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Boletín médico del Hospital Infantil de México
Print version ISSN 1665-1146
Bol. Med. Hosp. Infant. Mex. vol.63 n.4 México Jul./Aug. 2006
Tema pediátrico
Uso de tacrolimus en pediatría
Use of tacrolimus in pediatrics
M. en C. Herlinda ReyesPérez1, Dra. Mara MedeirosDomingo2
1 Laboratorio de Farmacología
2 Departamento de Nefrología, Hospital lnfantil de México Federico Gómez, México, D.F., México,
Resumen
El tacrolimus es un fármaco inmunosupresor inhibidor de calcineurina utilizado principalmente para prevenir el rechazo de órganos sólidos. También se emplea como inmunosupresor de segunda línea en otras enfermedades de origen inmunológico entre las que destacan: síndrome nefrótico, lupus eritematoso sistémico, dermatitis atópica, vitíligo y psoriasis entre otras.
En este artículo se revisa la farmacocinética, monitoreo terapéutico, efectos adversos y toxicidad del tacrolimus en pacientes pediátricos, haciendo énfasis en los padecimientos en los que ha demostrado utilidad.
Palabras clave. Tacrolimus; farmacocinética; monitoreo terapéutico; trasplante.
Abstract
Tacrolimus is a calcineurin inhibitor immunosuppressive agent used to prevent rejection in solid organ transplantation. It has also been used in several immunological diseases including nephrotic syndrome, systemic lupus eritematosus, atopic dermatitis, vitiligo and psoriasis.
This article is a review of tacrolimus pharmacokinetics, therapeutic monitoring, adverse effects, toxicity and clinical use in children.
Key words. Tacrolimus; pharmacokinetics; drug monitoring; transplant.
Apoyado por Fondo Sectorial Salud2004c01193
Solicitud de sobretiros:
Dra. Mara Medeiros Domingo,
Departamento de Nefrología, Hospital Infantil de México Federico Gómez,
Calle Dr. Márquez # I 62, Col. Doctores,
C.P. 06720, México, D.F.,
México.
Fecha de recepción: 29032006.
Fecha de aprobación: 12102006.
Información General sobre el tacrolimus
El tacrolimus (FK506) es un compuesto macrólido, altamente lipofílico y con peso molecular de 804. Es insoluble en agua pero altamente soluble en solventes orgánicos, tiene una intensa actividad inmunosupresora. Se emplea principalmente para prevenir y tratar el rechazo de órganos sólidos, pero también en otras enfermedades de origen auto inmune.1,2
Presentaciones farmacéuticas
Formulación intravenosa: contiene tacrolimus 5 mg/ mL, alcohol y un surfactante. Debe diluirse en dextrosa o solución salina y se recomienda administrar en infusión continua para reducir su nefrotoxicidad.
Formulación oral: cápsulas de 1 y 5 mg de tacrolimus en hidroxipropilmetilcelulosa.
Ungüento: 1 g de pomada al 0.1% y 0.03% contienen 1 mg y 0.3 mg de tacrolimus monohidratado respectivamente, en aceite mineral, parafina, propilencarbonato, petrolato y cera blanca.
Mecanismo de acción
El tacrolimus inhibe la activación de los linfocitosT al unirse a la proteína intracelular FKBP12 (proteína fijadora de FK 12). Se forma un complejo tacrolimusFKBP12, calcio, calmodulina y calcineurina que subsecuentemente inhibe la actividad fosfatasa de la calcineurina y previene la fosforilación y translocación del factor nuclear de células T activadas (NFAT), un componente nuclear que inicia la transcripción de genes de linfocinas tales como interleucina 2 (IL2) e interferón gama
Métodos de determinación
Los parámetros farmacocinéticos del tacrolimus dependen de la matriz que se emplee para su determinación, ya que existe diferencia en la concentración sangre/plasma. Por esto se prefiere la determinación en sangre total tomada en tubo con EDTA. El tacrolimus es estable en sangre total aproximadamente un año a 70° C, por al menos dos semanas a 4° C y 22° C y al menos dos a tres días a 37° C.5
El método que con mayor frecuencia se utiliza en la práctica clínica cotidiana es el MEIA (inmunoensayo de micropartículas ligado a enzima). La especificidad analítica depende del anticuerpo y de las condiciones preanalíticas (modo de extracción, volumen y tipo de precipitante, pH). Ninguno de los anticuerpos empleados en MEIA es específico para el compuesto original y todos tienen reacción cruzada con diversos metabolitos. También se ha empleado el inmunoensayo enzimático multiplicado cuantitativo (EMIT), ambos métodos tienen un valor diagnóstico similar.6
Recientemente se dio a conocer otro método, el de cromatografía líquida de alta presión (HPLC) acoplado a masas que podría ser intercambiable con el MEIA, es exacto y muy práctico, ya que puede leer muestras de sangre tomada de la punta del dedo de la mano; sin embargo su costo es aún demasiado alto.7
Farmacocinética
Absorción. El tacrolimus se absorbe rápidamente, alcanzando el pico máximo en 0.51 hora, sin embargo algunos pacientes con trasplante hepático pueden tener el pico a las dos horas.8 En la absorción influye la baja solubilidad del medicamento y la motilidad gastrointestinal. La biodisponibilidad es pobre y muy variable, de 489% (=25%) y se ve reducida en presencia de alimentos, por esto se recomienda administrar en forma consistente ya sea en ayunas o con el mismo tipo de alimentos. Esta variabilidad se ha visto en diversas poblaciones de pacientes sin importar el tipo de órgano trasplantado.4
Distribución. Se distribuye en la mayoría de los tejidos. Atraviesa la placenta con concentraciones en plasma del cordón umbilical de un tercio de las encontradas en el plasma materno y se encuentra presente en la leche materna en niveles similares a los reportados en plasma.9
Se sabe que la distribución de tacrolimus depende parcialmente de la unión reversible a proteínas del plasma (albúmina, α1 glicoproteína) y al hematócrito. Las concentraciones plasmáticas de albúmina y α1glicoproteína así como el conteo de eritrocitos se incrementan levemente durante los primeros meses posttrasplante y pueden contribuir a alteraciones en la fracción libre de tacrolimus en plasma y por lo tanto a la distribución y eliminación.
Metabolismo. Se lleva a cabo vía el citocromo CYP 3 A4 intestinal y hepático siendo la hidroxilación y la desmetilación las principales rutas metabólicas. Se han detectado por lo menos 15 metabolitos, siendo los principales el 13Odesmetil y 15Odesmetil tacrolimus.4 Ninguno de ellos presenta efecto inmunosupresor apreciable en humanos.
El tacrolimus también es sustrato de la glicoproteína P (Pgp), producto del gen de resistencia a fármacos (MDR1). La Pgp es una bomba de salida dependiente de adenosintrifosfato (ATP) que contribuye a la protección del cuerpo de toxinas ambientales, limitando su absorción a partir del lumen gastrointestinal o incrementando su excreción biliar y urinaria. Varios estudios han reportado que la farmacocinética de tacrolimus está inversamente relacionada con la cantidad de MDR1 en el intestino.10,12 Existe una biodisponibilidad reducida en pacientes con actividad anormalmente alta de Pgp intestinal10 y se ha reportado una biodisponibilidad incrementada en pacientes pediátricos con trasplante hepático, que cursaron con episodios diarreicos relacionados con supresión de CYP3A y Pgp debida a citocinas liberadas por virus o bacterias lo que incrementó la absorción.13 Estudios recientes sugieren que gran parte de la variabilidad asociada con tacrolimus es debida a diferencias genéticas en la expresión de CYP3A4 y Pgp,14 esto incluye las diferencias étnicas, ya que existe evidencia de que afroamericanos y latinos tienen menor biodisponibilidad de tacrolimus que los caucásicos.15
Excreción. La vida media de eliminación varía de 1219 horas.16 La principal vía de eliminación es la biliar (más de 90% de la dosis de tacrolimus se elimina en la bilis) y menos de 1% de la dosis es excretada inalterada en la orina.4,17
Farmacocinética en pacientes pediátricos
Dado que la población pediátrica se distingue por numerosas diferencias fisiológicas relacionadas con la composición corporal (relación agua/grasa), proteínas plasmáticas y actividad metabólica, el comportamiento farmacocinético del tacrolimus es diferente en esta población.
Las rutas oxidativas catalizadas por el sistema enzimático del citocromo P 450 están inmaduras durante los primeros meses de vida y necesitan de 6 a 12 meses para alcanzar una actividad metabólica importante, la cual a esa edad podría ser más alta que el promedio de actividad en los adultos. Esta maduración gradual de la actividad de numerosos sistemas enzimáticos durante los primeros meses de vida contribuye significativamente a la gran variabilidad interindividual en la velocidad de eliminación en pacientes pediátricos de diferentes edades.18
Algunos estudios han reportado que los niños requieren de dosis hasta cinco veces más altas para alcanzar concentraciones similares a las de los adultos.19 Las diferencias en las dosis administradas en pacientes pediátricos y adultos para alcanzar concentraciones mínimas comparables en sangre, se explica por las diferencias en depuración y distribución,20 ya que la depuración del tacrolimus en niños es más rápida y tienen un mayor volumen de distribución (Cuadro 1).
Efectos adversos y toxicidad
Las reacciones adversas más frecuentes del tacrolimus vía oral e intravenoso son temblor, cefalea, diarrea, náusea, parestesias, dispepsia e hipertensión. Cuando se administra en forma tópica puede presentarse sensación de quemazón y picor, enrojecimiento, dolor, sensación de calor, aumento de la sensibilidad de la piel (calor y frío), hormigueo, exantema, foliculitis e infecciones virales, acné, dolor de cabeza y dermatitis tipo rosácea.
Los efectos adversos y toxicidad se detallan en el cuadro 2, generalmente mejoran al disminuir la dosis, también puede ayudar cambiar a un intervalo de dosificación de cada ocho horas en vez de cada 12 horas, manteniendo la misma dosis en mg/kg/día para evitar los picos elevados de concentración que son los que se han asociado con toxicidad,2122 cuando los efectos adversos comprometen la rehabilitación del paciente como en el caso de diabetes mellitus, se ha recomendado el cambio a otro esquema de inmunosupresión por ejemplo ciclosporina.
En pacientes con trasplante renal cobra particular interés la nefrotoxicidad, que puede manifestarse como trastornos tubulares incluyendo acidosis tubular renal23 hasta la falla renal aguda con disminución de la velocidad de filtración glomerular y retención de azoados, generalmente la nefrotoxicidad mejora al disminuir o suspender el medicamento. Se ha propuesto el uso de teofilina en los casos de insuficiencia renal aguda oligúrica que no responde al uso de diuréticos. También se ha propuesto el uso de fenobarbital, como inductor enzimático en casos de intoxicación por tacrolimus.24
Interacciones medicamentosas
El tacrolimus puede interactuar con otros fármacos inductores e inhibidores del CYP3 A424,39 y así disminuir o aumentar su biodisponibilidad, algunos medicamentos pueden incrementar el riesgo de nefrotoxicidad (Cuadro 3).
Influencia del tiempo post'trasplante
Varios estudios en adultos han reportado una disminución en la dosis de tacrolimus requerida para mantener concentraciones mínimas similares al incrementarse el tiempo posttrasplante. Entre ellos se encontró en 50 adultos trasplantados reducción de las proporciones dosis/concentración de tacrolimus después del primero y tercer mes de tratamiento. A los dos años la disminución de la dosis de tacrolimus fue reducida hasta 50%, las razones postuladas para esto son biodisponibilidad incrementada, reducción en la dosis de corticosteroides y concentraciones incrementadas de hematócrito y albúmina.4042 En el caso de niños esta influencia no está del todo clara ya que en un estudio retrospectivo con pacientes con trasplante de hígado, la dosis de tacrolimus en el primer mes de trasplante fue mayor que la requerida tres a cinco años después; mientras que otros investigadores no han observado cambios significativos en el primer año.19
Monitoreo terapéutico
Actualmente el monitoreo terapéutico del tacrolimus se lleva a cabo midiendo las concentraciones mínimas también conocidas como niveles en valle; sin embargo, esto ha sido cuestionado al presentarse algunos casos de toxicidad y rechazo aún cuando las concentraciones mínimas estaban dentro del límite considerado como aceptable. Diversos estudios4347 han demostrado que existe buena correlación entre la concentración en sangre y el área bajo la curva de concentración plasmática vs tiempo (ABC), y que dicha correlación se puede mejorar mediante el uso de diferentes tiempos de muestreo. Puede darse el caso de que el régimen de muestreo óptimo variara de acuerdo al tipo de trasplante, tiempo posttrasplante u otros factores.
En pacientes con trasplante renal después de una dosis promedio de tacrolimus de 0.16 mg/kg/ día, el ABC fue de 104 mg*h/L, mientras que en trasplante hepático, con una dosis promedio de 0.3 mg/kg/día, el ABC fue de 252 mg*h/L. Se ha encontrado correlación entre ABC y la concentración mínima de tacrolimus en sangre total (Cmin) después de la primera dosis oral (r =0.90) y el estado estacionario (r =0.83), lo que sugiere que la Cmin de tacrolimus es un buen indicador de la exposición sistémica. En pacientes con trasplante hepático la depuración parece incremen' tarse con el tiempo: para un niño de 5 kg la depuración se incrementa de 0.163 (en el día 0) a 0.223 L/h/kg (en el día 60), lo cual significa que podría ser necesario en ciertos pacientes pediátricos incrementar gradualmente la dosis de tacrolimus después del trasplante. En tanto que puede disminuir cuando se presenta infección por hepatitis C.17 En trasplante de pulmón se ha propuesto cuantificar al menos dos puntos entre cero y cuatro horas, para una estimación adecuada de ABC.48
Los niveles en valle objetivo de tacrolimus varían de acuerdo al tipo de trasplante, tiempo posttrasplante y si se emplean otros inmunosupresores (Cuadro 4).49 En pacientes con trasplante renal también se emplea como terapia de rescate para el rechazo resistente a esteroides.
En el caso de pacientes con trasplante de corazón se ha reportado que la incidencia de rechazo agudo es menor cuando los niveles en valle de tacrolimus el primer mes posttrasplante son mayores a 8 ng/mL.50
Modelos de muestreo limitado en pacientes pediátricos Actualmente no existen reportes de modelos de muestreo limitado de tacrolimus en pacientes pediátricos tal y como lo existe para ciclosporina.51 Varios estudios realizados en adultos han propuesto algoritmos de muestreo limitado para predecir el área bajo la curva a las 12 horas (ABC12). Entre ellos un estudio de 12 pacientes con trasplante de hígado en donde se calculó el ABC con cuatro puntos (1, 2.5, 6 y 9 horas) encontrándose una r2 de 0.99 o una con tres puntos (1, 4 y 12 horas) con una r2 de 0.92 que predijo mejor el ABC12.52 En tanto que en un estudio con pacientes con trasplante renal el ABC12 fue mejor predicha usando algoritmos que incluyeron tiempos de muestreo de cinco horas (C5) con r2de 0.915, una combinación de 5 (C5) y dos horas (C2) con r2 de 0.983 y una combinación de cinco (C5), dos (C2) y una horas (C1 con r2 de 0.997,53 también se ha propuesto el monitoreo del ABC 0 h del tacrolimus durante el período de inducción después del trasplante renal.54 No se ha encontrado correlación entre la dosis por superficie de área corporal y el ABC (r2 =0.098) en niños bajo tratamiento con tacrolimus, pero sí hay una buena correlación entre el ABC y la concentración a las dos horas C2 (r =0.8573), cuatro horas C4 (r =0.9120), y a las seis horas (r =0.9034).55
Uso en padecimientos diferentes del trasplante de órganos sólidos
Artritis reumatoide. Recientemente se llevó a cabo un estudio multicéntrico, doble ciego fase IV donde se evaluó el tacrolimus como monoterapia versus placebo durante seis meses, obteniendo mejor respuesta en los pacientes que habían mostrado intolerancia a los fármacos antirreumáticos que los que habían mostrado resistencia a éstos.56
Síndrome nefrótico corticorresistente. El tacrolimus se ha empleado con éxito en series pequeñas de niños y adultos con síndrome nefrótico resistente al tratamiento con esteroides. Loeffler y col.57 estudiaron 16 niños que recibieron tacrolimus a dosis de 0.1 mg/kg/día dividido en dos dosis, obteniendo 81% de remisión completa en los primeros dos meses posttratamiento y 13.4% de remisión parcial. Se requieren más estudios para determinar si en realidad es menos tóxico que la ciclosporina y cuál es la evolución a largo plazo de los pacientes tratados con esta terapia.5860
Lupus eritematoso. Recientemente se publicó un estudio piloto en nueve pacientes con nefropatía lúpica clase IV que recibieron tratamiento con tacrolimus y prednisolona por seis meses, con remisión completa de la proteinuria en 67% y parcial en 13%, sin embargo aún queda por definir el tiempo de tratamiento y si los resultados son comparables a la terapia estándar que consiste en ciclofosfamida y esteroides,61 se considera una buena alternativa terapéutica cuando los pacientes no pueden recibir el tratamiento convencional.62
Padecimientos dermatológicos. El tacrolimus tópico ha resultado útil en el manejo de una gran variedad de enfermedades de la piel entre las que destaca la dermatitis atópica;63,64 Koo y col.65 reportaron recientemente los resultados obtenidos en 8 000 pacientes con esta enfermedad tratados con tacrolimus al 0.3 y 0.1% dos veces al día, encontrando una disminución de 52% del área afectada al mes de tratamiento y de 91% a los 18 meses, ofreciendo una alternativa terapéutica en pacientes pediátricos.66
También se ha empleado para tratamiento de vitíligo en niños con respuesta que varía de 63 a 89% dependiendo del sitio afectado, la concentración de tacrolimus empleada y el tiempo de tratamiento.67,68
Existen reportes de su utilidad en el tratamiento de psoriasis cuando se combina el tacrolimus al 0.1% con gel de ácido salicílico al 6%.69En niños existe un estudio de casos retrospectivo en donde se evaluó la eficacia de tacrolimus 0.1% en psoriasis inversa, en donde 12 de 13 pacientes tuvieron una limpieza completa de sus lesiones dos semanas después de iniciar el tratamiento.70
También se ha empleado en pacientes con dermatitis de contacto,71 rosácea,72,73 dermatitis seborreica74,75 y liquen plano.76
Conclusiones
El tacrolimus es un potente inmunosupresor que ha demostrado su utilidad en diversos padecimientos pediátricos entre los que destacan los trasplantes de órganos sólidos y la dermatitis atópica. Por su estrecho margen de seguridad se recomienda el monitoreo terapéutico con la determinación de los niveles en valle en sangre total. Los niños tienen mayor variabilidad farmacocinética que los adultos, probablemente relacionada a las diferencias en depuración hepática según el grupo de edad, y en general requieren mayor dosis en mg/ kg para obtener valores sanguíneos similares a los del adulto. Se requieren más estudios farmacocinéticos en este grupo de edad.
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