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Antecedentes
La rinitis es una enfermedad crónica, heterogénea, que se define como una inflamación de la mucosa nasal y se caracteriza por síntomas nasales que incluyen: rinorrea hialina, prurito nasal, estornudos en salva y obstrucción nasal.1,2,3 Si se demuestra la presencia de inmunoglobulina E (IgE) específica a un alérgeno clínicamente relevante para la enfermedad se clasifica como rinitis alérgica (RA), de lo contrario como rinitis no alérgica (RNA).
Rinitis alérgica
La RA es una condición inflamatoria causada por una respuesta IgE mediada a alérgenos ambientales como pólenes, ácaros, cucarachas, epitelios de animales, hongos y alérgenos ocupacionales, entre otros. Es la forma más común de rinitis crónica, con una prevalencia global estimada de 20 a 40 % (aproximadamente 500 millones de personas)1,4,5 y en la población infantil de 8 a 15 %, con cifras más altas en quienes tienen una historia familiar de enfermedades relacionadas con atopia.
Actualmente, la RA se considera un problema de salud pública, observándose aumento en los casos reportados en los últimos años. En Colombia, Dennis et al. llevaron a cabo dos estudios transversales en seis ciudades del país, con casi 10 años de diferencia, en los cuales encontraron que la prevalencia de síntomas de rinitis pasó de 22.6 % en 2004 a 32 % en 2010.6,7
Rinitis no alérgica
La RNA está compuesta por un grupo de condiciones heterogéneas,8 en las que se ha descartado infección local y no se logra establecer la presencia de atopia por los métodos diagnósticos convencionales (prueba cutánea o IgE específica sérica). En comparación con la RA, su prevalencia no ha sido bien estudiada, pero se estima en alrededor de 20 % de los pacientes con rinitis,9,10,11 afectando aproximadamente a 19 millones de personas en Estados Unidos10 y más de 100 millones de personas en el mundo.1 La RNA a su vez se divide en varios subtipos de acuerdo con su causa: rinitis secundaria a medicamentos, rinitis gustatoria, rinitis inducida por hormonas, rinitis del anciano y rinitis atrófica (Figura 1).9 Sin embargo, en más de 60 % de los pacientes diagnosticados con RNA se desconoce la causa y se clasifica como rinitis idiopática.12
Figura 1 Clasificación de la rinitis crónica según su etiología. Debido a que la rinitis alérgica local no puede ser detectada por los métodos tradicionales (prueba cutánea, IgE sérica) queda la duda de si debe ser tratada como una entidad diferente o un subtipo de la rinitis alérgica. En esta figura se propone clasificarla como una entidad distinta hasta que sean aclarados algunos interrogantes sobre su fisiopatología.
Rinitis alérgica local
La rinitis alérgica local (RAL) es un fenotipo de rinitis propuesto recientemente que tiene tres características, las cuales a su vez conforman los elementos para su diagnóstico:
Presencia de IgE específica (IgEs) nasal, pero sin demostración de atopia sistémica.
Respuesta celular inflamatoria tipo Th2 en la secreción nasal.
Respuesta positiva a las pruebas de provocación nasal con alérgenos.
Lo anterior en ausencia de atopia sistémica demostrada.13,14,15
Desde la primera detección de IgE nasal en rinitis no alérgica por Huggins y Brostoff en 1975, varias investigaciones han confirmado la presencia de IgEs en pacientes con rinitis sin atopia sistémica después de una exposición a alérgenos de forma natural o controlada.11,16,17
Aunque existe evidencia creciente en torno al diagnóstico de esta entidad a través de las pruebas de provocación nasal positivas y su correlación con las mediciones de IgEs nasal, es poco lo que se conoce sobre su epidemiología y mecanismos inmunológicos involucrados. Adicionalmente, aún existen dudas sobre si la presencia de estas IgEs está asociada con los síntomas del paciente o son solo un hallazgo incidental sin relevancia clínica.
Epidemiología
En la población general, la prevalencia de la RAL no se conoce con exactitud. Investigaciones en pacientes seleccionados como los realizados por Rondón et al. han informado una prevalencia en España de 25.7 %,14 mientras que en países asiáticos como China y Corea las tasas de prevalencia son mucho menores, entre 7 y 10.9 %, respectivamente.18,19,20,21,22 Hamiza et al., en una revisión sistemática, encontraron reactividad local en 26.5 % de los pacientes previamente considerados no alérgicos.23 Se ha propuesto que factores como la temperatura, humedad, polución, niveles de aeroalérgenos y exposición a estos están en relación con tasas más altas.24,25 Hasta la fecha, en Latinoamérica no existen estudios que evalúen el comportamiento de este fenotipo de rinitis y su prevalencia.
La RAL parece afectar tanto a niños como adultos y ser más frecuente en mujeres de la tercera y cuarta década de la vida.24,26,27 Aunque hasta 36 % de los pacientes ha reportado inicio de los síntomas durante la niñez, se considera que la RAL es una entidad rara en los individuos menores de 20 años.28,29 La mayoría de los pacientes parece cursar con síntomas nasales persistentes y asociados con síntomas oculares hasta en 68 % de los casos y bronquiales en 30 %.17,26,27
Fisiopatología
La prueba de provocación o reto nasal ha sido útil para evaluar la respuesta nasal a estímulos del ambiente y la respuesta inmunológica involucrada en la RAL. En el moco nasal se lleva a cabo medición de proteínas o células de la respuesta Th2 y Th1 como IgEs, triptasa, eosinófilos y otras sustancias en pacientes con RAL, con lo cual se ha podido entender mejor la respuesta inmunológica que ocurre en la rinitis.17 López et al. observaron dos tipos de respuestas en pacientes con rinitis alérgica local: en un primer subgrupo de pacientes, denominados “respondedores inmediatos”, la liberación de triptasa se produjo en los primeros 15 minutos después de la prueba de provocación nasal; en un segundo grupo, denominado “respondedores duales”, la liberación de triptasa se observó a los 15 minutos, pero continuó de forma persistentemente elevada durante las primeras seis horas después del reto nasal. En el último grupo, los síntomas nasales fueron mucho más intensos durante la respuesta tardía.12,30
Estudios moleculares han confirmado la expresión de genes de línea germinal y ARN mensajero en la cadena pesada épsilon en linfocitos B de mucosa nasal de pacientes con rinitis alérgica.17,31,32,33 Además, se pueden producir anticuerpos IgE locales específicos que reconocen alérgenos y potencialmente pueden desencadenar síntomas, incluso sin detección de IgEs circulante en pacientes con RAL previamente sensibilizados a ácaros del polvo y granos de polen.17,34
La inflamación nasal tipo Th2 se ha confirmado mediante estudios de citometría de flujo del líquido de lavado nasal de pacientes con RNA después de la exposición al alérgeno. Rondón et al. documentaron aumento de los mastocitos, basófilos, eosinófilos, linfocitos T CD3+ y CD4+ después de la exposición al polen de gramíneas.35 Adicionalmente, Kim et al. encontraron que las propiedades inmunomoduladoras son más prominentes en los pacientes con RAL y proponen que esto pudiera explicar en parte la ausencia de respuestas alérgicas sistémicas en estos pacientes, los cuales tienen concentraciones séricas de interleucina (IL)-10 y factor de crecimiento transformante-β (TGF-β) más altas en relación con controles sanos (p < 0.001).36
Sin embargo, la alta frecuencia de comorbilidades como conjuntivitis y asma en esos pacientes17,26,27 genera dudas sobre si este efecto inmunomodulador sistémico es en realidad efectivo, igualmente genera el interrogante de si las comorbilidades descritas en los pacientes con RAL son por la producción local de IgEs de diferentes órganos o si ocurren por un alérgeno no identificado en las pruebas convencionales (Figura 2).
Figura 2 Respuesta inmunológica alérgica local. Se han realizado estudios clínicos en los que se llevan a cabo pruebas de provocación nasal, con posterior medición de IgE específica y de mediadores inflamatorios en muestras de moco nasal, los cuales se han encontrado elevados. También se ha realizado citometría con la que se han identificado células de inflamación alérgica. Los estudios han demostrado dos tipos de respuestas: 1. Inmediata: liberación de triptasa en los primeros 15 minutos, con normalización de los niveles a las seis horas. 2. Dual: liberación de triptasa en los primeros 15 minutos, con persistencia elevada durante las primeras seis horas y normalización 24 horas después del reto nasal. IgE = inmunoglobulina E, TSLP = linfopoyetina estromal tímica, ILC2 = célula linfoide innata tipo 2, IL-4 = interleucina 4, IL-5 = interleucina 5, IL-9 = interleucina 9, IL-10 = interleucina 10, TGF-β = factor de crecimiento transformante β, IL-13 = interleucina 13, IL-33 = interleucina 33.
Gelardi et al.37 plantearon que la producción nasal de IgE puede representar una forma de respuesta inmune espontánea y un hallazgo poco específico, con base en un estudio en el que se evaluaron tres grupos de pacientes: con diagnóstico de rinitis alérgica, rinitis no alérgica y sujetos sanos. Encontraron producción de IgEs nasal en los tres grupos, incluyendo el de individuos sanos (50 %). Por lo tanto, la fisiopatología continúa sin ser entendida y se requieren más investigaciones para comprender los mecanismos exactos de la RAL en caso de que sea una entidad diferente a la RA.
Diagnóstico
El acercamiento diagnóstico mediante historia clínica y pruebas convencionales que se emplean en RA no resulta útil en los pacientes con RAL, en quienes la prueba de punción cutánea y los niveles de IgEs son negativos; en ellos, las pruebas de provocación nasal y la determinación de IgEs nasal son necesarias para establecer el diagnóstico.11,13,38,39,40) Carney et al. encontraron que cerca de dos terceras partes de los pacientes previamente diagnosticados con rinitis idiopática presentaban síntomas en las pruebas de provocación, principalmente en las realizadas con ácaros (Dermatophagoides pteronyssinus).16,41 Rondón et al. encontraron que 54 % de 50 pacientes previamente diagnosticados con rinitis no alérgica persistente tenía pruebas de provocación nasal positivas.42 Hatem et al. realizaron un estudio prospectivo multicéntrico, en el cual incluyeron 1230 pacientes con rinitis crónica; encontraron que la prueba de provocación nasal puede identificar RAL en 84.6 % de los pacientes que tenían prueba de punción cutánea negativa y que previamente fueron considerados con RNA.43
Las principales limitaciones dentro de este enfoque diagnóstico incluyen la baja sensibilidad de la prueba para la medición de IgEs en el lavado nasal (22 a 40 %)42,44,45,46,47 y la reproducibilidad de los resultados.37,48 La prueba de activación de basófilos parece ser otra opción para evaluar la presencia de IgEs; Gómez et al.34 informaron que con esta prueba se pudo diagnosticar al menos 50 % de los casos de RAL por Dermatophagoides pteronyssinus, con valores predictivos positivos de 89 %, es decir, con mayor sensibilidad que la detección de IgE específica nasal.
Tratamiento y pronóstico
En cuanto al pronóstico de la enfermedad, se ha observado que los pacientes con RNA pueden desarrollar RA hasta en 24 % de los casos y, de forma similar, 21 % de los pacientes con RAL pueden desarrollar RA en un periodo de siete años después del diagnóstico.26,49 Por consiguiente, surgen los siguientes interrogantes: ¿la RAL es el paso inicial para el desarrollo de RA?, ¿la RAL debe considerarse como un nuevo fenotipo con una historia natural independiente?
Recientemente, Rondón et al.,50 en un seguimiento a 10 años de 194 pacientes con diagnóstico de RAL, encontraron que estos presentaron empeoramiento significativo de la enfermedad conforme el transcurso del tiempo, con síntomas más persistentes (89 %, p < 0,001) y graves (42 %, p < 001) y aumento progresivo en la incidencia de asma (p = 0.009). La conversión a atopia sistémica solo ocurrió en cinco pacientes después de 10 años (3 %).
Finalmente, los esfuerzos para entender los mecanismos fisiopatológicos implicados y el comportamiento de este fenotipo de rinitis se traducen en el desarrollo de estrategias y tratamientos para impactar en la calidad de vida de los pacientes. Sin duda, una de estas alternativas terapéuticas es la inmunoterapia específica con alérgenos (IT). El primer ensayo controlado con placebo de IT subcutánea en RA incluyó a 36 pacientes con alergia a ácaros.51 Los pacientes fueron designados aleatoriamente para recibir tratamiento activo o placebo durante 24 meses; los síntomas, las puntuaciones en medicación y los días libres de medicación fueron los desenlaces primarios. Con la IT se logró una mejoría significativa, después de 12 meses se observó negativización en las pruebas de provocación nasal y aumento de los niveles de IgG4 sérica, con buena tolerancia y sin reacciones adversas. Sin embargo, se requieren ensayos clínicos adicionales para considerar a la RAL una indicación de IT.
Conclusiones y expectativas para el futuro
Como se indicó anteriormente, la RAL es una entidad que está siendo estudiada y que se cuenta con pocos estudios que permitan establecer de forma certera la prevalencia de esta entidad. Además, es necesario conocer mejor su fisiopatología y su relación con la RA. En Colombia, actualmente no existen estudios que permitan establecer la prevalencia de este fenotipo de rinitis ni los principales alérgenos implicados.
