Trabajo original

 

Dos casos de reactivación de tuberculosis pulmonar por infliximab: Problemas y propuestas de solución

 

Two cases of pulmonary tuberculosis reactivation by infliximab: Problems and proposals

 

Manuel de Jesús Díaz Verdúzco*

 

 

* Médico Neumólogo. Hospital General Regional No. 7. IMSS. Culiacán, Sinaloa, México.

 

Correspondencia:
Dr. Manuel de Jesús Díaz Verduzco.
Avenida Rey Melchor No. 3044, colonia Seis de Enero, Culiacán, Sinaloa, México.
CP. 80010 Tel. (667) 753 26 62.
e–mail: manydv@yahoo.com.mx

 

Trabajo recibido: 10–XI–2004
Aceptado: 13–I–2005

 

RESUMEN

Introducción: Se han descrito múltiples factores de riesgo para el desarrollo de la tuberculosis; uno recientemente conocido es la inmunosupresión secundaria al uso de infliximab, anticuerpo monoclonal quimérico antifactor de necrosis tumoral–α usado en enfermos con artritis reumatoide o espondilitis anquilosante refractarias a tratamiento y en enfermedad de Crohn fistulizante, entre otros, en los que se ha comunicado reactivación tuberculosa en Estados Unidos y Europa.

Presentación de casos: En México sólo se conoce un caso. Presentamos dos más en enfermos con espondiloartropatías HLA–B27 refractarios a tratamiento modificador de la enfermedad. Uno en una mujer de 23 años, después de la segunda dosis de infliximab; otro en un hombre de 32 años, después de la quinta dosis, a la semana 22 de tratamiento. Ambos presentaron forma neumónica cavitada con buena respuesta al tratamiento antituberculoso acortado convencional y suspensión del infliximab.

Discusión: La revisión bibliográfica incluye el impacto de los problemas: infliximab–reactivación tuberculosa y la epidemiología tuberculosa actual, medidas preventivas, controversias en detección, tratamiento y fisiopatología de la relación infliximab–reactivación tuberculosa para proponer medidas para su diagnóstico, vigilancia y manejo de nuevos casos aplicables en nuestro entorno.

Palabras clave: Infliximab, TNF–α, reactivación tuberculosa.

 

ABSTRACT

Introduction: There are numerous risk factors for the development of tuberculosis (TB); one recently known is immunosupression produced by infliximab, a chimeric anti–tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody used, amongst others, in rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis and Crohn's disease; several cases of reactivation of pulmonary TB have been reported in the United States of America and Europe.

Cases presentation: Only one case of reactivation of pulmonary TB has been reported in Mexico. We now present two more cases in patients with HLA–B27 spondyloarthropathy refractory to usual drug management; one occurred in a 23 year old woman after the second dose of infliximab; the other in a 32 year old male, after the fifth dose during the fifth month of treatment. Both developed a cavitating pneumonia, with complete resolution after standard outpatient TB chemotherapy and discontinuation of infliximab.

Discussion: The bibliographic review includes the relationship between infliximab and reactivation of pulmonary TB, epidemiology of tuberculosis in Mexico, preventive measures, controversies in the detection, physiopathology and treatment suggestions for the early diagnosis and management in our socioeconomic environment.

Keywords: Infliximab, TNF–α, reactivation, pulmonary tuberculosis.

 

INTRODUCCIÓN

Infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico obtenido en un 75% de anticuerpo humano y 25% de anticuerpo de ratón el cual se une, tanto al factor de necrosis tumoral a (TNF–α) soluble, como al unido a la membrana celular produciendo lisis celular mediada por el complemento y citotoxicidad celular por anticuerpos, no uniéndose al TNF–β/linfotoxina–α, también presente en las células humanas; tiene una vida media de 10 días, su eliminación completa dura más de seis meses, los efectos biológicos duran de 2–3 meses y consisten en bloquear todos los mecanismos fisiológicos y fisiopatogénicos del TNF–α (Tabla I) logrando la estabilidad de la actividad inflamatoria, sin revertir el daño ya ocasionado^1–16, por lo que se usa en artritis reumatoide erosiva avanzada¹⁰, enfermedad de Crohn fistulizante¹¹y espondilitis anquilosante refractaria HLA–B27^12,13. Desde 1999 la Food and Drug Administration (FDA)¹⁴ de Estados Unidos y la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA)¹⁵, en el año 2000, autorizaron su uso sólo para estas formas de enfermedad refractarias con tratamiento estándar. Los riesgos potenciales de su uso son: empeoramiento de insuficiencia cardiaca, reacciones anafilácticas durante la infusión, síndrome parecido a lupus, desarrollo de anticuerpos antinucleares y antiinfliximab¹⁷ e infecciones severas y mortales, la mayoría por patógenos oportunistas, donde destaca la reactivación de infecciones causadas por Mycobacterium tuberculosis¹⁸, Mycobacterium aviumintracellulare, Streptococcus pneumoniae, Listeria monocytogenes, Pneumocystis jiroveci, Candida aibicans, Aspergillus fumigatus, Histoplasma capsuiatum, Cryptococcus neoformans y Coccidioides immitis¹⁹ en incidencia baja y aislada; esto generó el desarrollo de consensos y guías de manejo del fármaco en las enfermedades autorizadas^20–24 para la selección de candidatos a su uso y vigilancia de complicaciones transtratamiento, particularmente de tuberculosis. En nuestro país, Bañuelos RD y colaboradores²⁵, han informado de un caso de tuberculosis pulmonar reactivada, entre 37 personas con artritis reumatoide tratadas con infliximab.

El presente trabajo tiene como objetivos dar a conocer dos casos de reactivación tuberculosa de las 35 personas tratadas con infliximab en el Servicio de Reumatología del Hospital General Regional 1, IMSS, Culiacán, Sinaloa, así como conocer el panorama actual del uso de infliximab en la clínica, sus mecanismos patogénicos en la reactivación tuberculosa, los problemas de diagnóstico y tratamiento antituberculoso asociado al efecto inmunosupresor del infliximab, y finalmente proponer medidas alternativas para prevenir y vigilar la aparición de más casos, con las consiguientes medidas que aseguren el diagnóstico oportuno, la vigilancia y curación completa de los casos.

 

PRESENTACIÓN DE CASOS

Caso 1

Femenina de 23 años, soltera, de medio rural, desempleada, vacunada con BCG, sin haber padecido tuberculosis; mastopatía fibroquística desde hace cinco años. Espondilitis anquilosante HLA–B27 desde los 15 años, tratada por reumatólogo con múltiples esquemas antiinflamatorios, actualmente con deflazacort (30 mg/día), metotrexate (10 mg/día) y rofecoxib (37.5 mg/ día); persistencia de dolor intenso en esqueleto axial y articulaciones de muñecas y codos, signos radiológicos y tomográficos de sacroilitis bilateral severa grado III, artritis de rodillas, espondilitis de predominio cervical. La enfermedad progresó a la limitación de movimientos y dolor que la mantenían postrada en cama. Se inició el fármaco biológico infliximab, aplicándose las primeras dos dosis (400 mg acumulados); a la quinta semana aparecieron adinamia, falta de fuerza, astenia, pérdida de 4 kg, fiebre, tos con expectoración mucopurulenta, dolor escapular izquierdo y consolidación del lóbulo superior izquierdo. Se hospitalizó con diagnóstico de probable neumonía adquirida en la comunidad, la telerradiografía de tórax inicial mostró opacidad neumónica en lóbulo superior izquierdo; se iniciaron ciprofloxacina y amikacina, sin mejoría después de una semana, una nueva radiografía mostró opacidad en segmento apicoposterior de lóbulo superior con lesión cavitada de 2 cm, cinco baciloscopias en expectoración fueron negativas; broncoscopía flexible mostró puntilleo blanquecino pustular y material amarillo cremoso proveniente del bronquio del segmento apicoposterior, positivo a la tinción de Ziehl–Neelsen, prueba cutánea de tuberculina negativa. Se suspendió infliximab e inició tratamiento con rifampicina, isoniazida, pirazinamida y etambutol, con lo que desaparecieron los síntomas pulmonares y constitucionales en los siguientes diez días. Cultivó Mycobacterium tuberculosis en medio de Lówenstein–Jensen. Terminó la fase de sostén del tratamiento con desaparición de síntomas e imágenes radiográficas pulmonares, recuperación de 5 kg, sin efectos colaterales de quimioterapia antituberculosa y reaparición de dolor y rigidez leve de articulaciones del esqueleto axial, codos y muñecas, al cuarto mes de seguimiento.

Caso 2

Masculino de 32 años, mecánico de maquinaria agrícola desde hace 12 años, residente de medio urbano, casado, vacunado con BCG, sin haber padecido tuberculosis. Antecedente de espondilitis anquilosante de presentación juvenil HLA–B27 desde los ocho años, en control con múltiples esquemas de manejo, siendo el más reciente deflazacort (15 mg/día), metotrexate (10 mg/día) y rofecoxib (25 mg/día), con persistencia de actividad inflamatoria, corroborado radiológicamente por sacroilitis bilateral severa grado III, complicado con dos cuadros de uveítis severa de ojo izquierdo que requirió manejo urgente; inició tratamiento de rescate con infliximab y después de cinco dosis equivalentes a 1 g acumulado, en la semana 22, aparecieron fiebre, astenia, falta de fuerza, adinamia, pérdida de 2 kg, tos, expectoración mucopurulenta, consolidación del lóbulo superior derecho y lesión cavitada de 2.5 cm de diámetro; dos baciloscopias en expectoración positivas, prueba cutánea de tuberculina negativa. Se inició tratamiento con rifampicina, isoniazida, pirazinamida y etambutol. Se suspendió la aplicación de infliximab, a las dos semanas desapareció la sintomatología respiratoria. Cultivó Mycobacterium tuberculosis en el medio de Lówenstein–Jensen. A los cinco meses de tratamiento desaparecieron las lesiones radiológicas, subió 1 kg de peso, sin efectos colaterales de quimioterapia antituberculosa y reaparición de dolor severo de articulaciones del esqueleto axial, por lo que se planteó la necesidad de reiniciar aplicación de infliximab.

 

DISCUSIÓN

Panorama actual del uso de infliximab

Al revisar la bibliografía sobre la relación entre el uso de infliximab y tuberculosis, encontramos informes que confirmaron nuestra sospecha sobre dicha relación causa–efecto^18,25,26.

Keane J y colaboradores¹⁸ fueron los primeros que, para mediados del año 2001, habían documentado los primeros 70 casos de tuberculosis en Estados Unidos tras la aplicación de infliximab a 147,000 enfermos, éste y otros informes originaron la alerta epidemiológica de las autoridades sanitarias norteamericanas (CDC) y la EMEA^27,28, para vigilar, prevenir y tratar los casos de tuberculosis asociados al fármaco que se ha usado en reumatología para dermatomiositis–polimiositis²⁹, vascu–litis necrotizante³⁰, granulomatosis de Wegener³¹,enfermedad de Behcet³², enfermedad de Still³³, arteritis de células gigantes³⁴, arteritis de Takayasu³⁵, síndrome de Churg–Strauss³⁶ y síndrome SAPHO³⁷; en gastroenterología para colitis ulcerativa aguda³⁸, hepatitis alcohólica³⁹, pancreatitis aguda⁴⁰ y colangitis esclerosante⁴¹; en dermatología para psoriasis⁴², dermatitis atópica⁴³, pioderma gangrenoso⁴⁴, hidradenitis supurativa⁴⁵, pénfigo vulgar⁴⁶; también se le ha empleado en sarcoidosis refractaria⁴⁷, fiebre mediterránea familiar⁴⁸, ciática crónica⁴⁹, fibrosis pulmonar difusa⁵⁰ y en enfermedad pulmonar obstructiva crónica⁵¹. En la actualidad, se desconoce la cantidad de pacientes en el mundo que usan infliximab; sólo en artritis reumatoide, enfermedad de Crohn y espondiloartropatías (para las que está autorizado), se estima la han usado 1.5 millones de enfermos, lo que puede conducir a la aparición de innumerables casos de reactivación de tuberculosis y otras enfermedades oportunistas, con la consecuente elevación de las tasas de mortalidad asociadas a su uso.

 

Rol del TNF–α en la respuesta inmune antituberculosa

En la tuberculosis se había generado la incógnita, ¿cuál o cuáles son las células y mediadores inflamatorios involucrados en la patogenia de la infección, causantes de la lesión pulmonar primaria aguda, la latencia y la reactivación de la enfermedad? Hoy se sabe que la molécula más implicada es el TNF–α, ya que a partir de que RooK⁵² dio a conocer la participación del TNF–α en lesiones tuberculosas pulmonares, se iniciaron las investigaciones de esta citosina en la activación de macrófagos^52–54, en la formación de granulomas caseosos^55,56 y en la latencia y reactivación tuberculosa^57–59 ahora, se conoce que el TNF–α,junto con el interferón–γ (INF–γ) son potentes inductores de la activación de macrófagos alveolares^52–54 que liberan productos intermedios de oxígeno y nitrógeno (óxido nítrico), enzimas lisosomales y otros factores que matan y promueven la fagocitosis de bacilos tuberculosos. Así, los macrófagos con bacilos, o restos intracelulares, generan una mayor producción de TNF–α, IL–1, IL–12, IL–15, IL–18, INF–α/β, moléculas de adhesión vascular ICAM–1, VCAM–1 y ECAM–1, que atraen células asesinas naturales al sitio de la infección tuberculosa en donde producen y liberan grandes cantidades de INF–γ para activar a más macrófagos y linfocitos Th–1 en la fase temprana de la infección, para fagocitar y destruir al resto de bacilos tuberculosos libres o alojados en macrófagos y linfocitos inactivos, formándose granulomas con centro caseoso en el que pueden permanecer bacilos tuberculosos vivos, que no pueden reproducirse o lo hacen muy lento por las condiciones de anoxia, pH ácido y ácidos grasos inhibitorios, permaneciendo latentes por años, bajo la vigilancia continua de la inmunidad celular (de macrófagos, células asesinas naturales, linfocitos CD4, CD8–α/β, T–γ/δ y Th1) y de la inmunidad humoral (TNF–α, INF–y, IL–1, IL–12, IL–15, IL–18, INF–α/β y anticuerpos específicos)^60–66 como se muestra en la Tabla II. De otra manera, puede haber reactivación en un 15% de los casos, sea por desbalance humoral y celular o por la presencia de factores de riesgo asociados, como la inmunosupresión por infliximab.

 

Efectos de bloqueo del TNF–α por infliximab en la fisiopatogenia de la tuberculosis

En modelos animales, similares a los pacientes que usan infliximab, la ausencia de TNF–α impide cualquier control del crecimiento del bacilo tuberculoso; en el ratón deficiente de TNF–α o del receptor del TNF, la infección tuberculosa resulta en muerte y con cargas bacterianas muy grandes, en comparación con el control^67,68. En la formación de granulomas tuberculosas en modelos murinos, la ausencia de TNF–a o su receptor generan una respuesta granulomatosa deficiente al exponerse a la infección aguda, con granulomas desorganizados, escasos macrófagos epitelioides activados, escasa localización de linfocitos y macrófagos y deterioro de la migración celular a los tejidos infectados, por lo que es necesario que se investiguen en el futuro⁶⁹ mecanismos del TNF–α promotores de la formación efectiva del granuloma, su mantenimiento y función. El TNF–α ha sido involucrado en la respuesta patológica del huésped a la infección por el bacilo tuberculoso y es factor clave en la destrucción pulmonar mediada por el huésped⁵².

Así, en un modelo murino de tuberculosis crónica con carga bacteriana estable fueron tratados con anticuerpos anti–TNF–α, seis meses después de iniciada la infección tuberculosa; la neutralización del TNF–α causó 100% de mortalidad y en el análisis histopatológico aumentó la cantidad de bacterias, pero sin llegar a los niveles predichos de letalidad, sugiriendo que el número de bacterias no es el único responsable de la mortalidad, ya que los granulomas mostraban daño grave, estaban desorganizados, con infiltración celular difusa, exudados alveolares y hasta metaplasia escamosa, o bien, necrosis fatal y desintegración del granuloma tuberculoso sin replicación del Mycobacterium^70,71, evasión del mecanismo de apoptosis del macrófago alveolar infectado que el TNF–α inhibe⁷², escaso reclutamiento celular para la formación del granuloma y el aclaramiento de la infección micobacteriana⁷³. La ausencia de TNF–α o su bloqueo favorece el crecimiento, replicación y diseminación de la micobacteria ante los mecanismos TNF–α dependientes abatidos⁷⁴, el reporte más reciente⁷⁵ muestra que el bloqueo del TNF–α por infliximab conduce al desarrollo de tuberculosis, desde formas leves hasta la diseminación fatal⁷⁶.

 

Panorama global y local de la pandemia tuberculosa

Para conocer el impacto que puede generar en el futuro al uso irracional y poco vigilado del infliximab en la pandemia de tuberculosis, al usarse en regiones con una elevada prevalencia, según informes estadísticos de la OMS sólo en el año 2000, de los 6,000 millones de población mundial, 1,900 millones (un tercio de la población) está infectada del bacilo tuberculoso y hay alrededor de 16 millones de enfermos de tuberculosis; el 95% de los casos nuevos se encuentran en países subdesarrollados⁷⁷. En octavo Reporte Global de Tuberculosis de la OMS, con estadísticas de 2002 (publicado en 2004) se estima que en todo el mundo hubo 8.8 millones de casos nuevos, pero sólo se reportaron 3,042,620 casos en 201 de los 210 países, cada día más de 23,000 personas desarrollan tuberculosis activa, 5,000 mueren diario y 1.8 millones mueren cada año por la enfermedad; sólo en el continente americano se informó de 233,648 casos de tuberculosis, es el 4.41 % de todos los casos mundiales reportados en el 2002⁷⁸ (Figura 1). En la República Mexicana hubo 17,329 casos de tuberculosis en el año 2003, con una incidencia de 14.4 casos/100,000 habitantes, de ellos, 15,055 fueron casos de tuberculosis pulmonar en formas bacilíferas, que representan el 86.87% de todos los casos, con resistencia primaria global del 14.1%, multidrogorresistencia primaria del 2.4%, resistencia adquirida global del 41.1% y multidrogorresistencia adquirida del 22.4%. En el 2004, según el Boletín Epidemiológico Semanal de la Dirección General de Epidemiología, hasta la semana 48 del año 2004 llevaba notificados 12,850 nuevos casos de tuberculosis pulmonar, y Sinaloa ocupa el séptimo lugar de mayor incidencia, después de Veracruz, Chiapas, Baja California, Nuevo León, Guerrero y Tamaulipas (Figura 2)^79,80.

 

Recomendaciones previas al tratamiento con infliximab

Después de las alertas sanitarias^27,28 sobre el riesgo de reactivación tuberculosa por el uso de infliximab, sociedades y colegios médicos^20–24 emitieron recomendaciones para el uso seguro del infliximab; la mayoría insiste en un escrutinio muy cuidadoso de los pacientes candidatos a recibir infliximab, basados en la realización de un interrogatorio exhaustivo de antecedentes, como contacto con personas tuberculosas, provenir o vivir en áreas endémicas, haber padecido la enfermedad, el régimen, duración y apego al tratamiento antituberculoso, además de efectuar la prueba de la tuberculina o PPD y baciloscopias en expectoración en todo paciente que recibirá infiiximab; para aquellos que tuvieron la exposición muy estrecha o padecieron previamente la enfermedad se recomienda profilaxis con isoniazida u otra droga antituberculosa mientras dure el tratamiento con infiiximab, o bien, la suspensión de este fármaco. Estas recomendaciones son sólo aplicables en países desarrollados, lo que genera controversias. Una de éstas es que, en los estudios de tamizaje para infección o enfermedad tuberculosa en candidatos a recibir infliximab, las opacidades de la enfermedad pulmonar reumatoidea pueden confundirse con las opacidades tuberculosas o agregarse a ellas excluyendo a algunos pacientes para recibir el tratamiento biológico^81,82. Esto es común en regiones con alta prevalencia e incidencia de tuberculosis, como nuestro país, donde muchos de sus habitantes son PPD(+) y no hay aplicabilidad por la alta prevalencia de enfermedad tuberculosa en la población general^{78,79,81–83}. Otro punto de discusión es acerca de la necesidad de completar la profilaxis con isoniazida por nueve meses previos al uso de infliximab, o bien, basta con iniciar tratamiento para tuberculosis latente, previo al infliximab, pues se calcula que en la tuberculosis latente hay poco más de 100,000 bacilos tuberculosos que, para ser completamente destruidos, requieren de nueve meses de isoniazida⁸² y que la inmunosupresión aguda ocasionada por infliximab condiciona la reactivación tuberculosa en ausencia de un esquema profiláctico completo con isoniazida; de esta manera, se sugiere primero realizar profilaxis completa y luego iniciar infliximab. Por otra parte, en las recientes guías de tratamiento de tuberculosis de la Sociedad Americana de Tórax, Centro de Control y Prevención de Enfermedades y Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas (ATS, CDC y IDSA, por sus siglas en inglés, respectivamente)⁸⁴ no se hace mención al tipo y duración del esquema antituberculoso a seguir, si debe usarse una droga extra o si se prolonga el régimen de tratamiento. Finalmente, se discute si el infliximab debe ser reiniciado por actividad reumática o de la enfermedad de Crohn de 8–12 semanas después del contacto con un paciente tuberculoso, o iniciar profilaxis aun cuando la prueba de tuberculina no indique tuberculosis latente.

 

Propuesta de solución al problema

Los pacientes que requieran o usen infliximab, deben de cubrir un escrutinio exhaustivo para descartar tuberculosis latente o activa mediante una historia clínica muy orientada, búsqueda de factores de riesgo por infección, reactivación y reinfección tuberculosa, revisión de la radiografía y/o tomografía de tórax por un neumólogo certificado cuando los hallazgos de imagen sean ambiguos y confusos; no se considera útil realizar prueba de tuberculina, pero sí la demostración microbiológica para establecer la profilaxis y/o tratamiento de tuberculosis latente y activa (Tabla III).

 

CONCLUSIONES

La reactivación tuberculosa es mucho más frecuente por el uso de infliximab que por otros fármacos inmunosupresores y otros factores de riesgo, excepto infección por VIH.

La tuberculosis puede reactivarse por la inmunosupresión terapéutica concomitante por corticoesteroides, metotrexate, azatioprinay ahora infliximab, que sugiere un posible efecto sinérgico y más potente de infliximab.

En México, con prevalencia moderada de tuberculosis, existen las condiciones para el incremento de nuevos casos de tuberculosis, y ahora más por el uso de infliximab.

Carecemos del adecuado control y vigilancia de la prescripción de infliximab, que se usa en nuestro medio, lo que puede empeorar el control de la tuberculosis como problema de salud pública nacional y local.

Es necesario y urgente buscar la integración, el interés de autoridades sanitarias, especialistas en la enfermedad como, neumólogos, infectólogos y epidemiólogos de los tres niveles de atención médica de todas las instituciones de salud, públicas y privadas, de sociedades, asociaciones y colegios médicos para crear unas guías de diagnóstico, tratamiento y prevención de la tuberculosis acordes a normas internacionales, a nuestros recursos médicos y sociales para regular desde el control de los factores de riesgo, la profilaxis clínica y medicamentosa, técnicas y procedimientos diagnósticos bacteriológicos usuales y especiales, clasificación clínica, radiológica y microbiológica de los casos, forma de registro epidemiológico y esquemas de tratamiento de primera y segunda línea actualizados con el fin de disminuir la incidencia y prevalencia de nuevos casos, evitar reactivaciones, multidrogorresistencia y mortalidad, que aún son altas.

 

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*Las personas interesadas en el resto de la bibliografía, 84 citas en total y los agradecimientos del autor, favor de solicitarlos a su correo electrónico.