Introducción

En nuestro país, el uso de inhibidores de osteoclastos se usa en el contexto de osteoporosis y de metástasis óseas. Se espera que para el año 2020 por lo menos 24 millones de personas requieran estos medicamentos para el tratamiento de la osteoporosis y 27,000 personas para metástasis óseas, por lo que es importante describir la incidencia de esta complicación en población mexicana¹.

En el Centro Médico Nacional 20 de Noviembre se atienden en promedio 24,177,296 consultas anuales, de las cuales 236,775 son de oncología, radioterapia y cirugía oncológica, y 94,360 son de oncología médica exclusivamente, incluyendo casos de primera vez y subsecuentes. Se atienden diferentes tumores sólidos. Los tres primeros grupos de neoplasias que se atienden son los tumores urológicos (principalmente cáncer de próstata), el cáncer de mama y los tumores de cabeza y cuello, que se presentan en etapas que van desde localmente avanzadas a metastásicas. Algo en común de estas enfermedades es que presentan metástasis óseas y que de forma habitual se usan inhibidores de osteoclastos (ácido zoledrónico, risedronato, alendronato) o denosumab para su tratamiento. Estos medicamentos aumentan la densidad mineral ósea, reducen el riesgo de fractura y reducen la hipercalcemia maligna; sin embargo, tras su uso crónico, algunos pacientes presentan osteonecrosis de los maxilares². No se ha encontrado ningún factor de riesgo para la presentación de este evento adverso, ya que puede aparecer inmediatamente después de la administración o tiempo después de su uso.

Los huesos maxilares, a diferencia de otros tejidos óseos del organismo, poseen un gran aporte sanguíneo y una mayor velocidad de recambio óseo, 10 veces mayor que el resto del organismo³,⁴. La verdadera incidencia de osteonecrosis inducida por bisfosfonatos o por denosumab aún no se conoce; una revisión sistemática estimó una incidencia para pacientes oncológicos del 1-15%⁵. Esta osteonecrosis se presenta como exposición de hueso en la cavidad oral persistente por más de 8 semanas. Para el denosumab, la incidencia de osteonecrosis de los maxilares es del 2%⁶,⁷ cuando se da en el contexto de enfermedad metastásica ósea; en la osteoporosis la incidencia es menor, del 0.01%⁵,⁸.

Los bisfosfonatos inhiben la resorción ósea osteoclástica uniéndose a los sitios de unión de la hidroxiapatita dentro del hueso. El bisfosfonato que se libera durante la resorción ósea perjudica la capacidad de los osteoclastos de adherirse a la superficie ósea y resorber el hueso. Además, los bisfosfonatos también reducen la actividad de los osteoclastos, disminuyendo el desarrollo y el reclutamiento de los progenitores de los osteoclastos y promoviendo la apoptosis de los osteoclastos⁴.

El denosumab es un anticuerpo monoclonal totalmente humano que inhibe la reabsorción ósea osteoclástica al unirse específicamente e inhibir el ligando del receptor activador del factor nuclear kappa B (RANKL), un regulador clave de la formación, la función y la supervivencia de los osteoclastos⁸.

La osteonecrosis de los maxilares puede presentarse en tres estadios distintos⁵,⁹:

Dentro de los factores de riesgo para el desarrollo de osteonecrosis de los maxilares en pacientes oncológicos se ha encontrado que el uso de antiangiogénicos, como sunitinib y bevacizumab, aumenta el riesgo⁵; y de igual forma lo hacen la osteoporosis, el uso de esteroides, la diabetes, las prótesis dentales, el tabaquismo, el hipertiroidismo, la diálisis peritoneal, la edad avanzada, el uso de ciclofosfamida, la anemia y las extracciones dentales.

La fisiopatología de la osteonecrosis de mandíbula no está del todo clara⁵. Se ha demostrado que el uso de estos fármacos aumenta el riesgo de presentar dicho evento, pero recientemente se han propuesto diferentes teorías para explicar la fisiopatología, como la infección dental que produce inflamación y depósito de polimorfonucleares²,⁹, produciendo una resorción osteoclástica activa en la superficie ósea¹⁰. La supresión de la reabsorción ósea también se considera un mecanismo. La afección a la vascularidad mandibular se considera otra explicación. Y también se ha sugerido que los polimorfismos en la farnesil pirofosfato sintasa o los genes CYP2C8 del citocromo P450 podrían predisponer a algunos individuos a la osteonecrosis⁴,¹¹-¹⁵.

La mayoría de los reportes son de población europea y la información que se tiene de población latinoamericana es en la osteoporosis, por lo que es necesario conocer la incidencia de una población oncológica latinoamericana, ya que es poca la información que se tiene. Por ello se planteó el siguiente trabajo de investigación, el cual tiene como objetivo principal describir la incidencia de osteonecrosis de los maxilares en el Centro Médico Nacional 20 de Noviembre, durante el periodo del 1 enero de 2010 al 1 de junio de 2016, utilizando bisfosfonatos o denosumab, en pacientes con tumores sólidos, y describir las características de los pacientes que presentaron esta complicación.

Método

El presente estudio fue aprobado por los comités de investigación del Centro Médico Nacional 20 de Noviembre. En este análisis retrospectivo se incluyeron todos los pacientes que recibieron bisfosfonatos o denosumab en el contexto de enfermedad metastásica ósea, del 1 de enero de 2010 al 1 de junio de 2016, que fueron atendidos en el servicio de oncología y de cirugía maxilofacial. De forma sistemática, a los pacientes que iniciaron algún tratamiento con inhibores de osteoclastos se les realizo una valoración previa del estado de salud de la cavidad oral, para determinar la presencia de enfermedades periodontales, exposición ósea, infecciones, etc. En caso de necesitar algún tratamiento dental invasivo (p. ej., extracciones dentales, curetajes, etc.), este se realizó antes de iniciar la administración de inhibidores de osteoclastos, cuando fue posible. Cada 4 meses se repitió la exploración. Para el análisis estadístico se utilizó el programa IBM SPSS 21. Los criterios de inclusión para este estudio fueron todos aquellos pacientes que presentaron osteonecrosis de los maxilares conforme a los criterios de la American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons (AAOMS)¹⁶. Los criterios de exclusión fueron aquellos pacientes que usaron denosumab o bisfosfonatos en el contexto de osteoporosis, y los pacientes sin historia odontológica. Los criterios de eliminación fueron los pacientes que se perdieron durante el seguimiento.

Los datos se tomaron de los expedientes clínicos: edad, sexo, tipo de enfermedad oncológica, tipo de inhibidores de osteoclastos, inicio de tratamiento, fecha del evento de osteonecrosis, estado funcional (ECOG [Eastern Cooperative Oncology Group]), numero de metástasis óseas, otros sitios de recurrencia al momento del diagnóstico de las metástasis ósea, estado actual, comorbilidad y tratamiento recibido. Se utilizó la prueba de ji al cuadrado para diferencias entre los dos grupos. Se realizo así mismo una regresión de Cox para encontrar algún factor de riesgo. Para supervivencia global se uso Kaplan Meier, dado que se tiene registro electrónico desde que el paciente ingresa hasta que fallece.

Resultados

Se encontraron 802 pacientes con uso de bisfosfonatos o de denosumab en el contexto de enfermedad metastásica ósea, el 84% mujeres y el 16% hombres, durante el periodo del 1 de enero de 2010 al 1 de junio de 2016. El 66% usaron ácido zoledrónico (527 pacientes), el 13% denosumab (103 pacientes), el 11% risedronato (86 pacientes) y el 11% alendronato (86 pacientes). Hubo 28 casos de osteonecrosis de mandíbula (6 hombres y 22 mujeres); el 4% de los pacientes que recibieron ácido zoledrónico presentaron osteonecrosis de los maxilares, el 4% con denosumab, el 1% con risedronato y ninguno con alendronato (Tabla 1).

Al momento del diagnóstico de las metástasis óseas se decidía si el paciente recibía bisfosfonatos o denosumab, conforme a las prácticas internas del servicio de oncología, y al analizar los grupos de pacientes que recibieron denosumab o bisfosfonatos encontramos que son balanceados.

La mediana de uso para presentar el evento de osteonecrosis de mandíbula fue de 25 meses (15-49 meses) para el ácido zoledrónico y de 16 meses (11-35 meses) (p = 0.511) para el denosumab; el paciente que uso risedronato presento este evento adverso a los 9 meses. Por tanto, no hay diferencia entre el tiempo de uso de ácido zoledrónico y denosumab para presentar osteonecrosis de los maxilares. No se realizó un análisis entre los otros bisfosfonatos y el denosumab, ya que hubo pocos eventos; de igual forma, no se encontraron diferencias entre el uso de ácido zoledrónico, alendronato y risedronato para presentar este evento adverso. Posterior al evento de osteonecrosis de mandíbula los pacientes continuaban con su tratamiento oncológico, ya que son etapas metastásicas, presentando una supervivencia tras el evento de osteonecrosis de 41 meses los pacientes con ácido zoledrónico y de 14 meses los pacientes con denosumab, sin encontrar diferencia estadística (p = 0.224); es decir, no afectó el desenlace de la enfermedad.

Al analizar diferentes factores, como edad, sexo, comorbilidad, tipo de cáncer, etapa clínica y uso de medicamentos, mediante regresión de Cox encontramos que los factores de riesgo para el desarrollo de osteonecrosis fueron el sexo femenino, el tipo de tumor y la etapa clínica al momento del diagnóstico del cáncer (Tabla 2).

Los riesgos ya ajustados se muestran en la Tabla 3. La explicación de este comportamiento es que en el cáncer de mama las metástasis mas frecuentes son óseas, y este cáncer es casi exclusivo del sexo femenino.

Siete pacientes en el grupo de ácido zoledrónico tuvieron el antecedente de extracciones dentales posterior a la administración de este medicamento, mientras que en el grupo de denosumab no se presentó ninguno de estos. Cabe mencionar que el estado de salud en la cavidad oral en todos los pacientes era adecuado, y ninguno de los que presentaron osteonecrosis utilizaron bevacizumab o sunitinib durante el tiempo que estuvieron con estos fármacos.

Discusión

La osteonecrosis de los maxilares es un evento adverso colateral que se describió por primera vez en la literatura en el año 2003¹⁵. En los primeros estudios se demostró que los bifosfonatos (pamidronato y zoledronato) tenían la capacidad de generar osteonecrosis, y esta fue denominada como osteonecrosis de los maxilares inducida por bifosfonatos. En 2009, el comité especial de la AAOMS recomendó cambiar el nombre a osteonecrosis de los maxilares inducida por medicamentos, teniendo en cuenta que hubo una serie de casos de osteneocrosis asociada con otros agentes.

Al comparar nuestros resultados con los de múltiples investigadores en todo el mundo encontramos solo un 3.44% de osteonecrosis en pacientes con tumores sólidos, como el cáncer de mama, el cáncer de próstata y el cáncer renal. En 2015, Dodson¹² mencionó que la prevalencia de osteonecrosis de los maxilares inducida por medicamentos fue del 0-7%. Wang, et al.¹³, en un estudio de los 2000 a 2005, mostraron tasas de osteonecrosis inducida por bisfosfonatos intravenosos del 3.8% en pacientes con mieloma múltiple, del 2.5% en pacientes con cáncer de mama y del 2.9% en pacientes con cáncer prostático, lo que representa una frecuencia baja que en general coincide con los resultados obtenidos en nuestro estudio.

La prevalencia de osteonecrosis de los maxilares inducida por medicamentos en nuestra muestra con ácido zoledrónico intravenoso fue de un 2.86% (23), con denosumab fue del 0.46% (4), con risedronato fue del 0.12% (1) y con alendronato fue del 0%, con una prevalencia total del 3.44% (28). Estos datos se obtuvieron de la revisión de los expedientes físicos y electrónicos del Centro Médico Nacional 20 de Noviembre, el cual es un centro de referencia nacional, en un periodo de 6 años (2010-2016). Teniendo en cuenta que diversas especialidades se apoyan en inhibidores de osteoclastos, es importante considerar la incidencia de osteonecrosis en todo el mundo, y se observa que en población mexicana no hay diferencia con respecto a los demás países.

En cuanto a los resultados por sexo, las mujeres tuvieron una mayor incidencia que los hombres, lo cual se ha relacionado con la enfermedad de base por la que se prescriben los medicamentos, es decir, el cáncer de mama. Asimismo lo explica la AAOMS en la actualización de 2014, en la que se observó que no hubo una relación con la comorbilidad, de modo similar a nuestros resultados.

Con relación al intervalo de tiempo en meses desde el inicio de la administración del medicamento hasta el diagnóstico de osteonecrosis, no se encontró una relación con el medicamento usado, es decir, ambos son seguros y quizás la diferencia sea la vía de administración.

Conclusión

La osteonecrosis inducida por medicamentos tiene una baja incidencia en todo el mundo y coincide con los datos obtenidos en nuestro estudio en población mexicana. Los protocolos de prevención para este padecimiento se llevan de manera adecuada desde los inicios de la enfermedad en nuestra institución. Sin embargo, los resultados no pueden extrapolarse a otros países, por lo que se necesitaría un estudio multicéntrico latinoamericano con mayor cantidad de casos y un seguimiento a 10 años.