Introducción

La diabetes del adulto de inicio juvenil o tipo MODY por sus siglas en inglés (maturity-onset diabetes of the young) engloba un grupo de trastornos causados por mutaciones en genes involucrados en la función y desarrollo normal de las células beta pancreáticas, incluyendo genes que participan en la regulación de niveles de glucosa en sangre y el propio gen de la insulina.¹ Esta condición es la forma de diabetes monogénica más común, con una frecuencia de 1 a 2% de todos los pacientes con diabetes.²

Hasta el momento se han identificado mutaciones en al menos 14 genes diferentes que causan diabetes mellitus (DM) tipo MODY, siendo las tres más comunes en los genes HNF1A, HNF4A y GCK.³ Esto es importante, puesto que el estándar para el diagnóstico de este tipo de diabetes es con la identificación de la variante genética por medio de la secuenciación directa de genes, ya que tiene una sensibilidad de alrededor de 99%. Sin embargo, la disponibilidad de la tecnología para identificar las variantes sólo es posible en ciertos lugares, lo cual ha llevado a los especialistas a buscar métodos clínicos basados en: antecedentes familiares, características clínicas atípicas y pruebas de laboratorio, con buenos resultados, adoptando el término de “MODY-X”. Se estima que esta forma corresponde hasta el 40% de los pacientes con dicho diagnóstico.²,⁴

En México, dado la creciente prevalencia de diabetes de inicio temprano, parece importante poder diferenciar a los pacientes con diabetes tipo MODY,⁵,⁶ así como establecer de datos precisos sobre la frecuencia de estos. En publicaciones sólo existen reportes de casos o series pequeñas, como la realizada por Rangel-Coronado y cols., donde describen un caso de sospecha clínica de diabetes tipo MODY.² En un estudio de cohorte en 23 diferentes familias mexicanas con antecedentes de diabetes tipo 2 (DM2) de inicio temprano se demostró una baja frecuencia en las alteraciones genéticas de genes causantes de MODY como contribuyentes etiológicos, donde se encontró una nueva mutación en el exón 6 del gen HNF1A, pero solamente en una familia.⁷

El objetivo del presente trabajo es dar a conocer herramientas clínicas para sospechar DM MODY e incrementar la evidencia y divulgación de casos similares en población pediátrica mexicana a partir de la descripción de un paciente con esta condición.

Presentación del caso

Paciente femenino de 10 años que acudió al servicio de urgencias de nuestro centro hospitalario con fiebre, cefalea, dolor abdominal, disuria, tenesmo vesical, astenia y adinamia; además de infección urinaria se detecta glucemia de 256 mg/dL. Al interrogatorio dirigido se refiere polidipsia y polifagia de seis meses de evolución. En la exploración física el peso fue de 28.2 kg, estatura 1.24 m, IMC 18.34 kg/m², pero sin datos clínicos de resistencia a la insulina. Con los datos clínicos y de laboratorio se concluye el diagnóstico de DM, iniciando insulina de acción prolongada, con bolos de insulina de acción rápida en alimentación. Se egresa para continuar manejo por consulta externa.

No obstante, en los siguientes cuatro meses tuvo múltiples reingresos a urgencias por hipoglucemias sintomáticas. Fue valorada por endocrinología pediátrica, donde se identificó que la madre y abuela materna iniciaron con DM antes de los 30 años, sin haber presentado complicaciones o datos de resistencia a la insulina, pero se refirió que había hipoglucemias asociadas a dosis bajas de insulina. Con base en dichos antecedentes y en las características clínicas de la paciente, se sospechó de DM MODY y se solicitaron estudios de laboratorio complementarios (Tabla 1), los cuales reportaron una reserva pancreática conservada, ausencia de autoanticuerpos pancreáticos y descontrol glucémico acompañado de glucosuria. Con estos últimos datos se confirma la sospecha, por lo que la paciente se hospitaliza para manejar con esquema de secretagogos de insulina (glibenclamida 5 mg cada 12 horas) y ajustar su dieta. Tras cinco días se logró el control glucémico (glucemias preprandiales < 120 mg/dL).

Posteriormente, se dio vigilancia por tres meses, observando adecuado control de glucemias capilares, niveles de hemoglobina glucosilada, así como de su peso (Tabla 1). Durante este periodo no presentó hipoglucemias. No se dispone de más información, ya que la paciente cambió de domicilio a otro estado.

Discusión

Desde el punto de vista clínico, se puede sospechar de DM MODY cuando los pacientes tienen características diferentes de otros tipos de diabetes. Por ejemplo, se presenta en individuos antes de los 25-30 años; además tienen manifestaciones atípicas tanto de DM tipo 1 (ausencia de autoanticuerpos de islotes pancreáticos, sin presentación de cetoacidosis diabética), como de DM tipo 2 (sin obesidad, acantosis nigricans, ni hipertrigliceridemia, además de colesterol HDL sérico normal o elevado). Aunado a lo anterior, estos pacientes pueden tener antecedentes familiares de diabetes.⁸ En nuestro caso se estableció una alta sospecha diagnóstica de DM MODY debido a las manifestaciones clínicas características de la paciente (peso normal, sin datos de resistencia a la insulina, hipoglucemia con dosis bajas de insulina), hallazgos de laboratorio sugerentes (reserva pancreática conservada y anticuerpos anti-GAD negativos), así como los antecedentes de diabetes de inicio temprano en dos familiares de primer grado de rama materna, además de la respuesta adecuada al tratamiento con secretagogos de insulina, específicamente a glibenclamida a dosis bajas.

A pesar de que la frecuencia de DM MODY es considerablemente menor en comparación a otras formas de diabetes, de manera habitual el diagnóstico se retrasa o se confunde con las DM tipo 1 o tipo 2. La importancia de identificar casos con DM MODY no sólo es porque el tratamiento se optimiza y se puede predecir el curso de la enfermedad, sino que además ayuda a realizar pruebas predictivas para familiares de primer grado, quienes tienen un riesgo de 50% de heredar la mutación.²

Un aspecto para destacar es que los subtipos de DM MODY tienen manifestaciones clínicas características, las cuales se describen en la Tabla 2.⁸-¹³

Aunque se puede establecer una alta sospecha clínica de DM MODY, para llegar al diagnóstico definitivo se requiere identificar cuál es el gen afectado, ya que la gran heterogeneidad de este grupo de trastornos monogénicos tiene un amplio espectro clínico que se confunde con otras formas de diabetes. Por lo anterior, tras la sospecha clínica, debe realizarse el diagnóstico genético, lo cual inclusive permite la identificación de otros familiares afectados que pudieran ser asintomáticos.⁴ En el presente caso no fue posible determinarlo por la falta de disponibilidad de pruebas genéticas en nuestro medio, lo cual ocurre muy frecuentemente en unidades de primer y segundo nivel de atención. Sin embargo, consideramos que se trata de una DM MODY subtipo 3 (HNF1A) por los datos clínicos y de laboratorio, aunado a la edad de la paciente y al buen efecto al tratamiento con sulfonilureas y glucosuria.¹⁴

A pesar de la existencia de múltiples herramientas auxiliares para la identificación de este tipo de diabetes, la evidencia actual sugiere que el diagnóstico de DM MODY por lo regular no es considerado por médicos de atención primaria.² La Figura 1 corresponde a un algoritmo clínico sencillo para la evaluación de casos de diabetes de inicio temprano, el cual esperamos sirva de guía para identificar las formas más frecuentes de DM MODY.⁸,¹⁵

Hb1Ac = hemoglobina glucosilada. ICA = anticuerpos anticélulas de islote. GADA = anticuerpos contra descarboxilasa de ácido glutámico. IAA = autoanticuerpos contra insulina. IA-2A = anticuerpos anti-tirosina fosfatasa 2. DM1 = diabetes mellitus tipo 1. IMC = índice de masa corporal. DM = diabetes mellitus. DM2 = diabetes mellitus tipo 2. PTGO = prueba de tolerancia oral a la glucosa. GCK = glucocinasa. HDL = lipoproteína de alta densidad. LDL = lipoproteína de baja densidad. TG = triglicéridos. HNF = factor nuclear de hepatocitos.

Figura 1: Algoritmo clínico de abordaje diagnóstico para diabetes de inicio temprano. 

El caso que presentamos tiene múltiples similitudes con casos reportados previamente, pero la principal diferencia es la edad de presentación (10 años). El caso reportado por Rangel-Coronado y cols. se trata de una paciente de 21 años con diagnóstico inicial de DM realizado tres años antes con descontrol glucémico a pesar del uso de insulina; tras evaluar los antecedentes familiares y comprobar la secreción adecuada de insulina, llegaron a la sospecha clínica de DM MODY, pero sin determinación genofenotípica.² De igual manera, Cubero-Sobrados y su equipo reportan un lactante en España con diagnóstico de DM MODY con base en los antecedentes del paciente y pruebas de laboratorio que descartan la presencia de DM tipo 1 y tipo 2.¹⁶