ANTECEDENTES

De las enfermedades con disgenesia gonadal, el síndrome de Turner es el trastorno cromosómico más común en las niñas; es consecuencia de la ausencia parcial o completa del segundo cromosoma sexual, que se manifiesta como fenotipo femenino.¹ El síndrome de Turner aparece, aproximadamente, en 1 de cada 2500 nacimientos de mujeres en todo el mundo,^1-3 aunque su verdadera prevalencia es de difícil determinación, porque 99% de las gestaciones con síndrome de Turner no superviven al nacimiento o, simplemente, corresponden a 20% de las causas de abortos espontáneos porque el segundo cromosoma sexual es necesario para que el feto superviva.^4-6 En el síndrome de Turner aproximadamente 45% tiene una línea celular monosómica (45,X), el resto tiene diversos cariotipos en mosaico.⁷ El mosaicismo implica la coexistencia de dos o más poblaciones celulares de diferentes constituciones cromosómicas, derivadas de un solo cigoto. La disgenesia gonadal mixta se asocia con un número anómalo de cromosomas sexuales, producto de mosaicos del cromosoma Y, que corresponde a 2-5% de los casos con síndrome de Turner en mosaico.^6,8,9 La severidad del fenotipo en los pacientes con mosaicismo está relacionada con el porcentaje y distribución de las células anormales.⁷ El diagnóstico en pacientes con un fenotipo leve puede pasar inadvertido hasta la adultez; inclusive, se estima que 90% de las presentaciones en mosaico pueden llegar a no tener diagnóstico porque son pacientes sin síntomas específicos en la mayoría de los casos y puede convertirse en un hallazgo;¹⁰ a pesar de ello hay que estar atentos ante la sospecha, como en el caso que aquí se comunica.

CASO CLÍNICO

Paciente de 27 años, residente de Bucaramanga, Colombia; estrato socioeconómico bajo, asiste al médico desde los 17 años por amenorrea primaria. La menarquia se indujo con terapia hormonal, aunque la paciente no tuvo apego al tratamiento durante varios años. Ante la persistencia de la amenorrea primaria acudió al Hospital Universitario de Santander. Al ingreso de la paciente a este centro no estaba recibiendo complemento hormonal. La exploración física reportó: 157 centímetros de talla y 63 kilogramos de peso (índice de masa corporal 25.5), cráneo y cara de apariencia normal, pabellones auriculares con lóbulos adheridos, cuello sano, tiroides no palpable, mamas Tanner 3, genitales externos Tanner 5, sin lesiones, al tacto vaginal útero atrófico. El perfil hormonal reportó elevación de la hormona folículo estimulante (FSH), disminución del estradiol, y evidente insuficiencia ovárica. Los hallazgos ecográficos revelaron agenesia gonadal con útero hipoplásico, que se corroboraron en la resonancia magnética nuclear, que describió al útero y ovarios atróficos. En la resonancia magnética nuclear de cráneo no se evidenció ninguna lesión hipofisiaria. El estudio citogenético clásico reportó un cariotipo en mosaico 45,X/46,XY. Ante la evidente línea celular Y se efectuó el examen de reacción en cadena de la polimerasa (PCR), que confirmó la existencia de un marcador para el gen SRY. En el contexto de posibles implicaciones pronósticas de tumores embriológicos, y en una junta médica se discutió la resección gonadal total, propuesta que la paciente rechazó y solicitó la realización de más exámenes diagnósticos. Se efectuó la prueba confirmatoria de mayor resolución con cariotipo bandeo G a 100 metafases que reveló síndrome de Turner en mosaico 45,X[60%]/47,XYY [40%]. (Figura 1) Se explicó a la paciente que la posibilidad de fertilidad con células propias era nula, tanto por la disgenesia gonadal como por la alteración de ambas líneas celulares. Aceptó el tratamiento propuesto. Se llevó a cabo la intervención laparoscópica en la que se observó al útero atrófico, remanentes gonadales en banda bilateral en torno de los anexos, con posterior salpingooforectomía. (Figura 2) La histopatología reportó ovarios con cambios escleroatróficos benignos. La paciente se dio de alta del hospital al siguiente día de la intervención, con terapia hormonal complementaria permanente con 0.625 mg de estrógenos del día 1 al 25, más 5 mg al día de medroxiprogesterona a partir del día 16 al 25, más calcio y vitamina D.

Figura 1 Cariotipo de síndrome de Turner en mosaico 45,X[60%]/47,XYY [40%]. Muestra de sangre periférica en linfocitos. Resolución en banda 600, 100 metafases analizadas (muestra analizada por laboratorio. Higuera Escalante, Bucaramanga, Colombia). 

Figura 2 Imágenes de los hallazgos de la cirugía laparoscópica. La flecha negra, sin relleno, señala el útero. La flecha negra los ovarios en banda y la flecha blanca la salpingooforectomía bilateral. 

DISCUSIÓN

En este caso clínico, pese a que el mosaicismo permitió el desarrollo puberal (que trascurrió casi inadvertido) y alcanzar una talla promedio para la población colombiana, tuvo manifestaciones clínicas de síndrome de Turner, como: amenorrea primaria, alteración gonadal y útero hipoplásico.^11,12 La amenorrea primaria tiene una incidencia menor a 0.1% (ausencia de menarquia a los 16 años, a los 14 años en ausencia de pubarquia y a los 13 años en ausencia de telarquia) y se asocia con trastornos endocrinos, anomalías gonadales y alteraciones cromosómicas.^9,13 Nuestra paciente llegó a la adultez joven sin un diagnóstico claro del nexo causal de la amenorrea primaria. La posibilidad de síndrome de Turner debe sospecharse en cualquier mujer con talla baja inexplicable y amenorrea primaria, porque coexiste en 60-90% de los casos; también ante hallazgos menos comunes como el desarrollo mamario incompleto asociado con la insuficiencia ovárica, característica de las mujeres más afectadas.⁷ En nuestro caso, la insuficiencia ovárica se diagnosticó antes que el síndrome de Turner, lo que es un hallazgo común. A pesar de ello, la no alteración de la FSH no excluye la posibilidad de ausencia del síndrome. Sólo 15-30% de las mujeres con síndrome de Turner pueden tener un desarrollo mamario inicial; estos fenotipos leves son más comunes en niñas con síndrome de Turner en mosaico.¹⁴ En el caso aquí reportado las mamas eran Tanner 3 a los 27 años.

Ante la sospecha de síndrome de Turner los linfocitos en sangre periférica son la muestra de elección para el análisis citogenético clásico en 30 metafases. Para los casos en mosaico debe tenerse en mente que las líneas celulares que estén en bajas frecuencias en sangre periférica o que sean significativas en otros tejidos de origen embrionario diferente, podrían no detectarse por este método. Siempre hacen falta otros estudios de mayor resolución.⁶ Hook mencionó que para detectar los mosaicismos de baja frecuencia con con un IC95% son necesarias ≥ 59 y ≥ 299 metafases, además de considerar la interface por FISH para los cromosomas Y y X. ¹⁵ Los mosaicos que casi siempre acompañan al síndrome de Turner son dos o más cromosomas X. La bibliografía reporta que el cariotipo más frecuente en mosaico es el 45,X/46,XX en 50% de los casos. De los reordenamientos estructurales el isocromosoma del brazo largo del cromosoma X es el más frecuente de las líneas;^7,8 mientras que sólo 2 a 5% de los mosaicos tienen línea celular Y (con o sin anomalías estructurales), pese a la coexistencia del cromosoma Y. Muchos casos han mostrado características Turner con o sin morfología gonadal variable, que va hasta el desarrollo testicular o remanentes testiculares.^6,8,9 En el mosaicismo las líneas celulares son proporcionalmente variables en la distribución en tejidos específicos y en el porcentaje de ésta. Hasta donde se tiene conocimiento, el síndrome de Turner en mosaico 45,X/47,XYY es poco común; en la bibliografía sólo encontramos diez artículos. (Cuadro 1) La explicación más convincente del mosaicismo X / XYY fue la no disyunción del cromosoma Y en la primera división del cigoto 46, XY.¹⁶

Nuestro caso tiene línea celular Y, más marcadores positivos del gen SRY, condiciones que juegan un papel importante en el desarrollo testicular y la tergiversación a gónadas disgenésicas. La importancia radica en la asociación con inestabilidad celular estructural mitótica, que favorece el riesgo de padecer tumores embrionarios, como el gonadoblastoma (se encuentra en 25-30% de los casos), que se maligniza en 20-25% de los casos, convirtiéndose en indicación de extirpación quirúrgica gonadal.^1,6 La cirugía laparoscópica tiene varias ventajas para las pacientes con digenesia gonadal. La magnificación e iluminación de las estructuras brinda una excelente visualización, incluso de estructuras pélvicas pequeñas, y permite procedimientos de biopsia gonadal, gonadopexia y gonadectomía. También facilita el proceso de cicatrización más estético, lo mismo que el de recuperación.¹⁷ La función reproductiva en pacientes con síndrome de Turner, con o sin mosaico, está deteriorada. Las pacientes deben estar conscientes de la baja posibilidad de embarazo y, de conseguirlo, del alto riesgo de abortos involuntarios, anomalías congénitas y cromosómicas y mortinatos.

CONCLUSIÓN

El síndrome de Turner es un trastorno complejo del desarrollo reproductivo. Para el desarrollo fetal es necesaria la coexistencia de ambos cromosomas sexuales; por ello este síndrome se asocia con abortos. La orientación clínica del mosaicismo es claramente sesgada debido a la mínima probabilidad de características, signos o síntomas clínicos específicos, atribuidos a la gran variación de las diferencias fenotípicas y cariotípicas. La posibilidad de síndrome de Turner debe sospecharse en cualquier mujer con talla baja inexplicable y amenorrea primaria, que se encuentra en 60-90% de los casos. El diagnóstico temprano favorece la mejor intervención médica. La laparoscopia es el procedimiento de elección para la gonadectomía, que siempre debe efectuarse en pacientes con línea celular Y, por el alto riesgo de malignidad.