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ANTECEDENTES
El síndrome de Guillain-Barré constituye la primera causa de parálisis flácida aguda en los hospitales de primer y segundo nivel de atención en México. La concepción actual de este grupo de neuropatías autoinmunitarias de evolución aguda con secuelas crónicas ha obligado a revisar los mecanismos fisiopatogénicos básicos, epidemiológicos, inmunológicos y clínicos debido al gran espectro clínico que presentan, por lo que los criterios actuales de diagnóstico deben estar sustentados en los ámbitos mencionados, lo que obliga al médico a clasificar adecuadamente la enfermedad, que puede repercutir a largo plazo en la funcionalidad global del paciente y permite discriminar adecuadamente el efecto de “traslape” con otras causas de neuropatía sobreagregadas o diferenciales. Por tanto, el objetivo de este trabajo es revisar los principios básicos y fenotípicos del síndrome de Guillain-Barré que soportan la experiencia clínica del médico, imprescindibles al momento del abordaje diagnóstico.
Antecedentes históricos
En la primera edición de Clinical lectures de 1848, Robert Graves propuso que en la “epidemié du Paris” la parálisis flácida aguda tenía su origen en la lesión de los nervios periféricos.1 Fue la primera ocasión en la que se distinguió una parálisis de origen central. En 1858 Jean Baptiste Octave Landry de Thézillat describió de manera formal la “Ascending paralysis”, conocida hasta 1876 como la parálisis de Landry. Posteriormente Ostler en 1892 realizó la descripción de seis tipos de polineuropatía y acuñó el nombre de polineuritis aguda febril en el que consideraba que algunos pacientes de Landry probablemente cursaron con un proceso inflamatorio de la médula espinal. Los casos descritos por Ostler son similares a lo que ahora se conoce como síndrome de Guillain-Barré con la diferencia de que estos últimos no tienen cuadro febril de manera estricta. En 1916 Guillain, Barré y Strohl describieron las características de la forma clásica del cuadro; por su parte, Miller-Fisher en 1958 contribuyó con la descripción de una variante consistente: oftalmoplejía, ataxia y arreflexia. Finalmente, Dyck y su grupo, en 1975, describieron una variante crónica como polineurorradiculopatía recurrente.2-4
Epidemiología
En dos metanálisis5,6 realizados en 2011 por los Centers for Disease Control and Prevention de Estados Unidos se estimó la incidencia del síndrome de Guillain-Barré en todo el mundo en 0.89-1.89 casos por 100,000 habitantes/año con predominio del género masculino de 1.78:1; 60% de los casos tuvieron previamente un episodio infeccioso; este hallazgo de importancia se ejemplifica con Campylobacter jejuni, con reportes de 0.25-0.65 casos por cada 100,000 habitantes/año únicamente atribuidos a este agente; históricamente toma relevancia a partir de un brote de síndrome de Guillain-Barré en la provincia de Hubei en el norte de China por su vínculo con 12 casos confirmados por diagnóstico histopatológico, lo que sustentó el estudio del mimetismo molecular antigénico.7-9 La infección subclínica por citomegalovirus produce 0.6-2.2 casos por cada 100,000 habitantes/año; relación conocida desde 1967, en la que predomina la afección de nervios craneales y la pérdida auditiva, de manera similar a la infección congénita; algunas series europeas10,11 refieren que 70% se clasifica como polineuropatía inflamatoria desmielinizante aguda (PIDA) y 7% como axonal. En México, en un metanálisis multicéntrico de 2014, Domínguez-Moreno y su grupo12 describieron la incidencia en 0.89-1.89/100,000 personas por año, la mortalidad se aproxima a 0.16/100,000 personas por año, cifras similares a las encontradas en la bibliografía internacional.
Caracterización de las variantes por criterio inmunológico
Los glucoesfingolípidos son residuos de carbohidratos unidos a una fracción de lípidos (esfingolípidos y ceramidas principalmente) por un enlace glucosídico; cuando éstos presentan en la fracción del carbohidrato uno o más ácidos siálicos (ácido N-acetilneuramínico, N-acetilglicolilneuramínico) son conocidos como gangliósidos (Figura 1).13 En el sistema nervioso central de los vertebrados se han caracterizado hasta 188 tipos, cuya principal función es formar parte de las membranas celulares de las células de sostén (glía) del sistema nervioso central y periférico formadoras de mielina; blancos moleculares clásicos de los anticuerpos anti-gangliósidos de superficie que contribuyen al proceso de inflamación-desmielinización del nervio periférico en el síndrome de Guillain-Barré.
Figura 1 Estructura bioquímica del gangliósido GMD-1 y el blanco antigénico del IgG anti-GM1. Gal: galactosamina; GalNAc: N-acetilgalactosamina; NeuAc: ácido N-acetilneuramínico.
Figura 2 Asociación de anticuerpos anti-gangliósidos con el síndrome de Guillain-Barré y el síndrome de Miller-Fisher. En los modelos experimentales se ha encontrado la sobreposición inmunológica del mismo anticuerpo para las diferentes expresiones fenotípicas del síndrome de Guillain-Barré; aún no está claro por qué muestran tal variedad clínica.
Los trabajos de Yuki y colaboradores14 contribuyeron a caracterizar las variantes del síndrome de Guillain-Barré con base en el antígeno del subtipo gangliósido de mielina contra el que se forma el anticuerpo; esta clasificación intenta correlacionar el fenómeno autoinmunitario con los hallazgos neurofisiológicos y neuropatológicos descritos (Figura 1). Algunas vacunas se han asociado con un riesgo elevado de síndrome de Guillain-Barré, excepto la vacuna antirrábica hecha en cultivo de tejido cerebral. Un informe demostró que las vacunas contra la gripe porcina y la gripe estacional de 1976 indujeron la formación de anticuerpos anti-GM1 en ratones, lo que sugiere mimetismo molecular en el síndrome de Guillain-Barré del estado posvacunación, pero esto no pudo replicarse en los modelos murinos y humanos. En contraste, una vacuna antirrábica derivada del cultivo cerebral de ovejas que estaba contaminada con gangliósidos puede desencadenar el síndrome de Guillain-Barré asociado con anticuerpos IgG anti-GM1 o anti GD1a.15
Diagnóstico y criterios para definir el síndrome de Guillain-Barré
Desde 1960 Osler y su grupo,16 en su artículo clásico, describieron metódicamente 10 casos similares al síndrome de Guillain-Barré y variantes de la enfermedad sugiere la necesidad de criterios de clasificación que permitan cubrir el amplio espectro y diferenciar la enfermedad de otras afecciones similares. Los criterios diagnósticos del síndrome de Guillain-Barré con base en la cohorte de Asbury y su grupo17 (1990) clásicamente incluyen: debilidad progresiva de la musculatura pélvica y braquial, ascendente, con disminución o ausencia de reflejos de estiramiento muscular (Cuadro 1).
Cuadro 1 Criterios de Asbury
En 2014 el grupo holandés18 para el estudio del síndrome de Guillain-Barré del University Medical Centre Rotterdam, con una cohorte que incluyó a 567 pacientes, emitió los criterios diagnósticos de Brighton del síndrome de Guillain-Barré (Cuadro 2) que sustituyeron a los de Asbury por ser estos últimos poco útiles a la práctica clínica. Se utilizó la escala adaptada de discapacidad de Hughes y su grupo19 para describir el curso clínico del síndrome de Guillain-Barré; esta última fue útil para la observación de las fluctuaciones clínicas y durante el tratamiento (Cuadro 3). Entre las conclusiones destacables se encontró que 97% de los pacientes alcanzó el nadir a las cuatro semanas, durante la admisión hospitalaria 99% tuvieron debilidad simétrica en las extremidades y 91% disminución de los reflejos de estiramiento muscular. Todos los pacientes mostraron recuperación en cierta medida y 95% tuvo un curso monofásico de la enfermedad, algunos de ellos con fluctuación transitoria durante el tratamiento en la fase aguda del cuadro. Ventajas importantes de los criterios de Brighton son las definiciones de los casos explícitos y la clasificación en cuatro niveles de certeza diagnóstica en función de las características del paciente y la disponibilidad de información del mismo. Este estudio destaca el hecho de que la documentación precisa y exhaustiva de los signos clínicos debería permitir una mejor clasificación del síndrome de Guillain-Barré en países industrializados y en los países en desarrollo. Se necesitan estudios en los próximos años que validen esta premisa y que demuestren su utilidad en poblaciones donde las condiciones hospitalarias no cumplen todos los requisitos que integran los criterios.
Cuadro 2 Criterios de Brighton diagnósticos y definiciones del síndrome de Guillain-Barré (2014)
| Criterios diagnósticos | Nivel de certeza diagnóstica | |||
|---|---|---|---|---|
| 1 | 2 | 3 | 4 | |
| Debilidad flácida simétrica de las extremidades | + | + | + | +/- |
| Reflejos tendinosos profundos disminuidos o ausentes en los miembros con debilidad | + | + | + | +/- |
| Curso monofásico y tiempo entre aparición del nadir de 12 horas a 28 días | + | + | - | +/- |
| Celularidad en líquido cefalorraquídeo < 50/µL | + | +/- | - | +/- |
| Concentración de proteínas en líquido cefalorraquídeo mayor a los valores normales | + | +/- | - | +/- |
| Estudios de conducción nerviosa consistentes con un subtipo de síndrome de Guillain-Barré | + | + | + | + |
| Ausencia de un diagnóstico alternativo para la debilidad | + | + | + | + |
Cuadro 3 Escala de discapacidad en el síndrome de Guillain-Barré (Hughes y colaboradores, 1978)
| 1. | Sano |
| 2. | Sintomas menores y capaz de correr |
| 3. | Camina mas de 10 metros con apoyo, pero incapaz de correr |
| 4. | Camina mas de 10 metros en espacios abiertos con apoyo. |
| 5. | Confinado a silla de ruedas o a cama |
| 6. | Requiere ventilación asistida la mayor parte del día |
| 7. | Muerte |
En ese mismo año The GBS Classification Group19 publicó en la revista Nature los nuevos criterios para el diagnóstico del síndrome de Guillain-Barré, subtipos y síndrome de Miller-Fisher (Cuadro 4); con base en la evidencia clínico-serológica de acuerdo con el tipo de antígeno que expresa cada nervio, ejemplos notables son el síndrome de Miller-Fisher y la encefalitis de Bickerstaff, donde los anticuerpos anti-GQ1b se expresan predominantemente en el nervio abducens, troclear y oculomotor, así como en los husos musculares de los músculos inervados; posiblemente GQ1b también se exprese en la formación reticular, lo que explicaría por qué los pacientes con encefalitis de Bickerstaff tienen el deterioro rostrocaudal característico. Asimismo, 18% de los pacientes con neuropatía sensitiva atáxica aguda muestran anticuerpos anti-GQ1b y 65% de los síndromes de Guillain-Barré atáxicos también expresan ese antígeno. Otro antígeno importante es GT1, que se expresa en los nervios glosofaríngeo, vago y en las fibras vagales del nervio accesorio; las formas incompletas de síndrome de Miller-Fisher y con la debilidad faringo-cervico-braquial expresan de igual forma anticuerpos anti-GQ1b y GT1.
Cuadro 4 Criterios diagnósticos de síndrome de Guillain-Barré, síndrome de Miller-Fisher y sus subtipos (2014) por el GBS Classification Group
En la mayoría de los pacientes, el síndrome de Guillain-Barré continúa progresando durante un máximo de una a tres semanas después de la aparición de los síntomas. Dos tercios de los pacientes no son capaces de caminar de manera independiente cuando la máxima debilidad se ha alcanzado. La insuficiencia respiratoria se produce en 25% de los pacientes y las principales complicaciones, como neumonía, sepsis, embolia pulmonar y hemorragia gastrointestinal, se manifiestan en 60% de los pacientes intubados. Entre los gravemente afectados, 20% siguen siendo incapaces de caminar seis meses después de la aparición de los síntomas.14 Las variaciones en la velocidad y el grado de recuperación en el síndrome de Guillain-Barré hacen difícil predecir su pronóstico. Las escalas de pronóstico Erasmus GBS Respiratory Insufficiency Score (EGRIS) y Erasmus GBS Outcome Score (EGOS) utilizan el número de días entre el inicio de la debilidad y la admisión hospitalaria, la existencia o ausencia de debilidad facial o bulbar y la gravedad de la debilidad de las extremidades para predecir la probabilidad de que la insuficiencia respiratoria se manifieste; la escala de Hughes se incluye entre estas últimas (Cuadro 5). Ambas escalas validadas, en sus respectivas poblaciones de pacientes (n = 397 y 388 pacientes en seguimiento en las primeras cuatro semanas, tres y seis meses), pueden ser útiles en el cuidado de pacientes con el síndrome de Guillain-Barré.7,19-22
Cuadro 5 Índices Erasmus GBS Respiratory Insufficiency (EGRIS) y Erasmus GBS Outcome (EGOS)
| Factores de pronóstico | Categorías | EGRIS | EGOS Modificado | EGOS | |
|---|---|---|---|---|---|
| Edad de inicio | Admisión hospitalaria | Admisión hospitalaria | A los 7 días de admisión | A los 14 días de admisión | |
| < 40 | 0 | 0 | 1 | ||
| 41-60 | 1 | 1 | 0.5 | ||
| > 60 | 2 | 2 | 0 | ||
| Diarrea en las cuatro semanas que precedieron al inicio de la debilidad | |||||
| Ausente | 0 | 0 | 0 | ||
| Presente | 1 | 1 | 1 | ||
| Días desde el inicio de la debilidad | |||||
| > 7 días | 0 | ||||
| 4-7 días | 1 | ||||
| < 3 días | 2 | ||||
| Debilidad facial o bulbar | |||||
| Ausente | 0 | ||||
| Presente | 1 | ||||
| Escala de fuerza Medical Research Council | |||||
| 60-51 | 0 | 0 | 0 | ||
| 50-41 | 1 | 2 | 3 | ||
| 40-31 | 2 | 4 | 6 | ||
| 30-21 | 3 | ||||
| < 20 | 4 | ||||
| < 30 | 6 | 9 | |||
| Escala de discapacidad del síndrome de Guillain-Barré | |||||
| 0 o 1 | 1 | ||||
| 2 | 2 | ||||
| 3 | 3 | ||||
Diagnóstico diferencial
El espectro de enfermedades que afectan el nervio periférico es extenso. La poliomielitis aguda ha sido históricamente la enfermedad cliché en el diagnóstico diferencial.4,23 Sin embargo, en México se ha erradicado la poliomielitis gracias a los programas de vacunación. El resto de causas se resumen en la (Figura 3).24-26
Tratamiento
En el síndrome de la parálisis flácida aguda, el síndrome de Guillain-Barré es la causa más frecuente e importante. Esta urgencia médica tiene una historia natural en su evolución aceptable, con pronóstico “favorable” en la funcionalidad del paciente; sin embargo, en los que padecen parálisis respiratoria, la detección oportuna (ventana terapéutica ideal menor de tres semanas) permite establecer un diagnóstico que influye considerablemente en la toma de decisiones, como asistencia ventilatoria, gammaglobulina, plasmaféresis y medidas de soporte tempranas.27-30
Los tratamientos actuales31 no han cambiado respecto a las medidas comentadas, en un primer plano el soporte vital avanzado en la Unidad de Cuidados Intensivos sigue siendo la piedra angular del tratamiento, el uso de escalas como EGOS y EGRIS han demostrado ser coadyuvantes en la decisión clínica respecto del tratamiento y las complicaciones del síndrome. Acerca de la administración de la gammaglobulina intravenosa (IVIg) aún no hay consenso respecto de la administración “clásica” de cinco días a dosis de 0.4 g/kg/día versus la modalidad alternativa de 2 g/kg/día en dos días; tampoco se ha demostrado que en pacientes que tienden a empeorar clínicamente la IVIg sea eficaz; asimismo, las sesiones de plasmaféresis (cinco sesiones en dos semanas de manera estándar) han demostrado ser tan efectivas como la IVIg; sin embargo, la mayor parte de los estudios realizados en Estados Unidos y Europa se han efectuado en pacientes con polineuropatía aguda inflamatoria desmielinizante, por lo que su efectividad en el resto de las variantes es aún inconcluyente. La combinación de IVIg con esteroide es conocida por ser poco eficaz respecto a IVIg sola y tampoco ha demostrado ser superior la administración de IVIg seguida de sesiones de plasmaféresis que cada tratamiento individual. Un biológico monoclonal humanizado, eculizumab, que tiene gran afinidad por C5 del complemento y que previene su activación, la formación del complejo de ataque de membrana (C5b-9) y la cascada proinflamatoria subsecuente, empieza a probarse en el estudio piloto Inhibition of Complement Activation (Eculizumab) in Guillain-Barre Syndrome Study (ICA-GBS). Algo interesante respecto a la aparición de la polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica que padece 10% de los pacientes con síndrome de Guillain-Barré ocho semanas después de su inicio es que la administración de IVIg a dosis de 2 g/kg/día durante cinco días demostró ser benéfica en estos pacientes, aunque aún no hay estudios lo suficientemente grandes para precisar el efecto de este tratamiento “subagudo” en estos pacientes.31
CONCLUSIONES
Cada subtipo de síndrome de Guillain-Barré permite establecer otros diagnósticos diferenciales. La fisiopatología inmunológica, así como la medición de anticuerpos genera mayor especificidad de diagnóstico de las variantes del síndrome, herramienta que se ha incorporado a la conocida neurometría; debe subrayarse la importancia de contar con los elementos necesarios para el diagnóstico molecular, muchas veces la norma de que los criterios deben ser reproducibles para la utilidad en la práctica clínica diaria tiende a omitirse por condiciones hospitalarias de la institución, por lo que la clínica y una buena semiología siguen siendo las mejores herramientas del clínico experimentado.
