Introducción

El melanoma maligno (MM) es una de las neoplasias que ha sufrido un mayor incremento en su incidencia en todo el mundo. Según la base de datos del Surveillance, Epidemiology, and End Results of National Cancer Institute, se ha observado un aumento del 619% en el diagnóstico anual de MM entre los años 1950 y 2000, con 55,000 nuevos diagnósticos en 2004¹. En nuestro país existen escasos datos acerca de la incidencia de esta neoplasia.

La sobrevida a 5 años de los pacientes con MM localizado es de aproximadamente un 80%, un 35% cuando hay metástasis ganglionar² y un 10% cuando existen metástasis a distancia³,⁴, por lo que el diagnóstico y el tratamiento precoces son determinantes para la sobrevida de los pacientes⁵.

La primera mención del ganglio centinela (GC) la realizaron Gould, et al.⁶ en 1960 en pacientes con cáncer parotídeo, y luego Cabanas⁷ aplicó el concepto en el cáncer de pene.

En la década de 1990, Morton⁸ describió la técnica de biopsia del GC en el MM⁹,¹⁰, que se basa en el concepto de que las metástasis siguen una progresión ordenada a través de los canales linfáticos hasta la primera estación ganglionar antes de repartirse hacia las siguientes¹¹. De esta manera, la técnica permitiría evitar linfadenectomías innecesarias.

Es por ello que el estudio del GC predice, con una precisión muy elevada, el estado del resto de los ganglios, evitando así la morbilidad que puede ocasionar la linfadenectomía convencional al reservar esta para aquellos casos en que el GC esté histopatológicamente afectado¹²,¹³. Se han utilizado distintos procedimientos para identificar el GC: Krag, en 1993, adaptó una sonda de detección de rayos gamma tras la inyección peritumoral de 99mTc-sulfuro coloidal¹⁴,¹⁵, y Albertini¹³,¹⁶ combinó dicho método con el azul vital utilizado por Morton⁹, técnica que empleamos actualmente.

El presente trabajo tiene por objetivo determinar la frecuencia de identificación y positividad del GC en nuestro medio, evaluar la relación entre la recurrencia del MM y la positividad del GC, y la relación del índice de Breslow con la positividad del GC y la recurrencia de la enfermedad.

Método

Se realizó un análisis retrospectivo de una base de datos prospectiva de registros clínicos de 148 pacientes sometidos a mapeo linfático de GC en el periodo comprendido entre septiembre de 1999 y abril de 2017.

Respecto a los criterios de inclusión, se utilizaron los de la séptima edición del American Joint Committee on Cancer. Se incluyeron pacientes de ambos sexos con diagnóstico de MM de miembros y tronco con índice de Breslow mayor de 1 mm, índice de Breslow menor o igual a 1 mm con ulceración o más de una mitosis por campo, estadificación negativa y sometidos a mapeo linfático intraoperatorio y biopsia de GC.

Se consideraron criterios de exclusión el presentar MM cutáneo sin indicación de biopsia de GC (estadio 0 —tumor in situ— y 1 —índice de Breslow menor o igual a 1 mm sin ulceración y mitosis menor de una por campo—), la presencia de adenopatías palpables, la evidencia de enfermedad a distancia y la imposibilidad para identificar el GC durante la cirugía. También fueron excluidos los pacientes con MM ubicados en la cabeza y el cuello.

Se realizó linfocentellografía preoperatoria con 450 mCi de albúmina coloidal marcada con⁹⁹Tc inyectada por vía intradérmica perilesional el día de la cirugía (máximo 8 h previas).

Se optó por anestesia regional o general en cada caso según la localización. Se infiltró azul patente epidérmico en los cuatro puntos cardinales de la lesión para lograr una doble marcación. Antes de seccionar la piel, se comprobó con una sonda gamma el punto más caliente de captación. Se procedió a la disección, la identificación y la resección del GC. Se comprobaron el nivel de radiación del ganglio una vez extraído y la presencia de radiación residual en el lecho quirúrgico, evaluando a partir de esta la necesidad de una disección adicional en caso de haber más de un GC.

El estudio del GC se hizo mediante una modificación de la técnica de Starz¹¹, que consiste en seccionar el ganglio en cortes de 1 mm de espesor en sentido longitudinal. De dichas secciones se incluyen los cortes más sospechosos, que se procesan con la técnica habitual, inclusión en parafina y coloración con hematoxilina-eosina de tres niveles, para observarlos al microscopio óptico en busca de metástasis. Se realizaron además otros dos niveles para inmunomarcación con S100 y Melan A (hay que señalar que al inicio de nuestra experiencia también se utilizaba HMB45).

Se consideró GC positivo (GCP) aquel que fuera positivo para metástasis de MM con la técnica de hematoxilina-eosina o inmunomarcación, y GC negativo (GCN) a todo aquel que fuera negativo en todas ellas, siendo falsos negativos aquellos pacientes con GCN en los cuales se presentan metástasis en la zona ganglionar sometida a mapeo³.

En los pacientes en los que se encontró GCP se realizó linfadenectomía regional. La carga tumoral se informó según el método de Carlson, et al.¹⁷, quienes la clasifican en macrometástasis (> 2 mm), micrometástasis (< 2 mm), grupo de células (10-30 células en el seno marginal o espacio interfolicular) y células aisladas (1-20 células aisladas en el seno marginal).

Los controles posoperatorios se establecieron a los 15 y 30 días, y posteriormente cada 3 meses durante el primer año, cada 6 meses durante el segundo y anualmente a partir del tercer año. Los pacientes fueron evaluados mediante exploración clínica, pruebas de laboratorio (lactato deshidrogenasa), radiografía de tórax y ecografía abdominal. En algunos casos, según el criterio del médico clínico, se solicitó tomografía computada u otro estudio que se creyera pertinente.

Se consideró recaída local la que se presentó en el sitio del melanoma primario, y recaída regional la que se presentó en la zona ganglionar. Se tomó como asociada a falla en la técnica la presencia de recaída regional. No se consideró la aparición de metástasis a distancia sin recaída regional para valorar la técnica de GC.

Para el análisis estadístico, las variables continuas se expresaron como media y desviación estándar o como mediana y rangos intercuartílicos (RI) en función de su homogeneidad. Las variables categóricas se expresaron como número y porcentaje. Las variables categóricas se compararon con la prueba de ji al cuadrado o la prueba exacta de Fisher de acuerdo con las frecuencias esperadas. Las variables continuas se compararon con la prueba t de Student o la prueba de Mann-Whitney de acuerdo con su homogeneidad. Se consideró significativo un valor de p < 0.05. El análisis se llevó a cabo mediante el software estadístico SPSS 22 (SPSS, Inc., Chicago, IL).

Resultados

De los 148 pacientes analizados, 81 fueron de sexo masculino (54%) y la media de edad fue de 49 años (rango: 11-75) (Fig. 1). No se observaron diferencias significativas en la distribución de la edad según sexos.

Figura 1 Distribución de los casos de melanoma maligno según rangos de edad (n = 148). 

La localización tumoral más frecuente fue en las extremidades, seguida del dorso, el pecho y el abdomen (Fig. 2). Un paciente presentó lesiones sincrónicas en el dorso y las extremidades (0.7%), ambas con GCN y sin recidiva a la fecha (Fig. 2).

Figura 2 Distribución de los casos de melanoma según la localización (n = 148). 

La mediana del índice de Breslow fue de 1.45 mm (RI: 1-2); la media del índice de Breslow en las mujeres fue de 2.18 mm, mientras que en los hombres fue de 2.13 mm (p = no significativo).

Con respecto al GC, se logró identificarlo en 145 pacientes (97.9%). En tres pacientes (2%) no se logró la detección del GC por parte del cirujano durante el acto operatorio y se realizó linfadenectomía convencional. En 37 pacientes se identificaron dos GC, y en dos pacientes, tres GC (Tabla 1).

El GC fue positivo en 25 casos (17.2%) y negativo en 120 casos (82.7%). En 22 de los 25 pacientes con GCP se realizó linfadenectomía programada. De los restantes casos, no se realizó la linfadenectomía en dos pacientes tras debatirlo en un comité multidisciplinario por tratarse de metástasis en tránsito con zona linfática negativa, y en el otro por abandono del seguimiento.

La media de seguimiento fue de 33.7 meses. La media de tiempo desde la cirugía hasta la detección de la recurrencia fue de 26.23 meses.

De los 120 pacientes con GCN, 10 (8.3%) presentaron recaída regional a lo largo del seguimiento y uno tuvo recaída local. De los 22 pacientes con GCP sometidos a linfadenectomía, cinco presentaron recurrencia en el seguimiento. De estos, 2 (9.09%) en los ganglios del sitio de la linfadenectomía, y el resto se manifestó con metástasis a distancia sin recaída regional. Al comparar la recaída regional entre GCN y GCP no se detectaron diferencias significativas (Fig. 3).

Figura 3 Conducta seguida con los pacientes sometidos al estudio. (1) No sometido a linfadenectomía por ser metástasis en tránsito. 

La mediana del índice de Breslow en los pacientes con GCP fue de 2 mm (RI: 1.5-3.3), mientras que en aquellos con GCN fue de 1.2 mm (RI: 0.8-2), siendo esta diferencia estadísticamente significativa (p = 0.002). La media del índice de Breslow en los pacientes con recurrencia fue de 2.77 mm, y de 2.01 mm para aquellos que no evidenciaron recaída a lo largo del seguimiento (p = 0.311).

Discusión

De acuerdo con lo ya establecido en estudios previos, el pronóstico para un paciente con diagnóstico de MM dependerá principalmente de la presencia de metástasis en los ganglios linfáticos regionales y del índice de Breslow¹⁸-²¹.

La biopsia del GC permite estudiar de forma selectiva los ganglios linfáticos de la cadena ganglionar regional con más riesgo de recibir las metástasis, limitando de esta manera la realización de tratamientos quirúrgicos más agresivos y con más comorbilidad, como la linfadenectomía²², que se reserva solo para aquellos pacientes con GCP. Así, el estado patológico del GC se convirtió en el factor pronóstico independiente más importante en términos de supervivencia global¹⁸. La biopsia siempre debe ser analizada de manera diferida. Las secciones congeladas habituales no se recomiendan por el alto índice de falsos negativos¹¹,¹⁹.

A partir de que en numerosos estudios retrospectivos se demostrara una fuerte correlación negativa entre la presencia de GCP y la supervivencia, la biopsia del GC se convirtió en una importante herramienta estadificadora y pronóstica²,¹⁸,²⁰.

También se ha documentado una relación directa entre el nivel de invasión vertical y la frecuencia de compromiso ganglionar regional, así como con la tasa de recurrencia, y esta relación es inversa con la sobrevida a 5 años²¹.

Con respecto al índice de Breslow, en nuestro estudio los GCP se relacionaron con MM primarios de mayor espesor. Al comparar con el grupo con GCN se observó una diferencia significativa. También se vio una tendencia de asociación entre el índice de Breslow en la lesión primaria y el riesgo de recurrencia de MM, aunque sin significancia estadística.

En nuestra serie, la tasa de identificación de GC mediante la técnica combinada de inyección perilesional con azul patente y linfocentellografía preoperatoria fue del 97.9%, cifra similar a la reportada en la literatura¹³,¹⁶.

La principal limitación de la biopsia de GC son los falsos negativos, definidos como aquellos pacientes que presentan metástasis en los ganglios de un territorio ganglionar en el que, en el mismo momento, se les ha diagnosticado un GCN²². La tasa de falsos negativos se define como aquella fracción de pacientes con ganglios linfáticos comprometidos que no son detectados en el procedimiento y que luego se vuelven evidentes²³. Las tasas de falsos negativos reportadas varían del 16 al 23%²⁴. Debido a que la recurrencia ganglionar puede tomar varios años hasta manifestarse clínicamente, a medida que aumenta el seguimiento evolutivo se incrementará la tasa de falsos negativos²⁴. La recidiva regional ganglionar del MM tras la extirpación del GC con resultado anatomopatológico negativo varía, según los diferentes trabajos, del 0.8 al 4.1%¹¹,²⁵ tras un periodo de seguimiento de 2 años.

En cuanto a la recurrencia, en nuestra serie no pudo demostrarse una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos con GCP y GCN, quizá debido al tamaño pequeño de la muestra, pero se observa una clara tendencia³,¹¹,²⁴.

El seguimiento medio en nuestra serie fue de 33.7 meses, cifra similar a la de otros estudios publicados¹¹,²⁵ que se considera suficiente para valorar de forma efectiva la recurrencia posquirúrgica de MM y conocer la tasa de falsos negativos fidedigna.

El presente trabajo tiene como limitación el ser retrospectivo y su tamaño muestral; también su carácter unicéntrico restringe la extrapolación de resultados. Sin embargo, debido a los escasos datos propios de nuestra región con respecto a esta patología y la aplicación del mapeo de GC en MM, el presente estudio brinda información útil con respecto a la replicabilidad y los resultados de esta técnica en los países en desarrollo.

Conclusión

El grupo de pacientes con GCP se asoció significativamente a un Breslow mayor y se observó una tendencia a una mayor tasa de recurrencia a lo largo del seguimiento. La misma asociación se evidencia entre el espesor de Breslow y la recurrencia.

La técnica de GC es segura, efectiva y replicable en nuestro medio, con números similares a los reportados internacionalmente a pesar de las limitaciones propias de los países en desarrollo.