Introducción

La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) se manifiesta principalmente como una infección respiratoria, sin embargo involucra múltiples sistemas, incluidos el cardiovascular, gastrointestinal, neurológico, hematopoyético e inmunológico¹,².

Las personas mayores del género masculino, generalmente con comorbilidades, tienen mayor riesgo de muerte, no obstante, los jóvenes sin enfermedades subyacentes pueden presentar complicaciones potencialmente letales como miocarditis fulminante y coagulación intravascular diseminada (CID)³,⁴. Los trastornos de la coagulación se encontraron con relativa frecuencia en los pacientes con COVID-19, especialmente en aquellos con enfermedad grave⁵,⁶.

La trombogenicidad de la COVID-19 ha llevado a algunos autores a preguntarse si una prevalencia tan alta de complicaciones trombóticas debería interpretarse como una consecuencia de un proceso trombótico localizado en los pulmones, más que como una tromboembolia pulmonar (TEP)⁷, secundaria a la reacción inflamatoria, con disfunción endotelial y formación de microtrombos pulmonares⁸, pues se evidenció en el análisis histológico de los vasos pulmonares trombosis y microangiopatía generalizadas⁹,¹⁰.

El riesgo de tromboembolia venoso (TEV) en pacientes hospitalizados con COVID-19 es un problema emergente. La tasa de TEV sintomática en pacientes hospitalizados con enfermedades agudas llega al 10%¹¹. La inmovilización prolongada durante la enfermedad, deshidratación, estado inflamatorio agudo, aunado a factores de riesgo cardiovascular como hipertensión arterial sistémica (HAS), diabetes mellitus tipo 2 (DM2), obesidad, enfermedad de las arterias coronarias, antecedentes de accidente cerebrovascular isquémico, enfermedad arterial periférica (EAP), antecedentes de TEV y trombofilias son comorbilidades que aumentaron el riesgo de TEV. La unión del virus al receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA2) aumentó el riesgo de TEV. La liberación exagerada de mediadores inflamatorios (tormenta de citocinas) y la aplicación de hormonas e inmunoglobulinas en pacientes graves o críticamente enfermos pueden provocar un aumento de la viscosidad sanguínea. Además, la ventilación mecánica, el cateterismo venoso central y la cirugía pueden inducir daño endotelial, con la aparición de TVP o una TEP letal¹². En algunos pacientes con COVID-19, un tiempo de tromboplastina parcial activado normal prolongado, indicativo de una «coagulopatía» sistémica, puede ser causado por un anticoagulante lúpico, con mayor riesgo trombótico que hemorrágico¹³. Queda pendiente investigar si los anticuerpos antifosfolípidos elevados desempeñan un papel en la patogenia de las complicaciones tromboembólicas asociadas a la COVID-19 y la activación de la coagulación¹⁴,¹⁵.

Algunos pacientes con COVID-19 desarrollan hipoxemia grave, favoreciendo la formación de trombos, al actuar en los genes responsables de la regulación de la formación de trombos¹⁶. Del mismo modo, la inflamación y la hipoxia condujeron a un estado protrombótico¹⁷, por lo que, de acuerdo con las indicaciones de la Organización Mundial de la Salud y la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia, se debe considerar la administración profiláctica de heparina en todos los pacientes hospitalizados con COVID-19¹⁸-²⁰.

En la literatura internacional reciente se reportó que en el 93.2% de los pacientes con insuficiencia arterial aguda (IAA), el 73.3% se localizó en miembros inferiores (MsIs) y el otro 26.6% en los superiores (MsSs); con una tasa de mortalidad del 23.3% y la edad media de los fallecidos de 59 años²¹; una incidencia combinada de trombosis arterial y TVP del 31% en pacientes con COVID-19 en estado crítico; de estos el 81% fueron TEP²²,²³, y como las TEP provienen generalmente de los MsIs y se acompañan de una alta mortalidad, nuestros objetivos de estudio fueron: determinar la frecuencia de eventos tromboembólicos arteriales y venosos de las extremidades en pacientes con COVID-19, las comorbilidades asociadas y examinar las variables que puedan ser modificables.

Métodos

Se realizó un estudio de cohorte retrospectivo, en el servicio de angiología del hospital Dr. Antonio Fraga Mouret del Centro médico Nacional La Raza, de marzo del 2020 a febrero del 2021. La infección fue confirmada por la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de COVID-19. El diagnóstico de IAA fue clínico, mediante la clasificación de Rutherford, el de TVP mediante la clasificación de Wells y los casos de embolia de aorta terminal mediante angiotomografía. Por la contingencia relacionada con la pandemia no se realizaron en la mayoría estudios de gabinete (solo en dos pacientes, por la gravedad de su padecimiento, se efectuó angiotomografía). Se incluyó a pacientes reintervenidos por trombosis arterial, excluyendo a pacientes con bajo gasto cardiaco o que no cumplieron con todas las variables estudiadas, eliminando a los pacientes con datos incompletos o con trombosis de otra etiología. Se realizó el análisis estadístico con el programa SPSS v.25; analizando las variables demográficas, tablas de contingencia y la prueba de Chi cuadrado de Pearson (χ²), para comparar las variables categóricas; un modelo de regresión logística multivariante para identificar los factores de riesgo independientes para eventos tromboembólicos, odds ratio (OR) para la comparación del riesgo con intervalos de confianza (IC) del 95% y un valor de p < 0.05 como significativo estadístico. Nuestra investigación se apegó a la normatividad internacional y nacional²⁴,²⁵.

Resultados

De los 255 pacientes en el módulo COVID-19 en nuestra unidad médica, con patología vascular probable, el 49% (n = 125) cumplió con los criterios de selección del estudio; de estos, el 70.4% (n = 88) fue del sexo masculino, edad promedio 66 años (± 16.6), rango de 18 a 94 años, DM2 el 46.4% (n = 58), con antecedentes de tabaquismo el 58.4% (n = 73), con tiempo de tromboplastina parcial (TTP) prolongado 22.4% y sobrepeso en el 64.8 % (n = 81) (Tabla 1). Presentó algún grado de IAA el 90.4% (n = 113), siendo el grado IIB (estadio de la IAA, no mayor a 2 semanas de evolución, con moderada alteración sensitiva y motora, que de no intervenirse tiene alto riesgo de amputación) el más frecuente 59.3% (n = 67) y grado I (extremidad viable, sin deterioro sensitivo o motor, con flujo arterial y venoso audible) en el 0.8% (n = 1) (Fig. 1). En el 72% (n = 90) el sitio más frecuente fue en los MsIs.

Figura 1 Frecuencia de grados de insuficiencia arterial, expresada en porcentaje. Los bigotes corresponden al intervalo de confianza del 95% (IC 95%). 

La localización anatómica en MsIs más frecuente de la trombosis fue en el segmento femoropoplíteo y en MsSs en la arteria humeral; seis embolias de aorta abdominal, de las cuales una en mujeres y cinco en hombres.

De los 125 pacientes que se incluyeron, el 12% (n =15) presentó TVP, siendo el sitio más frecuente los MsIs en el 100% de los casos (Tabla 2).

En el análisis bivariante de la IAA se encontró que la frecuencia en hombres fue del 95% y en mujeres del 82.22%; no se observaron diferencias estadísticamente significativas con el estadístico de χ², prueba exacta de Fisher; OR de 4.10 (IC 95%: 1.16-14.52; p = 0.0275); en ambos grupos, la frecuencia de IAA grado IIB fue similar (53%), no encontrando diferencias estadísticamente significativas entre los grados de IAA (p = 0.094) (Tabla 3).

Del 90% de los pacientes con IAA (n = 113 pacientes), el 50.44% (n = 57) tenía además DM2. Se observó diferencias estadísticas con la presencia de DM2 más IAA; OR de 11.19 (IC 95%: 1.39-89.63; p = 0.0055) (Tabla 4).

Presentó IAA más HAS el 60.17% (n = 68). Se observaron diferencias estadísticas con la presencia de HAS más IAA (Tabla 5); OR de 4.53 (IC 95%: 1.16-17.66; p = 0.0296) en el 61.06% (n = 69); de los pacientes con tabaquismo y COVID-19 con riesgo para presentar IAA, se obtuvo una OR de 3.13 (IC 95%: 0.89-11.03) y un valor de p = 0.0737.

No se observaron diferencias estadísticamente significativas con la presencia de sobrepeso, obesidad más IAA (Tabla 6), obteniendo una OR de 1.67 (IC 95%: 0.46-6.00) con valor de p = 0.47; de igual forma, al analizar el padecer COVID-19 más TTP prolongado, para presentar IAA, se obtuvo una OR de 0.85 (IC 95%: 0.21-3.38) con valor de p = 0.73.

La frecuencia de TVP en mujeres fue del 8.69% (n = 10) y en hombres 4.34% (n = 5), con OR de 4.28 (IC 95%: 1.36-13.48) con valor de p = 0.0187.

En el análisis bivariante, el 12% (n = 15) de los pacientes presentó TVP y de estos, el 13.3% (n = 1.9) tuvo además DM2, obteniendo una OR de 0.1484 (IC 95%: 0.032-0.6885) con un valor de p = 0.006.

La frecuencia de TVP más HAS fue del 26.66% (n = 4) y los pacientes que no presentaron HAS fue del 73.33% (n = 11), obteniendo una OR de 0.2334 (IC 95%: 0.698-0.7801) con valor de p = 0.0235 y un 40% (n = 6) para pacientes con TVP más tabaquismo más COVID-19, una OR de 0.4279 (IC 95%: 0.1422-1.28) con valor de p = 0.1639.

La frecuencia de TVP más sobrepeso y obesidad fue del 73% (n = 11) y del 26.66% (n = 4) en los pacientes con índice de masa corporal (IMC) normal; obteniendo una OR de 0.8512 (IC 95%: 0.24-2.90) con valor de p = 0.7552; por último, en del 20% (n = 3) de los pacientes con TVP y TTP prolongado, se obtuvo una OR de 0.85 (IC 95%: 0.22-3.25), con valor de p = 1.9

El 3.2% (n = 4) de los 125 pacientes estudiados presentó trombosis arterial y venosa simultánea; de estos, el 1.6% (n = 2) trombosis de aorta y vena cava inferior, demostrada por angiotomografía y el otro 1.6% (n = 2), de MsIs. De los 20 pacientes internados en la unidad de cuidados intensivos (UCI), la frecuencia de eventos trombóticos de las extremidades fue del 29.4% (n = 5.8 pacientes), el 60% arteriales, más frecuente tal vez por el empleo de inotrópicos.

Otras localizaciones además de las extremidades, cuya importancia nos hace mencionar por el índice de mortalidad alto (12.8%), fueron embolia pulmonar (EP) en el 3.2% (n = 4), trombosis arterial en otros territorios en el 11.5% (n = 14) (21.2% accidente cerebrovascular isquémico, 8.9% infarto agudo de miocardio y 1.0% tromboembolia sistémica).

Hubo 16 defunciones, con predominio del género masculino 5:1, con una edad media de 68 años; tres pacientes en estadio IIB, 11 en estadio III (IAA con cambios irreversibles) y dos con embolia de aorta terminal. De los pacientes con IAA de MsIs, el 75.2% (n = 85) se exploraron de manera urgente, falleciendo tres pacientes; de los pacientes con IAA de MsSs, 24.8 % (n = 28), no hubo mortalidad, solo dos se manejaron conservadoramente con anticoagulación y dos se amputaron. En este estudio el 3.2% (n = 4) de los 125 pacientes estudiados presentó trombosis arterial y venosa simultánea; el 10% de todos los pacientes no tenía antecedentes de comorbilidades; el resto de los pacientes, más del 46%, tenían tres comorbilidades.

Discusión

En el West Branch of Union Hospital en la ciudad de Wuhan, analizaron la prevalencia de la TVP en los pacientes ingresados graves por la COVID-19 y los posibles factores de riesgo asociados en el pronóstico de los pacientes; se les realizó una ecografía de los MsIs al pie de la cama, observando que de los pacientes varones cuya edad osciló entre 63 ± 14 años, el 46% desarrollaron TVP, con localización proximal en el 34.8% de los casos; además encontraron saturaciones de oxígeno bajas y daño cardiaco, lo que se acompañó de mal pronóstico y mayor mortalidad; encontraron que aun con profilaxis para tromboembolia, la tercera parte de los pacientes tuvieron TVP vs. el 63% de los que no recibieron profilaxis (p = 0.010)²⁶; observaron una alta prevalencia de TVP en los pacientes hospitalizados con COVID-19 y que se asociaba a mal pronóstico, o sea, la COVID-19 es un factor de riesgo adicional para TVP en pacientes hospitalizados, por lo que se determinó que la profilaxis antitrombótica juega un papel importante en la prevención del TEV⁶. En nuestra unidad médica no se pudo realizar dicho seguimiento por la contingencia, no pudiendo introducir a la unidad COVID el aparato de ultrasonido Doppler; en la UCI, la frecuencia de eventos trombóticos fue del 29.4% (venosos 13.6%, arteriales 15.8%).

También como factores de mal pronóstico habría que tener en cuenta que de los pacientes graves, con estancia prolongada en la UCI, cerca del 65 al 70% desarrolla el síndrome de dificultad respiratoria aguda, el cual por sí solo se acompaña de una alta mortalidad, y ahora, potenciado por la afectación pulmonar por la COVID-19⁶.

El hecho de que las trombosis venosas de los MsIs en más del 60% sean distales propició que pasaran desapercibidas.

Con los datos actuales no se puede asegurar del todo que la TVP sea un problema causado por el coronavirus o simplemente sea un marcador que aparece en el contexto de la afectación sistémica, pero parece razonable pensar que la COVID-19 puede ser un factor de riesgo adicional para desarrollar TVP²⁷.

En relación con nuestra investigación, predominó la afectación arterial, seguramente relacionado con lo que en la literatura médica se menciona, que la EAP es un factor predisponente para IAA de las extremidades, con una prevalencia de 13 a 17 casos por 100,000 habitantes al año y una mortalidad del 18%²⁸,²⁹. También se menciona que la IAA de las extremidades se debe principalmente a dos causas: la embolica (> 80% cardiogénica) y la trombótica, en la que un estado hipercoagulable puede ser el responsable²⁸, situación que se presentó durante la pandemia por múltiples factores; en contraste con los estudios publicados recientemente, en su mayoría de Asia, Europa y EE.UU., que reportaron la afectación venosa por encima de la arterial; en otros reportes cortos y aislados se reportaron con mayor frecuencia la afectación arterial en MsIs (por orden de frecuencia, arteria poplítea, arterias tibial anterior y posterior y femoral superficial), de aorta y arteria iliaca externa distal; al comparar los estadios de la IAA en la literatura internacional reportaron que la mayoría de los pacientes (93.2%) correspondía a los estadios IIA y IIB vs. nuestros resultados, que fue del 65.4% (n = 74) y de estos 74 pacientes, el 59.3% (n = 67), pertenecían al estadio IIB¹²,²²,³⁰.

La tasa de mortalidad reportada en la literatura fue del 23 al 40%; la edad media de los fallecidos fue de 59 años, en nuestra unidad la mortalidad fue del 12.8% (n = 16) y la edad media de los fallecidos fue de 65 años; en nuestra investigación tuvimos una mortalidad alta, situación en la que probablemente influyeron las comorbilidades predominantes de nuestra población¹²,²²,³⁰,³¹.

Debemos tomar en cuenta lo reportado en la literatura internacional y de un centro de concentración de pacientes con la infección por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2), y no los resultados en nuestra investigación, por los pocos pacientes estudiados, para sacar conclusiones de manejo y profilaxis, puesto que sabemos los riesgos que representan las TVP, que en el 50% desarrollan EP y de estos del 30 al 50% fallece, y si es masiva, del 65 al 95% fallece en las primeras horas, por lo que dicha entidad (la EP) se considera un problema de salud pública mundial³¹.

A pesar de que se ha propuesto que en la COVID-19 existe un estado protrombótico subyacente, los datos relativos al riesgo de eventos trombóticos arteriales agudos son escasos³², por tal motivo analizamos las características y los resultados observados en todos los pacientes atendidos en nuestro nosocomio a causa de una trombosis vascular, encontrando en el 2.4% trombosis arterial y venosa simultánea, en contraste con la literatura internacional, que reportan una incidencia combinada del 31% de TVP y trombosis arterial en pacientes con COVID-19 en estado crítico; de estos pacientes, el 81% fue TEP²²,²³.

No solo la ateroesclerosis y los factores de riesgo o comorbilidades influyeron en las trombosis, sino al producirse un cuadro inflamatorio severo, con activación excesiva de citocinas (tormenta de citocinas que ocasiona niveles elevados de interleucina [IL] 1, IL-6, del factor de necrosis tumoral, de otras citocinas inflamatorias, activación de las células endoteliales, plaquetas, monocitos y tejidos, vía factor VIIA, alteraciones en la fibrinólisis y de las vías de anticoagulantes naturales como cambios en los niveles de trombomodulina, proteínas C y S e inhibidor de la vía del factor tisular) dando como resultado un aumento en la generación de trombina y a la vez disminución de la anticoagulación, es decir, activación del proceso de coagulación y anticoagulación en forma simultánea, alterando la tríada de Virchow de la coagulación y propiciando un estado procoagulante³³.

También se ha descrito que la trombosis microvascular puede ser específica de la COVID-19 por su afinidad por la ECA2 que se expresa también en las células endoteliales, lo que agrava la viabilidad de las extremidades, pues aunque se realice la tromboembolectomía, al existir microtrombosis no mejora la perfusión de los tejidos, y si a esto se agrega trombosis en el territorio venoso, que dificulta la salida de sangre, aumenta la presión vis a fronte, lo que, todavía más, disminuye retrógradamente la perfusión arterial de los tejidos o extremidades, como lo observamos en nuestra investigación, en la cual la mayoría de los pacientes presentó retrombosis y de estos gran parte terminaron en amputación 33.6% (n = 38)⁶,⁸,¹⁹,²²,²⁶.

Lippi et al. encontraron que los niveles elevados de dímero D en la COVID-19, en el 59.6%, se asoció con mayor severidad de la enfermedad (D > 0.5 microgramos/ml en enfermedad grave), e identificaron la trombocitopenia como marcador de gravedad y muerte en el 4-57%, y como de mal pronóstico, el aumento inicial y después la disminución del fibrinógeno en los que no sobreviven³³,³⁴.

Es de hacer notar que la COVID-19 puede predisponer a trombosis tanto en el sistema arterial como en el venoso, sobre todo en enfermos graves; por ejemplo, la trombosis de la arteria mesentérica por inflamación excesiva, hipoxia, inmovilización y CID³⁵.

Está descrito que la trombosis arterial es menos frecuente debido a las características hemodinámicas de la circulación (mayor velocidad y presión), aun así, en nuestro estudio, como en la literatura internacional, hubo casos de trombosis arteriales post-COVID-19; pueden ser graves como en dos de nuestros pacientes, con trombosis simultánea de aorta y de la vena cava, los cuales fallecieron, y como se vio en los pacientes afectados por la COVID-19, aumentó el riesgo de infarto de miocardio, ictus o isquemia intestinal³⁵.

También vimos casos graves de isquemia aguda en las extremidades, en los cuales se juntaron varios factores, como el hecho de que los pacientes hubieran acudido tardíamente o por diferimiento en la atención médica por darle prioridad a la COVID.

Es importante mencionar que tuvimos un alto índice de mortalidad por afectación de otros territorios: cerebral, coronario, pulmonar y sistémico; casos en los que se presentó la trombosis tanto arterial como venosa en pacientes sin comorbilidades previas, como también se reportó en la literatura internacional³⁴.

Aun cuando las manifestaciones son respiratorias principalmente, casi una quinta parte de los pacientes presentó problemas gastrointestinales y el 15% trombosis a nivel vascular⁵,⁶,¹⁶ .

La incidencia de las trombosis en pacientes que han tenido COVID-19 no se sabe de manera concreta; se menciona que puede afectar al 50% de los pacientes infectados, especialmente los enfermos críticos o con una presentación más grave de la enfermedad, que en los pacientes no internados en UCI la frecuencia de trombosis fue del 11.5% (venosos 3.4%, arteriales 8.1%)³⁶, o como en nuestro estudio, que se presentó en los pacientes que ya habían sido dados de alta y regresaron con compromiso de las extremidades; o bien, iniciaron con trombosis venosa o arterial de las extremidades sin antecedentes previos de importancia y al realizarles la prueba de COVID-19 resultó positiva.

En nuestro análisis, resultó que el ser mujer es un factor de riesgo cuatro veces mayor para presentar TVP (situación relevante por contar con una población femenina del 51.2%). Aun cuando en nuestra población la DM2 afecta al 9.17%, el 39.1% tiene sobrepeso y obesidad el 36.1%, el tabaquismo (que en México representa el 77.7% de las drogas consumidas) y el TTP prolongado no resultaron ser factores de riesgo.

Con respecto al territorio arterial, resultaron ser factores de riesgo el ser hombre (4:1) y la DM2 (Tabla 4); a esto podríamos agregar que las lesiones ateroesclerosas (que predominan en el sexo masculino), fueron determinantes para que se presentara la trombosis y no solo los factores hemodinámicos o el estado hipercoagulable condicionado por la COVID-19. No hubo diferencias estadísticas entre los grados de IAA (p = 0.094) (Tabla 6); al igual que en el sexo femenino, el tabaquismo, el sobrepeso u obesidad y un TTP prolongado no resultaron ser factores de riesgo para presentar IAA.

Debemos tener presente lo que mencionan Bilaloglu et al., que los pacientes convalecientes de TVP con persistencia del dímero D elevado (> 2 veces del límite superior normal) pueden beneficiarse con terapia extendida de anticoagulantes³⁶.

Se identificó que la frecuencia de trombosis y de amputaciones de las extremidades aumentó en esta pandemia (de acuerdo con la base de datos de nuestro servicio con respecto a los años anteriores), aun cuando la afluencia de pacientes disminuyó por la contingencia, y como sabemos, las amputaciones conllevan una mayor morbimortalidad. Debemos cambiar los paradigmas o protocolos de estudio y tomar en consideración las situaciones descritas en otro estudio previo en nuestra unidad médica como el diagnóstico de ingreso erróneo de COVID que retrasó la atención adecuada, o bien la patología de base pasó a segundo término dando prioridad al estado grave por la COVID, el desconocimiento de la enfermedad que ocasionó miedo en los pacientes y/o en el personal médico y paramédico; estudio en el cual encontraron que las dos causas principales fueron la dilación en la atención médica y el miedo al contagio³⁷.

La contingencia generada por la pandemia condicionó que no pudiéramos realizar un seguimiento adecuado de los pacientes para determinar la tasa de éxito de revascularización en los pacientes intervenidos quirúrgicamente.

Aun con todo lo anterior, no debemos olvidar que «las estrategias de manejo varían mucho entre las instituciones y es probable que cambien conforme aprendamos más sobre esta enfermedad»³⁶.

Se estigmatizó a los pacientes por desinformación o falta de información de dicha enfermedad.

Los resultados no fueron muy alentadores en la atención médica no solo por la alta mortalidad de la pandemia, sino por la idiosincrasia de los derechohabientes o de nosotros mismos, que tal vez haya influido en el interrogatorio de los antecedentes, por el miedo a lo desconocido.

También habría que considerar que tal vez la alta incidencia tanto de IAA y de TVP pudo estar relacionada con que somos un hospital de referencia, es decir, los pacientes fueron enviados a nuestra unidad con diagnóstico de probable IAA/TVP, por no contar con la especialidad o por estar dichas unidades médicas saturadas de pacientes infectados, o bien se vio influenciada por las comorbilidades predominantes de nuestra población derechohabiente, como son obesidad y DM2, aunque nuestra investigación haya mostrado lo contrario, que como ya dijimos, este resultado puede ser por el número de casos estudiado.

Conclusiones