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INTRODUCCIÓN
El trastorno depresivo mayor (TDM) es una condición debilitante caracterizada por síntomas afectivos, cognitivos y somáticos que incluyen la presencia de ánimo bajo, anhedonia, alteraciones en el apetito y peso, alteraciones en el sueño, agitación o retardo psicomotor, fatiga, ideas de minusvalía o culpa, disminución en la capacidad de concentración, e ideas de muerte o suicidas. La presencia de esta sintomatología genera una importante disfunción a nivel social, ocupacional y de otras áreas de la vida diaria1.
Actualmente, el TDM es uno de los principales contribuyentes a los años vividos con discapacidad en el mundo2, de manera independiente y por su gran asociación con otras enfermedades como el sobrepeso, la obesidad y la enfermedad cardiaca3,4. En México, se ha estimado que la prevalencia a lo largo de la vida de cualquier trastorno afectivo alcanza el 9.2% de la población (TDM, distimia, trastornos bipolares), con una mayor participación del TDM5. El hecho de encontrarse dentro de las cinco principales causas de discapacidad a nivel nacional resalta la transición epidemiológica rápida de México6. Además, es uno de los principales factores de riesgo para muerte por suicidio, el cual representa una de las primeras 5 causas de muerte en sujetos de entre 15 y 34 años en nuestro país7.
El objetivo principal del tratamiento antidepresivo, cualquiera que sea su modalidad, es lograr la remisión total de los síntomas y permitir la recuperación de la funcionalidad de los pacientes8,9. Los tratamientos antidepresivos actuales tienen una eficacia comprobada pero limitada, logrando tasas de remisión de alrededor de 30% tras un paso de tratamiento, 60% tras 2 pasos y subsecuentemente menor conforme se intentan más estrategias terapéuticas, únicamente logrando una tasa de remisión de 67% tras 4 pasos de tratamiento consecutivo10,11.
La presente revisión pretende discutir brevemente los conocimientos actuales sobre la neurobiología de la depresión, los tratamientos farmacológicos disponibles en la actualidad, y finalmente algunos avances de investigación en futuros fármacos con diversos mecanismos de acción.
NEUROBIOLOGÍA DE LA DEPRESIÓN
Los primeros acercamientos a las bases biológicas del TDM surgieron a partir de los efectos depresivos de fármacos antihipertensivos como la reserpina, la cual disminuye las monoaminas a nivel cerebral (serotonina, noradrenalina, dopamina), así como de los efectos antidepresivos de los inhibidores de la monoaminooxidasa y los antidepresivos tricíclicos al aumentar la disponibilidad sináptica de estos neurotransmisores. De esta manera, la hipótesis monoaminérgica (deficiencia absoluta de neurotransmisores mediadores de procesos afectivos) parecía explicar el constructo de depresión y constituyó un gran paso para el desarrollo de las siguientes terapéuticas farmacológicas. Sin embargo, la deficiencia única de estos neurotransmisores no explicaba de manera completa distintos fenómenos observados en la clínica: la latencia desde el inicio del tratamiento hasta la mejoría, el porcentaje de pacientes que no presentan respuesta, y el hecho de que la disminución de las monoaminas a nivel experimental no necesariamente produce síntomas depresivos ni los aumenta, entre Otros12,14.
En la actualidad, los avances en investigación básica y clínica han permitido identificar distintos grupos de factores que influyen en la presentación, evolución y respuesta al tratamiento del TDM. Estos factores parecen interactuar de manera compleja, lo que hace extremadamente difícil elaborar una hipótesis que tome a todos en cuenta y que sea generalizable a cada paciente con diagnóstico de TDM.
La presentación del TDM se ha vinculado con variantes genéticas en los genes codificantes para proteínas involucradas en la regulación de las monoaminas (NR3C1), señalización intracelular (GSK-3ß), neurotransmisión glutamatérgica (GRM3, GRIK4),serotoninérgica (SLC6A4), factores neurotróficos (BDNF), eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (FKBP5, CRHR1), entre otras15. La heredabilidad del TDM se ha calculado en 37%, lo que implica que dos terceras partes de su patogenia debe explicarse por otros factores distintos a la genética, probablemente a través de la influencia ambiental en procesos epi-genéticos16. A nivel molecular, se han involucrado factores de crecimiento (factor neurotrófico derivado del cerebro [BDNF], factor de crecimiento vascular endoteliai [VEGF], y factor de crecimiento parecido a la insulina 1 [IGF-1])15, citocinas proinflamatorias (interleucina-lß, interleucina-6 y factor de necrosis tumoral-α)17, y una disregulación en el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal.
A nivel de neuroimagen funcional, la mayoría de los estudios convergen en la actividad incrementada de sistemas neurales que subyacen el procesamiento emocional (amígdala y corteza prefrontal medial), junto con la actividad disminuida en sistemas que subyacen la regulación emocional (corteza prefrontal dorsolateral) 15.
Recientemente, se ha propuesto la desregulación de la neurotransmisión glutamatérgica y GABAérgica como crítica en la fisiopatologia del TDM, basado en estudios preclínicos y clínicos de medición de estos sistemas de neurotransmisión a través de modelos animales y estudios in vivo de pacientes con espectroscopia por resonancia magnética y tomografía por emisión de positrones, entre otros18.
La creciente investigación en la neurobiología del TDM nos acerca a un entendimiento más integral para el desarrollo de estrategias diagnósticas y terapéuticas nuevas, aunque es claro que aún se requiere un gran trabajo para la integración de los distintos eslabones. De alguna manera, podríamos entender que el TDM resulta de una respuesta maladaptativa al estrés, mediada por distintos factores. En la Figura 1 se resumen los diferentes contribuyentes involucrados en la fisiopatologia del TDM.
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA DEPRESIÓN
El tratamiento antidepresivo farmacológico se reserva para los episodios moderados a severos (y en algunos casos específicos para los leves)19. Hasta el momento, la gran mayoría de los fármacos utilizados tienen un común denominador: su acción sobre el sistema monoaminérgico. Independientemente de su mecanismo de acción, el resultado final es la regulación de alguno de los siguientes neurotransmisores: serotonina (5-HT), dopamina (DA), noradrenalina (NA). El incremento de la disponibilidad de neurotransmisores en la hendidura sináptica permite la regulación a la baja de los receptores postsinápticos así como su desensibilización, y estos cambios adaptativos en los receptores resultan en alteraciones en la expresión de determinados genes, incluidos factores neurotróficos como el BDNF y por ende permiten la sinaptogénesis20. Los efectos secundarios suelen presentarse dentro de los primeros días de iniciar un fármaco debido al aumento de los neurotransmisores implicados, mientras que el efecto clínico de mejoría en los síntomas depresivos puede tardar de 2 a 4 semanas tras el inicio debido a que requiere de estos cambios adaptativos en los receptores20.
En general, la eficacia de los antidepresivos actuales es comparable entre ellos. Sin embargo, algunos metaanálisis favorecen discretamente al escitalopram, mirtazapina, sertralina y venlafaxina sobre otros, en cuanto a respuesta21,24. A pesar de lo anterior, con la evidencia actual, las guías de tratamiento sugieren que la decisión entre los distintos antidepresivos debe basarse en las características sintomáticas del cuadro depresivo, comorbilidades, efectos secundarios, interacciones farmacológicas y disponibilidad en el medio. El tratamiento de un primer episodio depresivo debe durar entre б y 12 meses posterior a la remisión de los síntomas para evitar la recurrencia19.
Dichos medicamentos tienen un mecanismo de acción antidepresiva primario, aunque en su mayoría, poseen acciones farmacológicas secundarias a través de su acción sobre distintos receptores, lo cual se ve reflejado de manera clínica tanto en efectos terapéuticos como en efectos adversos (Tabla 1). A continuación se discuten brevemente las características de los antidepresivos de uso común.
Tabla 1 Efectos farmacológicos de los distintos grupos de antidepresivos y su traducción clínica
AIRS: antagonista de serotonina e inhibidor de recaptura de serotonina; AMT: agonista de receptores de melatonina; ATC: antidepresivo tricíclico; Aα2: antagonista de receptores α2 de noradrenalina; DAT: transportador de dopamina; IRND: inhibidor de recaptura de noradrenalina y dopamina; IRSN: inhibidor de recaptura de serotonina y noradrenalina; ISRN: inhibidor selectivo de recaptura de noradrenalina; ISRS: inhibidor selectivo de recaptura de serotonina; MM: antidepresivo multimodal; MT: receptor de melatonina; NAT: transportador de noradrenalina; SERT: transportador de serotonina.
Inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS)
En la década de los 80 apareció en el mercado el primer ISRS que revolucionaría el tratamiento farmacológico del TDM, la fluoxetina12. El mecanismo de acción común de este grupo de antidepresivos es la inhibición del transportador de serotonina (SERT), que en condiciones normales reintroduce la sērotonina sináptica a la neurona para ser reciclada. De esta manera, es libre de actuar en receptores postsinápticos y en autorreceptores 5-HT1A, provocando los cambios descritos previamente20. Actualmente se encuentran disponibles 6 ISRS (fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, Citalopram y escitalopram), los cuales comparten el mecanismo de bloqueo en SERT, aunque difieren en su acción secundaria sobre otros receptores, otorgándoles discretas diferencias en sus efectos clínicos terapéuticos y secundarios20.
Inhibidores de recaptura de serotonina y noradrenalina (IRSN)
Adicional al bloqueo de SERT de los ISRS, los IRSN bloquean el transportador de noradrenalina (NAT), razón por la cual son conocidos como antidepresivos "duales". Esto no sólo incrementa las concentraciones sinápticas de 5-HT y NA, sino que también aumenta las concentraciones de DA a nivel de corteza prefrontal, ya que en esta región la DA es recapturada por el NAT, y no por el transportador de dopamina (DAT)20. Los IRSN disponibles en la actualidad son venlafaxina, desvenlafaxina, duloxetina y milnacipran, cada uno comparte el mecanismo descrito, pero con diferencias sutiles señaladas en la Tabla 1.
Inhibidores de la recaptura de noradrenalina y dopamina (IRND)
Este tipo de antidepresivos ejerce su acción a través de la inhibición del NAT y DAT, lo que incrementa las concentraciones sinápticas de NA y DA. Su acción sobre DA le otorga propiedades antidepresivas activantes o estimulantes, mientras que al no actuar directamente sobre 5-HT carece de efectos adversos relacionados como la disfunción sexual20. El único fármaco disponible de este grupo es el bupropion o anfebutamona.
Inhibidores selectivos de recaptura de noradrenalina (ISRN)
Como su nombre lo indica, los ISRN bloquean el NAT, provocando mayor disponibilidad sináptica de NA general, y de DA a nivel de corteza prefrontal. Su uso clínico como antidepresivos actualmente es controversial, y principalmente se indican como tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad20. Estos fármacos son la reboxetina y la atomoxetina.
Agonistas de melatonina
Existe evidencia de que la presencia del TDM provoca numerosas alteraciones en las fases del sueño y en la secreción de factores asociados a ciclos circadianos, incluidos el BDNF. El mecanismo de acción de los antidepresivos desarrollados con este principio es, entonces, el agonismo de receptores de melatonina 1 y 2 (MT1 y MT2). Adicionalmente, la agomelatina es un antagonista del receptor 5-HT2C, agregando propiedades antidepresivas20.
Antagonistas alfa-2
El mecanismo de acción de este grupo de antidepresivos es el bloqueo de autorreceptores y heterorreceptores α2 noradrenérgicos. En condiciones fisiológicas, la activación de este receptor evita la liberación de noradrenalina y serotonina, por lo que al antagonizado con estos fármacos, se produce un efecto similar al de los IRSN: liberación tanto de NA como de 5-HT20. Los principales representantes de este grupo farmacológico son la mirtazapina y mianserina.
Inhibidores de recaptura de serotonina y antagonistas serotoninérgicos
La trazodona es un fármaco con múltiples mecanismos de acción antidepresiva. Al igual que otros ISRS, bloquea el SERT, aumentando la disponibilidad de 5-HT en la hendidura sináptica. Sin embargo, también actúa como antagonista de receptores 5-HT2A y 5-HT2C, lo cual le otorga otro mecanismo antidepresivo.
Inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO)
Este grupo de fármacos fue el primero en aparecer como antidepresivo, a pesar de que su descubrimiento fue producto de serendipia. El primer IMAO, la iproniazida, fue originalmente desarrollado como un tratamiento para la tuberculosis, observándose además que tenía propiedades antidepresivas en los pacientes que lo recibían12. Subsecuentemente se desarrollaron otros IMAO con distintas propiedades farmacológicas en relación a su reversibilidad y al subtipo de enzima que inhiben (selegilina, fenelzina, tranilcipromina). Existen 2 subtipos de MAO (Ay В), los cuales metabolizan distintos sustratos. De interés antidepresivo, la enzima МАО-A metaboliza 5-HT, NA, DA y tiramina, por lo que al inhibir su acción, aumentan sus concentraciones disponibles. A pesar de su comprobada eficacia como antidepresivos, han caído en desuso por sus potenciales interacciones farmacológicas con agentes simpato-miméticos, anestésicos, agentes serotoninérgicos, tricíclicos y algunos opiáceos. De igual manera, dietas altas en tiramina en conjunto con un tratamiento con IMAO, tienen el potencial de ocasionar crisis hipertensivas20. A pesar de esto, no deben ser descartados como antidepresivos eficaces en ciertos tipos de depresión, siempre y cuando el clínico tenga en mente las interacciones mencionadas.
Antidepresivos tricíclicos (АТС)
Tras el descubrimiento de la clorpromazina como tratamiento antipsicótico para pacientes con esquizofrenia, el desarrollo de nuevas moléculas similares en cuanto a su estructura química (tres anillos de benzeno) permitió la aparición de la imipramina como el primer antidepresivo de este grupo12. Posteriormente aparecieron la desipramina, maprotilina, nortriptilina, amitriptiliną y clomipramina. Los АТС, al igual que los IRSN o duales, bloquean la recaptura de serotonina y noradrenalina. Sin embargo, los АТС además tienen acciones farmacológicas de relevancia sobre receptores H1 histaminérgicos, α1 adrenérgicos y canales de sodio sensibles a voltaje, lo que ocasiona efectos secundarios frecuentes y en ocasiones poco tolerados20.
Antidepresivos multimodales
De reciente introducción a la terapéutica psiquiátrica, estos fármacos ejercen su efecto antidepresivo a través de una combinación de múltiples mecanismos de acción: inhibición de SERT, DAT y NET, agonismo de receptores 5-HT1A y 5HT1B/D antagonismo de 5-HT7 y 5-HT3 Entre ellos, se encuentra la vortioxetina, la cual además de su efecto antidepresivo, promete mejorar los síntomas cognitivos del TDM con un perfil más tolerable de efectos adversos20.
TRATAMIENTOS NO FARMACOLÓGICOS DE LA DEPRESIÓN
En la presente revisión se discuten los tratamientos farmacológicos del TDM. Sin embargo, cabe mencionar que, además de estos, existen otras estrategias terapéuticas que pueden considerar en el tratamiento del TDM. Estas incluyen la psicoterapia, la terapia electroconvulsiva, la estimulación magnética transcraneal y la estimulación magnética profunda, entre otras.
FUTURAS DIRECCIONES EN EL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DEL TDM
Como se ha discutido anteriormente, el abordaje médico del TDM se ha limitado a la modificación y regulación de la neurotransmisión mediada por monoaminas. Los tratamientos antidepresivos farmacológicos actuales tienen algunas limitaciones. En primer lugar, existe una latencia en el inicio de la mejoría temprana clínica de alrededor de 2-4 semanas19, lo cual resulta importante al conocer el grado de disfunción que ocasiona este trastorno2 y en casos especiales en donde se requieren efectos más rápidos (p. ej., riesgo suicida). En segundo lugar, las tasas de remisión sintomática obtenidas con los antidepresivos actuales son modestas, únicamente con un 67% de los pacientes lográndola tras 4 pasos de tratamiento consecutivos11. En tercer lugar, el papel que juegan otros sistemas de neurotransmisores como el glutamatérgico y el GABAérgico en la fisiopatologia de la depresión ha sido consistentemente evidenciado18, requiriendo una traducción en la terapéutica.
KETAMINA COMO ANTIDEPRESIVO: UN EJEMPLO DE NUEVOS BLANCOS TERAPÉUTICOS
Hace más de 15 años se publicó el primer ensayo clínico controlado que mostró, como prueba de concepto, la disminución rápida y significativa en la sintomatologia depresiva tras la administración de ketaminą, un fármaco que modifica la neurotransmisión del Glutamato25
El mecanismo de acción antidepresiva propuesto para este fármaco, es el antagonismo de receptores tipo NMDA de glutamato. De esta manera, la acción de este neurotransmisor se desvía a la activación de receptores del tipo AMPA, activando vías de señalización relacionadas con la diana de rapamicina en células de mamífero (mTOR, por sus siglas en inglés), cinasa del receptor de tropo-miosina (TrkB), inhibiendo la cinasa del factor de elongación eucariótico 2 (eEF2K) y la cinasa de la sintetasa de glicógeno 3 (GSK-3), y activando canales de calcio dependientes de voltaje. El resultado neto de estos mecanismos, es la mayor producción de proteínas sinápticas (sinapsina I, proteína asociada a citoesqueleto o Are, proteína de densidad postsináptica 95 o PSD95, y la subunidad GluR1 del receptor AMPA), así como la liberación de mayores cantidades de BDNF, contribuyendo por ende a la sinaptogénesis26 (Figura 2).
La ketaminą bloquea el receptor de glutamato NMDA presináptico, lo que permite mayor liberación de glutamato que actuará en receptores AMPA. Tras actuar en AMPA, la despolarización celular ocasiona mayor entrada de calcio a través de los canales de calcio dependientes de voltaje (CCa2+DV), permitiendo la exocitosis de factor de crecimiento derivado del cerebro (BDNF). El BDNF activa receptores TrkB y, por ende, vías de señalización río abajo (РІЗК-Akt, MEK/Erkl/2), las cuales activan posteriormente al complejo mTOR. El resultado final de las cascadas de señalización produce un aumento en la traducción de proteínas sinápticas y de BDNF, responsables de la sinaptogénesis y efectos antidepresivos. Las flechas representan facilitación, mientras que las líneas con terminaciones planas representan inhibición.
Figura 2 Mecanismo de acción antidepresiva de la ketaminą
Los metaanálisis de la eficacia de la ketaminą como tratamiento antidepresivo muestran superioridad al placebo en pacientes con TDM resistente a tratamiento (es decir, que han recibido 2 o más tratamientos sin obtener respuesta) tanto unipolar como bipolar. La respuesta clínica inicia a los 40-60 minutos de la administración, y se mantiene hasta alrededor de 1 semana como monoterapia en única dosis. Los efectos adversos reportados son leves y transitorios, con efectos disociativos, incremento en la tensión arterial, ansiedad, confusión, que remiten al finalizar la administración. Igualmente, se ha intentado el uso de dosis repetidas de ketaminą, con efectos similares27,29.
Los efectos clínicos rápidos y sostenidos de la ketaminą abren la puerta para una nueva generación de tratamientos farmacológicos dirigidos a sistemas de neurotransmisión distintos a los monoaminérgicos y la posibilidad de utilizarse en situaciones de emergencia psiquiátrica30. Inclusive, su eficacia en una subpoblación de pacientes resistentes a tratamiento permitiría mejorar la calidad de vida y disminuir la carga por discapacidad que produce el TDM en estos sujetos. Sin embargo, aún quedan muchas incógnitas por resolver antes de poder utilizarse en población abierta: su seguridad en la administración repetida y crónica, la dosificación óptima y vías de administración, la extrapolación de los resultados a distintas poblaciones etáreas, la administración concomitante con antidepresivos actuales, otros mecanismos de acción antidepresiva, y la presencia de efectos adversos, entre otras.
CONCLUSIONES
El TDM es un padecimiento crónico y debilitante y representa una de las principales causas de años vividos con discapacidad en el mundo2. Desde el descubrimiento de las propiedades antidepresivas de la iproniazida (un medicamento inicialmente desarrollado para el tratamiento de la tuberculosis), la mayoría de los antidepresivos continúan siendo desarrollados con base en su acción en los sistemas de neurotransmisión monoaminérgico12. Las tasas de respuesta y remisión sintomática son evidentes, aunque modestas, y hasta un tercio de los pacientes no lograrán la remisión tras múltiples tratamientos10,11. Los esfuerzos más recientes en investigación acerca de la neurobiologia subyacente al constructo clínico de la depresión, han permitido la expansión de blancos terapéuticos, incluyendo actualmente al sistema glutamatérgico. Los resultados de los ensayos clínicos que involucran específicamente al antagonista del receptor NMDA de glutamato, ketaminą, prometen una revolución psicofarmacológica en la terapéutica de los trastornos afectivos.
