Introducción
Los preparados a base de testosterona depot en pacientes que requieren terapia con esta hormona, han supuesto una ventaja sobre las formulaciones tradicionales de testosterona, ya que proporcionan una concentración de componentes sanguíneos más constante, mejor farmacocinética y mayor durabilidad y estabilidad, con un menor número de inyecciones.1
Existen diferentes preparados depot de testosterona como propionatos, cipionatos o undecanoatos. El undecanoato de testosterona es un preparado utilizado en la actualidad por sus propiedades farmacodinámicas.
En este estudio describimos un caso de anafilaxia asociado al uso de undecanoato de testosterona. La prueba de activación de basófilos (BAT, basophil activation test, resultó ser de gran ayuda.
BAT es una prueba in vitro, con resultados muy prometedores en alergia medicamentosa y alimentaria. También se ha utilizado en estudios de sensibilización a veneno de himenópteros y con látex. No es muy frecuente su uso en alergia por varias causas: logísticas, económicas, formación. En resumen, consiste en la incubación de los basófilos a diferentes diluciones, tanto del paciente con el fármaco o alimento sospechoso, como de individuos control, para determinar el grado de activación de los basófilos utilizando diferentes marcadores de superficie específicos (expresión CD 63 o CD 203c) o internos P-p38MAPK. El resultado se mide por citometría de flujo, mediante anticuerpos monoclonales específicos acoplados a un fluorocromo. La activación se puede producir por mecanismos IgE dependientes o IgE independientes.2
En alergia medicamentosa, su uso se ha validado con agentes bloqueadores neuromusculares, antibióticos betalactámicos, medios de contraste iodados, clorhexidina, gelatina o carboximetilcelulosa. Pero se está ampliando día a día su uso a antiinflamatorio no esteroideos (AINE), Omeprazol, Cremofor, heparinas, coloides, sales de platino, colorantes, coloides, hialuronidasa, etcétera.
Existen todavía varios inconvenientes para su uso: coste económico, saber concentración óptima del medicamento, umbrales de positividad, solubilidad del fármaco, manejo de la muestra y condiciones de preincubación. Como tantas veces en medicina, las situaciones se van solventando con la experiencia de uso. Sus indicaciones principales pueden ser revisadas en el EAACI position paper de 2015.3
Reporte de caso
Se trata de un hombre de 37 años de edad, con síndrome de Klinefelter. Desde los 20 años de edad está en tratamiento con un inyectable de 1000 mg/4 mL de testosterona. Cada mL contiene 250 mg de undecanoato de testosterona, que corresponden a 157.9 mg de testosterona. Como excipientes contiene benzoato de bencilo y aceite de ricino refinado.
Con la última dosis ministrada, inmediatamente manifestó prurito y eritema generalizado, prurito palmo-plantar y orofaríngeo, angioedema palpebral y labial, disnea, crisis comicial y dolor torácico, seguido de mareo y pérdida de conciencia; por lo que ameritó asistencia por los servicios de emergencia. En un electrocardiograma se observaron alteraciones del segmento ST, en conjunto a una elevación de las enzimas musculares cardiacas; el diagnóstico fue infarto agudo de miocardio secundario a choque anafiláctico (síndrome de Kounis tipo II).
El paciente requería seguir tratándose con testosterona, según las indicaciones de su médico tratante del servicio de endocrinología, de ahí surgió la necesidad del estudio alergológico. El paciente, dada la gravedad del cuadro sufrido, declinó a que se le realizaran pruebas in vivo. Esto ocurre con frecuencia en episodios de anafilaxia severa asociados a alimentos o medicamentos y los alergólogos entonces nos servimos únicamente de métodos in vitro. La concentración sérica de IgE total fue 97 UI/m; la triptasa basal estuvo dentro de la normalidad; la IgE específica contra la semilla de ricino fue negativa.
Contactado el laboratorio fabricante de la testosterona, conseguimos muestras por separado de los tres componentes: undecanoato de testosterona, aceite de ricino refinado y benzoato de benzilo. Decidimos realizar BAT.
Los resultados que obtuvimos tras incubar los basófilos del paciente con los diversos componentes del fármaco vienen reflejados en el Cuadro 1.
Número de basófilos | % de activación | ||
Control negativo | 151 | 9.3 | |
Control positivo | 84 | 82.1 | |
Benzoato de bencilo | 1/100 | 260 | 0.0 |
1/1000 | 238 | 6.7 | |
1/10000 | 226 | 10.2 | |
Aceite de ricino | 1/100 | 356 | 0.3 |
1/1000 | 284 | 84.9 | |
1/10000 | 202 | 80.2 | |
Testosterona undec. | 20 ng/mL | 143 | 0.0 |
2 ng/mL | 257 | 11.7 | |
0.2 ng/mL | 264 | 11.7 |
% activación: porcentaje de basófilos respecto al total, que responde a un determinado estímulo y se activa.
Expresión del marcador CD63.
Los resultados se pueden expresar en porcentaje de basófilos activados respecto del total o a veces mediante gráficas de puntos, según las subpoblaciones que determinan los marcadores activados. En nuestro caso lo expresamos en porcentaje.
El resultado fue muy sorprendente y clarificador: hubo una masiva activación de los basófilos, tras la incubación con aceite de ricino, a diferentes diluciones, siendo negativo el estudio para los otros dos componentes del preparado inyectable, (testosterona y benzoato de bencilo), y lógicamente también negativo para los controles negativos realizados. Siempre se usa un control negativo y un control positivo en el estudio.
A raíz de estos hallazgos, nos pusimos en contacto con el servicio de endocrinología para valorar otras posibilidades para el paciente y seguir tratamiento con testosterona. Al principio, y para ver la tolerancia, dada la gravedad del cuadro inicial, el paciente se trató con parches de testosterona (propionato de testosterona: 50 mg/5 g de gel). Lo toleró sin problemas, pero lógicamente esta no es una solución muy útil en la práctica clínica y decidimos administrar un preparado im. de 250 mg clopentilfosfonato de testosterona, que tiene como excipientes clorambutol, oleato de etilo y aceite de oliva. El paciente toleró el preparado, y en la actualidad está con administración bimensual.
Discusión
Presentamos un caso clínico de anafilaxia, con síndrome de Kounis tipo II, por un derivado depot de undecanoato de testosterona.
Los excipientes de un producto se usan para dar color, sabor o controlar la estabilidad, duración y solubilidad del principal ingrediente. El aceite de ricino, dentro de sus muchos usos, se utiliza como emulsificante en algunos medicamentos inyectables y proporciona una mayor vida media al producto. El aceite de ricino se ha utilizado como vehículo para hormonas esteroideas durante décadas,4 pues prolonga su efecto en relación con las suspensiones acuosas equivalentes, al incrementar los depósitos de las hormonas en el tejido graso. A veces aparece con su nombre tal cual, pero con más frecuencia aparece con el nombre de su aceite vegetal en inglés, castor oil, o como aceite purificado: Cremofor (Cremophor). Hoy en día se ha renombrado a Kolliphor.
Hay una gran confusión en los nombres de estos excipientes,5 resumiendo: se mezcla el aceite con óxido de etileno. Si se hace en proporción molar 1:40 aparece el Cremofor RH40 o Kolliphor RH40, también conocido como macroglicerol hidroxiestearato o también como PEG-40 hydrogenated castor oil. Se usa como excipiente en productos por vía oral (antivirales, antiepilépticos, ciclosporina) o laxantes.
Si la proporción es 1:35 aparece el Cremofor EL o Kolliphor EL, o PEG-35 castor oil o técnicamente macroglicerol ricinoleato. Se usan por vía iv en preparados depot.
Los PEG (polietilenglicoles) se les conoce también como macrogol. Con el Cremofor EL (hoy Kolliphor EL), se han descrito reacciones anafilácticas, en medicamentos inyectables como: ciclosporina, antineoplásicos, complejos vitamínicos A, K, y anestésicos generales. Respecto al mecanismo de acción, hay casos descritos con activación del complemento y en otros una vía IgE dependiente.6,7,8,9
En la literatura, solo se tiene conocimiento de un caso de reacción anafiláctica por el uso de un preparado depot de undecanoato de testosterona, donde el responsable fue el benzoato de benzilo.10 En nuestro caso, el BAT negativo descartó esta posibilidad.
Para el estudio de cuadros de anafilaxia con Cremofor, solo se ha utilizado el TAB como ayuda en el diagnóstico, en otro caso de anafilaxia, con Ciclosporina.
Nosotros confirmamos en este caso la utilidad de esta prueba.
Conclusiones
Por primera vez se describe un caso de anafilaxia asociado a un preparado de undecanoato de testosterona, donde el responsable ha sido el Cremofor.
Lo ideal es realizar tests in vivo, pero a veces las circunstancias obligan a buscar métodos in vitro como alternativa, sobre todo en el campo de la alergia a medicamentos.