nueva página del texto (beta)
Español (pdf)
Artículo en XML
Referencias del artículo
Traducción automática
Enviar artículo por email
Citado por SciELO 
Similares en
SciELO 
Permalink
ANTECEDENTES
La infertilidad es la incapacidad de una pareja (mujer menor de 35 años) para lograr un embarazo después de 12 meses de relaciones sexuales regulares, sin uso de anticonceptivos; y después de 6 meses de relaciones sexuales regulares sin uso de anticonceptivos en mujeres mayores de 35 años.1-3 Según la Organización Mundial de la Salud (OMS) en 2010 se estimó que 48.5 millones de parejas tenían problemas de fertilidad.4 En México, de acuerdo con cifras del Instituto Nacional de Estadística y Geografía (INEGI), se estima que hay 1.5 millones de parejas con infertilidad.5 La edad de la mujer es, quizá, el principal factor que determina su fertilidad debido a la disminución de la reserva ovárica conforme aumenta la edad.6-9
En la actualidad, si bien no se dispone de un estudio eficaz para predecir la fertilidad sí existen pruebas que evalúan la reserva ovárica. Esas pruebas se dividen en estudios bioquímicos y de imagen.8,9 Los estudios bioquímicos incluyen: medición de la hormona foliculoestimulante (FSH), estradiol y hormona antimülleriana.10,11 La determinación de las cifras séricas basales de FSH (día 3 a 5 del ciclo menstrual) es el indicador más utilizado en la evaluación de la reserva ovárica debido a su bajo costo y a su aceptable valor predictivo. Las concentraciones basales de FSH mayores de 12 UI/mL, en general, se relacionan con disfunción ovulatoria, acortamiento de la fase lútea, y disminución de la calidad de los óvulos.12-14
La hormona antimülleriana es una glicoproteína dimérica, miembro de la familia del factor de crecimiento transformante β (TGF- β) de factores de crecimiento.15 Este marcador es producido por las células de la granulosa de los folículos preantrales (primarios y secundarios) y antrales pequeños. La hormona antimülleriana inhibe el reclutamiento de los folículos primordiales y, posteriormente, continúa la expresión en los folículos en crecimiento y desaparece cuando alcanzan un tamaño en el que pueden ser seleccionados por la FSH. Además, participa en la regulación de la cantidad de folículos en crecimiento (inhibe el reclutamiento) y ovulación, y de esta manera se convierte en un marcador para valorar la reserva folicular.16,17
En la actualidad no existe un consenso internacional acerca de las concentraciones de hormona antimülleriana que sugieran disminución de la fertilidad. La Sociedad Americana de Medicina Reproductiva (ASMR) indica que las concentraciones menores de 0.5 ng/mL predicen la dificultad de obtener más de 3 folículos para fertilización in vitro, con un rango de sensibilidad de 40 a 97% y especificidad de 78 a 92%. El valor predictivo positivo de estos puntos varía de 22 a 88% y el valor predictivo negativo más alto alcanza un rango de 97 a 100%; estos puntos de corte no son sensibles ni específicos para predecir el embarazo.18,19
Las concentraciones de hormona antimülleriana menores de 1 ng/mL en cualquier edad sugieren resultados pobres en cantidad de ovocitos recuperados en tratamientos de reproducción asistida, con sensibilidad de 76% y especificidad de 86%.
Puesto que estos resultados suscitan controversia,19-21 el objetivo principal de este estudio consistió en evaluar los resultados en la recuperación de ovocitos y la tasa de embarazo en pacientes en protocolo de fertilización in vitro de acuerdo con las concentraciones de hormona antimülleriana y la edad de la mujer.
MATERIALES Y MÉTODOS
Estudio retrospectivo, transversal, comparativo y observacional efectuado en pacientes en tratamiento de fertilización in vitro en un centro privado de reproducción asistida (enero 2013-enero 2018). Criterio de inclusión: estar en el protocolo de fertilización in vitro.
Variables de estudio: concentraciones de hormona antimülleriana, edad, IMC, FSH basal, LH basal, pico de estradiol, dosis total de gonadotrofinas, cantidad de ovocitos recuperados, porcentaje de ovocitos en metafase II y de ovocitos fertilizados y en segmentación, cantidad de embriones transferidos y porcentaje de embriones en día 5.
Para la estimulación ovárica controlada se utilizó un antagonista de GnRH (Cetrotide®) y se inició en día 2 a 3 del ciclo con FSH recombinante (Gonal F® 75 a 300 UI), sola o con FSH-LH recombinante (Pergoveris® 150 UI/ 75 UI); en otros casos se inició en día 2-3 del ciclo con menotropinas (Merapur® 375 UI). La selección y dosis inicial de FSH-LH recombinante o hMG se basó en la edad, peso corporal y reserva ovárica. El antagonista de GnRH se añadió cuando uno o más folículos habían alcanzado un diámetro 14 mm o un pico de estradiol ≥ 400 pg/mL. La transferencia embrionaria se efectuó en día 3 ó 5, dependiendo de la cantidad de ovocitos fertilizados y la calidad embrionaria. Para corroborar el embarazo a los 14 días posteriores a la transferencia se solicitó la cuantificación de la fracción beta de gonadotropina coriónica humana en sangre, que se repitió 48 horas después. En las pacientes con pruebas positivas se realizó 2 semanas después un ultrasonido transvaginal para corroborar la viabilidad del embarazo.
Para determinar la asociación entre la edad, las concentraciones de hormona antimülleriana, la cantidad de ovocitos recuperados y la tasa de embarazo se realizó estadística diferencial con χ2.
RESULTADOS
Se reunieron los expedientes de 282 pacientes en protocolo de FIV pero se excluyeron 35 por falta de datos en el expediente, por lo que solo se analizaron los datos de 247. Se integraron dos grupos: el 1 (n = 93) con concentraciones de hormona antimülleriana menores de 1 ng/mL y el grupo 2 (n = 154) con ≥ 1 ng/mL. Figura 1
El promedio de edad del grupo 1 fue: 35.4 ± 4.01 años y del grupo 2: 36.6 ± 4.42 años. Se observaron mayores concentraciones basales de FSH en el grupo 1: 7.75 ± 4.04 vs 6.4 ± 2.05 mUI/mL en el grupo 2, que fue estadísticamente significativa con p < 0.001. En el grupo 2 la LH basal promedio fue: 5.33 ± 4.02 mUI/mL vs 4.24 ± 2.63 en el grupo 1, con p = 0.03. Cuadro 1
Cuadro 1 Comparación de características demográficas entre grupos
| Variables | Grupo 1 | Grupo 2 | p |
| Pacientes (n) | 93 | 154 | |
| Edad | 35.42 ± 4.01 (rango 25- 43) |
36.65 ± 4.42 (rango 21-47) |
0.030 |
| IMC | 22.67 ± 4.10 (rango 18.29 -32.72) |
23.94 ± 5.6 (rango 17.47-44.8) |
0.070 |
| FSH basal | 7.75 ± 4.04 (rango 0.2 -25.3) |
6.4 ± 2.05 (rango 0.7-10.9) |
0.001 |
| LH basal | 4.24 ± 2.63 (rango 0.52-2.7) |
5.33 ± 4.02 (rango 0.9-23.9) |
0.03 |
En el grupo 1 se recuperaron 4.61 ± 3.02 vs 7.9 ± 6 ovocitos en el grupo 2 (p = 0.001) (Figura 2). Las concentraciones promedio de estradiol en el grupo 1 fueron 2053.81 vs 1303.05 pg/mL en el grupo 2 (p < 0.001). Cuadro 2
Cuadro 2 Diferencia de ovocitos recuperados en el primer grupo con AMH menor de 1ng/mL y segundo grupo con AMH mayor de 1 ng/mL
| Variables | Grupo 1 | Grupo 2 | p |
| Pico de estradiol | 1303.05 | 2053.81 | < 0.001 |
| Dosis total de gonadotropinas | 3073.39 | 2845.13 | 0.057 |
| Cantidad de ovocitos recuperados | 4.61 | 7.90 | <0.001 |
| Ovocitos MII (%) | 71.79 | 74.83 | 0.399 |
| Tasa de fertilización (%) | 69.82 | 60.12 | 0.077 |
| Segmentación (%) | 74.08 | 64.73 | 0.107 |
| Cantidad de embriones TR | 1.84 | 2.17 | 0.009 |
| d5 (%) | 39.29 | 46.08 | 0.308 |
| Embriones calidad 1 (%) | 86.35 | 79.66 | 0.251 |
d5: porcentaje de embriones en día 5.
En el porcentaje de ovocitos obtenidos en metafase II no se observó diferencia entre los grupos (p= 0.399) ni en el de fertilización y segmentación (p = 0.09 y 0.11, respectivamente). En cuanto a cantidad de embriones transferidos se consiguieron 1.84 en el grupo 1 y 2.17 en el grupo 2 (p < 0.01) (Cuadro 2). No hubo diferencia entre el porcentaje de embriones en día 5 y la calidad embrionaria (p = 0.308 y 0.251, respectivamente).
Para el análisis entre grupos que relaciona la hormona antimülleriana con la edad y la cantidad de ovocitos recuperados y tasa de embrazo, los grupos de edad se dividieron en 4: ≤ 29 años, 30 a 34 años, 35 a 39 años y ≥ 40 años (Figura 2). En las pacientes menores de 29 años con concentraciones de hormona antimülleriana menores de 1 ng/mL la cantidad de ovocitos recuperados fue mayor: 7.8 (p < 0.01). En los grupos de edad de 30 a 34, 35 a 39 y más de 40 años con hormona antimülleriana menor de 1 ng/mL no hubo diferencia estadísticamente significativa en el total de ovocitos obtenidos, con meseta y recuperación promedio de 4 ovocitos a partir de los 30 años.
En el grupo de pacientes con concentración de la hormona antimülleriana más o menos mayor de 1 ng/mL y menores de 29 años se recuperaron más ovocitos; en promedio 11.43, sin significación estadística al compararlo con los otros grupos de edad. Se recuperaron más ovocitos en las mujeres mayores de 40 años con concentraciones de la hormona mayores de 1 ng/mL vs el grupo de edad menor de 29 años, pero con concentraciones de hormona antimülleriana menores de 1 ng/mL. Figura 3
Figura 3 Total de ovocitos obtenidos versus concentraciones de hormona antimülleriana en los cuatro grupos de edad.
La tasa de embarazo en pacientes con concentraciones de la hormona mayores de 1 ng/mL fue mayor en los grupos de edad menores de 29 años y de 30 a 34 años (p < 0.01). En los demás grupos de edad se observó que la tasa de embarazo no fue estadísticamente significativa, independientemente de las concentraciones de la hormona. Figura 4
Al comparar el porcentaje de embarazo por ciclo iniciado o por transferencia (Figura 5) fue mayor por ciclo iniciado en el grupo 2 de 17.5% versus el grupo 1 con 15.05%, que no fue estadísticamente significativo. El porcentaje de embarazo por transferencia fue similar en el grupo 1 de 25% y 26.47% en el grupo 2.
El porcentaje de embarazo por ciclo iniciado o por transferencia fue mayor en pacientes con concentraciones de la hormona mayores de 1 ng/mL con este método (p < 0.01). Figura 5
DISCUSIÓN
La hormona antimülleriana es un predictor de reserva ovárica que, a pesar de no tener un punto de corte establecido, las concentraciones menores de 1 ng/mL predicen mala respuesta en la recuperación de ovocitos.18,19 Este estudio demuestra que las concentraciones de hormona antimülleriana mayores de 1 ng/mL aumentan la cantidad de ovocitos (con significación estadística). Toner J y su grupo sugieren que las concentraciones de hormona antimülleriana menores de 1 ng/mL tienen limitación para la recuperación de ovocitos, a pesar de la edad y las concentraciones menores de 0.5 ng/mL predicen la dificultad para desarrollar más de 3 folículos, lo que origina menor posibilidad de una fertilización in vitro exitosa. Las concentraciones mayores de 1 ng/mL, pero menores de 3.5 ng/mL tienen mejor respuesta en protocolos de estimulación ovárica en fertilización in vitro.19En nuestras pacientes con concentraciones de la hormona menores de 1 ng/mL se obtuvo un promedio de recuperación ovocitaria de 4.6.
Satwilk y sus colaboradores encontraron que con las concentraciones de hormona antimülleriana menores de 0.26 ng/mL se obtiene una recuperación de ovocitos menor a 3 y se consideran pobres respondedoras.20 Una debilidad de este estudio fue que solo se dividió a las pacientes en 2 grupos, con cortes de concentraciones de hormona antimülleriana menores de 1 ng/mL y ≥ 1 ng/mL por lo que no puede esclarecerse su comportamiento con concentraciones más bajas en relación con la recuperación ovocitaria.
En pacientes con concentraciones de hormona antimülleriana menores de 1 ng/mL la recuperación de ovocitos cambió con respecto a la edad. Fue mayor en mujeres menores de 29 años, con un promedio de 7.8 ovocitos (p = 0.001) versus los otros grupos de edad, con recuperación de 4 ovocitos a partir de los 30 años. Barbakadze y colaboradores concluyeron que la edad tiene un efecto negativo al correlacionarla con las concentraciones de hormona antimülleriana lo que coincide con nuestros datos.22
En este estudio las pacientes menores de 29 años y concentraciones de hormona antimülleriana mayores 1 mg/mL tuvieron mayor cantidad de ovocitos recuperados (promedio 11.43); este resultado no fue estadísticamente significativo cuando se comparó con los otros grupos de edad. Cuando se comparó el grupo de menores de 29 años con concentraciones de la hormona menores de 1 ng/mL vs el de mujeres mayores de 40 años con concentraciones de hormona antimülleriana mayores de 1 ng/mL el recuento folicular fue mayor (en promedio 7.9 ovocitos recuperados), por lo que la hormona antimülleriana es mejor indicador para predecir una adecuada respuesta para fertilización in vitro, independientemente de la edad.
Scheffer y sus coautores evaluaron a 132 mujeres en un estudio prospectivo donde valoraron la asociación de la edad con las concentraciones de hormona antimülleriana como predictores de respuesta para fertilización in vitro, y concluyeron que la hormona y la edad son factores independientes para predecir la reserva ovárica y la respuesta a la fertilización in vitro, con mayor sensibilidad para la hormona antimülleriana.21
Cuando se comparó la tasa de embarazo se encontró que fue mayor en el grupo 2 en pacientes menores de 35 años (p < 0.01). El porcentaje de embarazo fue mayor en los dos grupos por transferencia en comparación por ciclo iniciado. Se ha planteado la hipótesis de que las bajas concentraciones de hormona antimülleriana pueden tener un efecto negativo en el desarrollo de ovocitos y embriones; sin embargo, las concentraciones de hormona antimülleriana no influyen en la tasa de embarazo en pacientes con concentraciones menores de 1 ng/mL. Esto contradice lo reportado por Borges y su grupo, quienes observaron que las concentraciones séricas bajas de hormona antimülleriana afectaron las tasas de fertilización (OR:1.22 IC 1.03-1.53; p < 0.001) y la calidad de los ovocitos (OR:0.75 ; IC95%: 0.44-0.96; p < 0.001) pero no así el desarrollo embrionario.23 Hagen y sus colaboradores encontraron que la fertilización no se redujo significativamente en mujeres con concentraciones de hormona antimülleriana bajas (menos de 10 pmol/L; aproximadamente menos de 1.4 ng/mL) en comparación con mujeres con concentraciones normales (CRI, 0.81; IC95%: 0.44-1.40)24 cuando se valoró el porcentaje de embarazo por transferencia fue similar en ambos grupos (25 vs 26.47%).
CONCLUSIÓN
Independientemente de la edad si una mujer en tratamiento de fertilización in vitro tiene concentraciones de hormona antimülleriana mayores de 1 ng/mL se obtiene mayor cantidad de ovocitos recuperados, comparado con quienes tienen menos de 1 ng/mL. Cuando una mujer tiene concentraciones de hormona antimülleriana menores de 1 ng/mL la edad sí representa un factor importante para la obtención de ovocitos; es mayor en mujeres menores de 30 años. Cuando la edad de la mujer es mayor de 35 años las concentraciones de hormona antimülleriana (más de 1ng/mL o menos de 1 ng/mL) no influyen en las tasas de embarazo.
