Introducción

El tumor phyllodes de mama es una neoplasia rara, que representa menos del 1% de los tumores mamarios y del 2 al 3% de las neoplasias fibroepiteliales de mama¹. Fue descrito por primera vez por Johanes Müller en 1838 bajo el nombre de cystosarcoma phyllodes y en total se han reportado 60 sinónimos¹,². Hoy en día la Organización Mundial de la Salud los clasifica en benignos, borderline y malignos de acuerdo con parámetros histológicos (p. ej., grado de celularidad estromal y atipia, conteo mitótico, sobrecrecimiento estromal)³, aun así el tipo histológico es un factor independiente de la supervivencia¹.

El diagnóstico histológico se basa en los siguientes hallazgos: la arquitectura fibroepitelial muestra patrón intracanalicular exagerado con patrón leaf-like; en su espectro benigno, morfológicamente es similar al fibroadenoma intracanalicular, pero con mayor celularidad estromal³, en otro espectro, el tumor phyllodes maligno puede confundirse con sarcoma primario de mama o carcinoma metaplásico de células fusiformes⁴.

La relevancia de la gradificación histológica es predecir el comportamiento clínico: los tumores benignos tienen el potencial de recurrir de manera local, los tumores borderline de recurrir localmente y bajo riesgo de metástasis a distancia, y los tumores malignos tienen alto riesgo de metástasis a distancia, que eventualmente puede ser fatal⁴. Para esto se utilizan los criterios de AMOS (atipia estromal mitosis, crecimiento y márgenes quirúrgicos), que predicen la recurrencia y el periodo libre de recurrencia⁵.

Reporte del caso

Mujer de 73 años, con historia de autodetección de tumor en mama derecha, tratado con mastectomía radical derecha el 26 de abril de 2017. Se reporta como tumor phyllodes maligno de 7 x 6 x 4 cm, con áreas de sobrecrecimiento estromal y diferenciación heteróloga condrosarcomatosa, sin invasión linfovascular ni perineural, piel, pezón y bordes quirúrgicos libres de neoplasia, axila con 21 ganglios negativos.

Como parte de los estudios de extensión se le realiza una tomografía computarizada (TC) que reporta nódulos sólidos bilaterales, con el mayor de ellos en segmento apical lóbulo superior izquierdo de 10 mm (Fig. 1). La biopsia confirma neoplasia fusocelular maligna y epiteloide de grado alto, metastásico.

Figura 1 Tomografía computarizada previa a tratamiento con nódulos sólidos bilaterales en ambos campos pulmonares. 

Se programa a la paciente para realizar lobectomía superior derecha y resección en cuña de lesiones izquierdas, sin embargo estudios previos al procedimiento quirúrgico demuestran derrame pleural, además de nuevos nódulos pulmonares; por lo tanto no es candidata a resección. Se inicia adriamicina a 50 mg/m² cada 21 días.

Posterior al sexto ciclo se le realiza TC que reporta respuesta parcial, con disminución del tamaño del tumor en un 40% según criterios RECIST 1.1 (Fig. 2); completa ocho ciclos de tratamiento, con respuesta completa al finalizar este. Al momento en vigilancia desde septiembre 2019.

Figura 2 Imágenes lado izquierdo: tomografías sin medio de contraste previo al inicio del tratamiento sistémico. Imágenes lado derecho: tomografías de respuesta posterior a seis ciclos de tratamiento sistémico. 

La dosis acumulada de adriamicina fue de 400 mg/m². La paciente presentó: náuseas grado 2, vómitos grado 2, estreñimiento grado 1, ventriculografía nuclear de inicio y finalización de tratamiento con un 58.8%.

Discusión

El tumor phyllodes de mama se presenta con una mediana de edad de 45 años, 20 años después que los fibroadenomas; es raros en la adolescencia y prevalece en población latina blanca y asiática², se asocia a fibroadenomas o de novo, esto aún por definir. También se ha postulado que puede resultar del crecimiento estromal inducido por factores de crecimiento epitelial como la endotelina-1². En hombres se han reportado pocos casos y en estos casos se han asociado a la presencia de ginecomastia; son tumores de rápido crecimiento, en los que el tamaño y el crecimiento per se son predicadores de pobre pronóstico. Generalmente se encuentran en cuadrante superoexterno y pueden ocurrir en ambas mamas, la ulceración es poco común; se ha reportado linfadenopatía axilar en el 20% de los casos².

Abdalla, et al. y Chaney, et al. han descrito las metástasis a distancia, en las cuales los tumores benignos, borderline y malignos representan un 3.2, 11.1 y 28.6% respectivamente⁴, siendo pulmón, hueso y vísceras abdominales los sitios más comunes, y ocurriendo incluso en ausencia de adenopatías axilares y con elementos estromales en la histología². Las metástasis indican un pobre pronóstico, con una mediana de supervivencia menor de dos años⁶.

El tratamiento es objeto de debate, ya que debido a la rareza del tumor la efectividad del tratamiento se desconoce⁷.

Se ha descrito la expresión de receptores de estrógeno y progesterona en el 58 al 75% en los tumores phyllodes, pero no se ha definido el beneficio en el tratamiento antihormonal. Desafortunadamente, el receptor betaestrogénico es el predominante en comparación con el receptor alfa, que es el que se presenta con mayor frecuencia en los tumores típicos de carcinoma ductal de mama⁸.

Con doxorubicina y dacarbazina en monoterapia no se consiguen respuestas satisfactorias, pero su administración con cisplatino o ifosfamida han reportado ser efectivas⁸. Burton, et al. describieron el uso de cisplatino y etopósido, con dos o tres pacientes, con respuesta parcial, y se ha utilizado el esquema MAID (doxorubicina, dacarbazina, ifosfamida y mesna) con respuesta favorable, ocho respuestas parciales, pero con mayor toxicidad que la monoterapia y la asociación de ifosfamida y doxorubicina.

Entre 1986 y 2010, 22 pacientes con metástasis pulmonares fueron tratados de la siguiente manera: diez pacientes con monoquimioterapia (ifosfamida [cuatro pacientes] o doxorrubicina [seis pacientes]) y diez pacientes con poliquimioterapia (doxorrubicina + cisplatino [cinco pacientes], doxorubicina + ifosfamida [tres pacientes] o doxorubicina + ciclofosfamida [dos pacientes])⁶. La supervivencia media (EM) desde el diagnóstico de metástasis a distancia en los pacientes del estudio fue de 7 meses (2,6,7,9) y la mediana de 8 meses. En 24 pacientes con metástasis pulmonares: remisión completa en tres pacientes (EM: 9.1 meses), remisión parcial en diez pacientes (EM: 8.2 meses) y ninguna remisión en 11 pacientes (EM: 4.3 meses)⁶,⁹,¹⁰.

Los pacientes que presentan o desarrollan metástasis a distancia tienden a tener un pronóstico sombrío, lo que a menudo conduce a la muerte. El tiempo del desarrollo de metástasis es variado y puede ir desde de tan solo dos meses después del tratamiento local hasta una década después⁹-¹¹.

Se ha reportado la mortalidad desde un 50 a un 100% en varias series de estudios; el tiempo hasta la muerte es relativamente corto, con un rango de 1 a 41 meses desde el diagnóstico a distancia¹².

A nivel molecular se ha reportado que el tumor phyllodes maligno puede desarrollarse de dos maneras evolutivas diferentes:

Se ha observado que los tumores que albergan mutaciones de MED12 tienen una tasa de recurrencia más baja que aquellos sin mutaciones de MED12. Sobre la base de estos hallazgos, se podría afirmar que los tumores phyllodes con un historial previo de fibroadenomas y con mutación de MED12 pueden asociarse a un resultado clínico más favorable¹³.

Dentro de la caracterización genómica del tumor phyllodes se ha descrito la mutación de NRAS. La mutación de Q61L se ha demostrado que notablemente atenúa la hidrólisis de GTP manteniendo NRAS en un estado de GTP activo. La activación de esta proteína causa el crecimiento, la diferenciación y la supervivencia celular principalmente a través de la vía RAF/MAPK/ERK¹⁴.

Otros hallazgos descritos son la expresión de TLE3 y SPARC en el tumor phyllodes, en donde la expresión de TLE3 se asocia con una mejor respuesta a la terapia basada en taxanos. La positividad de SPARC indica que puede haber una mayor administración de paclitaxel unido a albúmina, ya que SPARC es un facilitador que permite que más agentes quimioterapéuticos se concentren en el microentorno tumoral circundante. Las respuestas tumorales al paclitaxel unido a la albúmina ya se han relacionado con la expresión de SPARC en algunos tumores¹⁴,¹⁵.

Conclusiones

El tumor phyllodes metastásico es una entidad clínica poco frecuente, con pobre pronóstico, en el cual las opciones terapéuticas son limitadas. Mayormente son tratados con quimioterapia basada en monoterapia y antraciclinas. El presente caso, a pesar de haber tenido una progresión rápida de la enfermedad, alcanzó respuesta completa con el tratamiento sistémico, lo que contribuye a su rareza.