlaces, de acuerdo con la fórmula de eventos por variable para modelos multivariados, fue posible elaborar modelos multivariados ajustados hasta por 22 variables independientes.
RESULTADOS
Se incluyeron 604 participantes, de los cuales el 65.6% fueron hombres. La media de edad de los participantes fue de 58.9 años, el 20.2% tenían antecedente de tabaquismo y el 83.3% presentaban alguna comorbilidad. La media de tiempo de evolución de los síntomas al momento de la hospitalización fue de 18 días y la mortalidad de la población estudiada fue del 37.3%.
Al contrastar las características basales de acuerdo con la presencia del desenlace se observaron diferencias en la variable edad: los pacientes que fallecieron eran 5.3 años mayores. En los pacientes que murieron se encontró una mayor frecuencia de hipertensión y de enfermedad renal crónica (ERC), sin encontrar diferencias para obesidad y diabetes tipo 2. El grupo de pacientes que fallecieron mostró mayores valores de glucosa, dímero D, PCR, DHL, TGP, leucocitos totales, índice N/L y plaquetas. La frecuencia de pacientes con un puntaje en la TC > 16 fue mayor en aquellos que fallecieron (Tabla 1).
Tabla 1. Características generales de la población
| Variables | Muertos n = 225 (37.3%) | Vivos n = 379 (62.7%) | p |
|---|---|---|---|
| Sexo masculino, n (%) | 153 (68) | 243 (64.1) | 0.331a |
| Edad, años, media (± DE) | 61.5 ± 10.3 | 56.2 ± 12.1 | < 0.001b |
| Tabaquismo, n (%) | 48 (21.3) | 74 (19.5) | 0.593a |
| Comorbilidad, n (%) | 190 (84.4) | 313 (82.6) | 0.554a |
| Hipertensión arterial sistémica, n (%) | 118 (52.4) | 167 (44.1) | 0.046a |
| Dibetes tipo 2, n (%) | 112 (49.8) | 162 (42.7) | 0.093a |
| Obesidad, n (%) | 77 (34.2) | 129 (34.0) | 0.963a |
| EPOC, n (%) | 17 (7.6) | 14 (3.7) | 0.038a |
| ERC, n (%) | 33 (14.7) | 33 (8.7) | 0.023a |
| Tiempo de evolución, días, media (± DE) | 17.4 ± 4.5 | 18.5 ± 4.8 | < 0.001b |
| IMC, media, DE (kg/m2) (± DE) | 29.8 ± 3.5 | 30.6 ± 6.3 | 0.250b |
| PAS, mmHg, media (± DE) | 124.9 ± 19.0 | 112.3 ± 18.6 | 0.454b |
| PAD, mmHg, media (± DE) | 73.7 ± 8.4 | 72.0 ± 12.4 | < 0.001b |
| Saturación de oxígeno (%), mediana (RIC) | 90.5 (80.7-93.7) | 92.0 (86.0-97.5) | < 0.001c |
| Glucosa, mg/dl, mediana (RIC) | 124 (101.2-170.2) | 102.5 (91.7-124.2) | < 0.001c |
| Dímero D, μg/ml, mediana (RIC) | 1.07 (0.58-2.1) | 0.83 (0.42-1.2) | < 0.001c |
| Proteína C reactiva, mg/dl, mediana (RIC) | 19.1 (13.7-55.0) | 12.2 (4.2-26.6) | < 0.001c |
| Deshidrogenasa láctica, U/l, mediana (RIC) | 423.5 (386.0-551.5) | 311.5 (222.7-393.0) | < 0.001c |
| Gamma-glutamil transferasa, U/l, mediana (RIC) | 87.0 (45.2-181.5) | 81.5 (53.2-137.0) | 0.932c |
| Transaminasa glutámico pirúvica, U/l, mediana (RIC) | 27.9 (23.2-36.0) | 37.9 (12.0-73.0) | < 0.001c |
| Transaminasa glutámico oxalacética, U/l, mediana (RIC) | 39.1 (32.6-70.5) | 36.3 (17.7-65.4) | 0.668c |
| Leucocitos totales, miles/ml, mediana (RIC) | 8.5 (4.3-10.9) | 7.4 (5.2-12.3) | < 0.001c |
| Índice neutrófilos/linfocitos, mediana (RIC) | 10.0 (6.5-17.1) | 7.5 (4.7-11.6) | < 0.001c |
| Plaquetas, miles/ml, media (± DE) | 170.7 ± 52.5 | 253 ± 113.7 | 0.018b |
| TC > 16 puntos, n (%)d | 154 (77.4) | 170 (47.1) | < 0.001a |
DE: desviación estándar; EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; ERC: enfermedad renal crónica; IMC: índice de masa corporal; PAD: presión arterial diastólica; PAS: presión arterial sistólica; RIC: rango intercuartilar 25-75; TC: tomografía computarizada.
aLos datos se muestran como frecuencias y porcentajes, χ2.
bLos datos se muestran como media y DE, t de Student.
cLos datos son presentados en mediana y RIQ 25-75, U de Mann Whitney.
dDatos faltantes en 44 pacientes (7.3%).
En la tabla 2 se analizan las RM no ajustadas de los diferentes predictores de mortalidad; en este modelo sin ajuste, la variable obesidad no mostró significancia estadística.
Tabla 2. Marcadores clínicos y de laboratorio predictores de mortalidad en pacientes con COVID-19. Modelo sin ajuste
| Variable | RM | IC95% | p | R2 |
|---|---|---|---|---|
| Edad > 60 años | 3.5 | 2.4-4.9 | < 0.001 | 0.11 |
| EPOC | 2.1 | 1.0-4.4 | 0.042 | 0.09 |
| ERC | 1.8 | 1.0-3.0 | 0.025 | 0.01 |
| HAS | 1.4 | 1.0-1.9 | 0.046 | 0.09 |
| Obesidad | 1.0 | 0.7-1.4 | 0.963 | 0.01 |
| Saturación < 90% | 2.4 | 1.7-3.4 | < 0.001 | 0.05 |
| PCR > 10 mg/dl | 4.8 | 3.0-7.7 | < 0.001 | 0.11 |
| Dímero D > 1.0 (μg/ml) | 2.2 | 1.6-3.1 | < 0.001 | 0.05 |
| DHL > 250 (U/L) | 3.3 | 1.9-5.9 | < 0.001 | 0.04 |
| Índice N/L > 12 | 2.2 | 1.5-3.2 | < 0.001 | 0.04 |
| Plaquetas < 150 | 2.0 | 1.2-3.3 | 0.003 | 0.01 |
| TC > 16 puntos | 3.8 | 2.6-5.6 | < 0.001 | 0.11 |
DHL: deshidrogenasa láctica; EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; ERC: enfermedad renal crónica; HAS: hipertensión arterial sistémica;
IC95%: intervalo de confianza del 95%; N/L: neutrófilos/linfocitos; PCR: proteína C reactiva; RM: razón de momios; TC: tomografía computarizada.
En la tabla 3 se muestra un modelo de regresión logística múltiple para predecir la mortalidad, con una R2 de 0.36. Las variables incluidas en el modelo que son predictoras de mortalidad son la edad > 50 años, la ERC, la obesidad, un índice N/L > 12, la PCR > 10, la DHL > 250, las plaquetas < 150,000 y un puntaje de TC > 16 (Fig. 2).
Tabla 3. Marcadores clínicos y de laboratorio predictores de mortalidad en pacientes con COVID-19. Modelo de regresión logística múltiple
| Variable | RM | IC95% | p |
|---|---|---|---|
| Edad < 50 años 50-60 años > 60 años |
1 2.1 5.0 |
Ref. 1.1-4.0 2.8-8.7 |
0.012 < 0.001 |
| ERC | 2.4 | 1.2-4.8 | 0.009 |
| Obesidad | 1.6 | 1.0-2.5 | 0.028 |
| Índice N/L > 12 | 2.0 | 1.3-3.2 | 0.001 |
| PCR > 10 mg/dL | 4.2 | 2.4-7.1 | < 0.001 |
| DHL > 250 U/l | 3.4 | 1.6-7.3 | 0.001 |
| Plaquetas < 150,000/ml | 2.8 | 1.5-5.4 | 0.001 |
| Puntaje TC 16 y más | 3.4 | 2.1-5.4 | < 0.001 |
R2: 0.366; AUC 0.81
IC95%: 0.77-0.85. AUC: área bajo la curva; DHL: deshidrogenasa láctica; ERC: enfermedad renal crónica; IC95%: intervalo de confianza del 95%; N/L: neutrófilos/linfocitos
PCR: proteína C reactiva; RM: razón de momios; TC: tomografía computarizada.
DISCUSIÓN
Al analizar las características de la población hospitalizada se encontró una media de edad de 58 años, con una mortalidad del 37.3%, mayor que la reportada en el ámbito nacional10. Albarrán et al.11 reportan una mortalidad del 34%, que es ligeramente menor que la encontrada en nuestra población y por Artero et al.12 en España. La mayor mortalidad puede ser atribuible a la alta prevalencia de comorbilidad (83.3%)10 y al momento de la pandemia en el cual se llevó a cabo el estudio, pues al realizarse en los primeros meses la población no se encontraba vacunada.
Al analizar las diferencias entre los pacientes que fallecieron respecto a los que se egresaron vivos del hospital se encontró una mayor frecuencia de ERC y de hipertensión, sin observar diferencias en la frecuencia de diabetes tipo 2, lo cual coincide con lo reportado por Qin et al.13 en su estudio. La edad > 50 años se presenta como un factor predictor de mortalidad, la cual se incrementa aún más en los mayores de 60 años14, lo que puede explicarse por una disfunción del sistema inmunitario, específicamente en la maduración de las células dendríticas, principales presentadoras de antígenos, y una deficiente activación de linfocitos T15.
Los pacientes que fallecieron tuvieron mayores valores de glucosa y de marcadores inflamatorios como la PCR, el dímero D y la DHL. Al analizar los componentes de la biometría hemática se encontró un mayor índice N/L y una menor cantidad de plaquetas. Al analizar la gravedad por TC, el 77.4% de los pacientes que fallecieron mostraron un puntaje de 16-25 (afección de más del 75%), frente al 47.1% de los que sobrevivieron, lo cual coincide con lo reportado por Yuan et al.16 en su estudio.
Al realizar el modelo multivariado, las variables que se mostraron significativas fueron la edad > 50 años (con un mayor incremento en el riesgo en los pacientes mayores de 60 años), la obesidad y la ERC. Estos resultados concuerdan con lo mostrado en otros estudios4,5,14. Es posible que el mecanismo para una mayor vulnerabilidad en los pacientes con obesidad sea la disminución en la capacidad funcional y en el volumen de reserva espiratoria, lo cual los coloca en un mayor riesgo de requerir asistencia mecánica ventilatoria invasiva17. La enfermedad renal y el requerimiento dialítico pueden condicionar un estado de inmunodepresión y una disregulación de la respuesta inmunitaria18,19.
Al analizar los paraclínicos encontramos que la PCR > 10, la DHL > 250, el índice N/L > 12 y la disminución en las plaquetas < 150,000 son predictores de mortalidad. La DHL es un reflejo de daño y destrucción tisular pulmonar ocasionado por la infección por SARS-CoV-220, mientras que la PCR es un reactante de fase aguda que se eleva ante padecimientos inflamatorios9,10.
El índice N/L > 12 es un factor predictor de mortalidad, lo cual es posible que sea reflejo de una depleción de linfocitos en los casos graves de COVID-19, que a su vez son el blanco del virus a través de la expresión de la enzima convertidora de la angiotensina 221,22. Por otra parte, un incremento en los neutrófilos puede encontrarse asociado a sobreinfección bacteriana. La trombocitopenia es posible que se deba a una coagulopatía por consumo, que es más frecuente en pacientes con formas graves de la enfermedad23.
Las limitaciones del estudio son la recolección de información de forma retrospectiva y que se llevó a cabo previo a la vacunación; la R2 del modelo multivariado explica solo un 36% del desenlace con las variables predictoras incluidas. Las fortalezas del estudio se derivan de la calidad de las mediciones y del tamaño de la muestra. El modelo de regresión revela un área bajo la curva de 0.81 (0.77-0.85), mayor que la encontrada en el 4C (Coronaviris Clinical Characterisation Consortium) Mortality Score de la Organización Mundial de la Salud, que es de 0.7724.
CONCLUSIONES
La edad > 50 años, la presencia de ERC, la obesidad, el índice N/L, la PCR > 10, la DHL > 250, las plaquetas < 150,000 y un puntaje de TC > 16 son predictores de mortalidad en pacientes hospitalizados. En los hospitales donde existe una gran cantidad de ingresos es fundamental distinguir a los pacientes críticos que requerirán atención en terapia intensiva de aquellos que pueden atenderse en hospitalización general o de manera ambulatoria, a partir de predictores de fácil acceso durante la evaluación inicial del paciente.
FINANCIAMIENTO
Los autores declaran que la presente investigación no ha recibido ninguna beca específica de agencias de los sectores públicos, comercial o con ánimo de lucro.
RESPONSABILIDADES ÉTICAS
Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores han obtenido la aprobación del Comité de Ética para el análisis y publicación de datos clínicos obtenidos de forma rutinaria. El consentimiento informado de los pacientes no fue requerido por tratarse de un estudio observacional retrospectivo.
