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Introducción
El paclitaxel incrementa la supervivencia en las etapas avanzada y temprana del cáncer de mama; estabiliza y polimeriza los microtúbulos mediante su unión a la subunidad beta de la tubulina, lo que genera muerte celular durante la fase de mitosis1,2. Desde su aparición, el paclitaxel se ha evaluado en diferentes dosis, tiempos de infusión y periodos de administración. Cinco estudios prospectivos fase III han demostrado que la aplicación de forma semanal es la mejor tolerada y eficaz1,2. Sin embargo, se considera poco conveniente debido al incremento del uso de tiempos en la sala de infusión, la saturación del servicio de consulta externa, el laboratorio y el aumento de costos indirectos3,4.
La modalidad semanal en adyuvancia y neoadyuvancia se aplica durante 12 semanas consecutivas a dosis de 80 mg/m2 en infusión de una hora5. Se ha identificado que uno de cada 5 pacientes tendrá neutropenia y uno de cada 15 pacientes desarrollará neutropenia febril2.
Pese al uso generalizado de este esquema en nuestro país, pocos estudios han evaluado la toxicidad hematológica fuera del escenario de un protocolo de investigación, cuyos datos de seguridad son difíciles de trasladar a la población no seleccionada de la práctica clínica diaria3.
No existe una recomendación clara para dar seguimiento a la toxicidad hematológica del paclitaxel semanal. Nuestro objetivo fue identificar factores de riesgo para el desarrollo de neutropenia grado III-IV y distinguir un patrón de comportamiento de la neutropenia durante las doce semanas de aplicación que permita recomendar un intervalo de evaluación para los pacientes que reciben este tipo de tratamiento.
Material y métodos
Se seleccionó una muestra retrospectiva de pacientes con diagnóstico confirmado de cáncer de mama entre los años 2011 al 2015. Se incluyó aquellos que recibieron paclitaxel semanal cuando menos 12 semanas y que contaran con una muestra de biometría hemática en cada semana de aplicación. La biometría hemática debió ser realizada en un periodo no mayor a 48 horas previa a la infusión. Se permitió la indicación de paclitaxel semanal en el escenario neoadyuvante y adyuvante, indistintamente de la secuencia con antraciclinas. En enfermedad avanzada solo se incluyeron casos en primera línea de tratamiento. Las pacientes con sobreexpresión de HER2 recibieron trastuzumab. Los datos demográficos, clínicos y de laboratorio fueron obtenidos del expediente electrónico del Instituto Nacional de Cancerología. Se identificó la edad, etapa clínica, estado de HER2, comorbilidad, el índice de masa corporal (IMC), la dosis total semanal infundida y la dosis por metro cuadrado de superficie corporal; también se registró el número de consultas médicas recibidas, visitas a la sala de emergencia y hospitalizaciones de los pacientes, durante las 12 semanas de paclitaxel.
Los eventos adversos hematológicos fueron clasificados según las directrices CTCAE (Common Toxicity Criteria for Adverse Events) versión 4.03. Se obtuvo el grado CTCAE más alto para cada tipo de evento adverso hematológico y para cada paciente. Las proporciones de pacientes con cualquier evento hematológico se compararon mediante la prueba de chi-cuadrada. Se evaluaron los patrones de máxima frecuencia de eventos adversos hematológicos en el tiempo. Se realizó también un análisis descriptivo de las variables demográficas. Medimos la relación de la neutropenia con factores de riesgo para su desarrollo mediante análisis univariante y multivariante.
Resultados
Se analizaron los datos de un total de 257 pacientes, cuya media de edad fue de 52 años (21 a 87 años). Etapa temprana (I-IIA), 44 casos (17.1%); enfermedad localmente avanzada (IIB- IIIC), 161 pacientes (62.6%); y enfermedad a distancia, 53 (20.6%). El 22.5% (58) pacientes tenían sobreexpresión de HER2. El paclitaxel semanal fue utilizado de forma neoadyuvante en 118 pacientes (45.9%), como adyuvante en 86 (33.4%) y como terapia paliativa de primera línea en 53 pacientes (20.6%). El IMC, comorbilidad, número de consultas e intensidad de dosis se reportan en la tabla 1. Las toxicidades hematológicas máximas por paciente durante las doce semanas de evaluación se presentan en la tabla 2, destaca la ausencia de casos de neutropenia febril y un porcentaje menor al 1% para neutropenia, leucopenia y trombocitopenia grado IV. La frecuencia de neutropenia grado III y IV fue del 5.9%. El 20% de los pacientes requirió un ajuste de dosis por toxicidad no hematológica.
Tabla 1 Características demográficas y del tratamiento oncológico de los pacientes con cáncer de mama que recibieron paclitaxel semanal incluidos en el estudio
| Edad | Media 52 años (21-87) | n | (%) |
|---|---|---|---|
| IMC | < 25 | 74 | (28.7) |
| > 25 | 183 | (71.2) | |
| Comorbilidades | DM2 | 20 | (7.7) |
| HAS | 49 | (19) | |
| HAS/DM2 | 10 | (3.9) | |
| Otras comorbilidades | 20 | (7.7) | |
| Sin comorbilidades | 158 | (61.8) | |
| Etapa clínica | Temprana (I, IIA) | 44 | (17.1) |
| Localmente avanzado (IIB-IIIC) | 161 | (62.6) | |
| Metastásico (IV) | 53 | (20.6) | |
| Modalidad de tratamiento | Neoadyuvante/adyuvante | 204 | (79.4) |
| Paliativo primera línea | 53 | (20.6) | |
| Esquema | Paclitaxel | 199 | (77.5) |
| Paclitaxel + trastuzumab | 58 | (22.5) | |
| Intensidad de dosis | < 75 mg/m2 | 27 | (10.5) |
| 75-79.9 mg/m2 | 177 | (68.9) | |
| ≥ 80 mg/m2 | 53 | (20.6) | |
| N.º de consultas médicas | < 4 | 46 | (18.6) |
| 5-7 | 167 | (64.9) | |
| > 8 | 44 | (17.1) |
IMC: índice de masa corporal.
Tabla 2 Toxicidad hematológica por paciente durante las 12 semanas de aplicación de paclitaxel semanal en pacientes con cáncer de mama evaluados en el estudio
| Toxicidad | Grado I n (%) | Grado II n (%) | Grado III n (%) | Grado IV n (%) | Sin toxicidad n (%) |
|---|---|---|---|---|---|
| Neutropenia | 47 (18.3) | 29 (11.3) | 13 (5.1) | 1 (0.4) | 167 (65) |
| Leucopenia | 97 (37.7) | 42 (16.3) | 11 (4.3) | 2 (0.8) | 105 (40.9) |
| Anemia | 85 (33.1) | 18 (7.0) | 1 (0.4) | 0 (0) | 153 (59.5) |
| Trombocitopenia | 27 (10.5) | 6 (2.3) | 0 (0) | 0 (0) | 224 (87.2) |
| Linfopenia | 93 (36.2) | 41 (16) | 10 (3.9) | 4 (1.6) | 109 (42.4) |
Al servicio de atención inmediata acudieron 70 pacientes al menos una vez y 21 pacientes fueron hospitalizados durante el periodo de aplicación de las 12 semanas de paclitaxel. Ninguna de esas visitas y hospitalizaciones fue asociada a toxicidad hematológica.
El análisis univariante se presenta en el tabla 3. No correlacionaron con riesgo de desarrollar neutropenia grado III-IV: el IMC mayor a 25, una dosis total mayor de 140 mg por semana, el escenario clínico de la aplicación, y el número de consultas médicas, de hospitalizaciones por otras toxicidades y de visitas a la sala de emergencia.
Tabla 3 Análisis univariante para evaluar los factores de riesgo para el desarrollo de toxicidad hematológica durante la aplicación de paclitaxel semanal
| Variable | OR | Intervalo de confianza 95% | p |
|---|---|---|---|
| Edad < 60 años | 0.256 | 0.103-0.633 | 0.04 |
| Edad > 60 años | 4.453 | 1.632-12.149 | 0.04 |
| IMC > 25 | 0.818 | 0.278-2.402 | NS |
| Dosis total mayor de 140 mg | 1.677 | 0.188-2.440 | NS |
| Pacientes con > 8 consultas médicas | 0.473 | 0.176-1.273 | NS |
| Quimioterapia previa | 1.442 | 1.144-8.810 | 0.01 |
| Tratamiento neoadyuvante o adyuvante | 1.11 | 0.810-1.520 | NS |
| Tratamiento paliativo 1.ª línea | 0.743 | 0.340-1.610 | NS |
| Tener comorbilidad (DM, obesidad, HAS) | 6.419 | 2.027-20.322 | 0.04 |
| Hipertensión arterial sistémica | 5.805 | 2.099-16.055 | 0.01 |
| NS | |||
| Hospitalización | 0.681 | 0.086-5.407 | NS |
IMC: índice de masa corporal.
En el análisis multivariante de regresión logística se identificaron como variables independientes para el desarrollo de neutropenia grado III y IV: la edad (mayores de 60 años; OR: 3.11; IC 95%: 1.05-9.20; p = 0.04), el haber recibido quimioterapia previa (OR: 3.74; IC 95%: 1.15-12.1; p = 0.027) y ser hipertenso (OR: 6.63; IC 95%: 2.18-20.15; p = 0.001).
Discusión
La variabilidad de los porcentajes publicados de neutropenia grado III y IV de estudios prospectivos controlados en los tres escenarios clínicos (neoadyuvante, adyuvante y metastásico) ha generado diversas prácticas clínicas en la evaluación de la toxicidad hematológica5-10.
La frecuencia con la que debe realizarse una biometría hemática previa a la infusión semanal de paclitaxel fuera de protocolo no está descrita. En el estudio de Sparano, et al.5, que incluye 1,231 pacientes que recibieron paclitaxel semanal adyuvante, la biometría hemática se tomó cada semana previa a la infusión, por lo cual esta conducta se ha generalizado y el porcentaje de neutropenia grado III-IV fue un 2%. Sin embargo, Seidman, et al.11 realizaron una biometría hemática cada tres semanas en 572 pacientes con enfermedad avanzada; la frecuencia de neutropenia grado III fue un 5% y grado IV un 3%, por lo cual algunos clínicos también utilizan esta práctica. Estos resultados contrastan con lo reportado por Ando, et al.12 quienes evaluaron 181 pacientes que recibieron paclitaxel neoadyuvante semanal seguido de antraciclinas, e identificaron un 8.8% de neutropenia grado III y un 1.1% de grado IV, mientras que en el estudio de Miller, et al.6 en 346 pacientes metastásicos que recibieron paclitaxel semanal como primera línea de tratamiento, la neutropenia grado III fue un 0.3% y ningún paciente presentó neutropenia grado IV. Resulta difícil determinar un riesgo exacto de toxicidad hematológica.
Nuestro estudio reporta una frecuencia de neutropenia grado III del 5.1% y grado IV del 0.4% en pacientes no seleccionados de la clínica habitual; estos porcentajes confirman la seguridad hematológica de la aplicación semanal del paclitaxel en nuestra práctica diaria. El resultado es similar al 5.7% de neutropenia grado III-IV referido en población brasileña expuesta a paclitaxel semanal, fuera de protocolo clínico3.
El porcentaje de pacientes que tienen reducción de dosis al utilizar este esquema se ha reportado para enfermedad metastásica en un 27 y un 29% de los pacientes en adyuvancia5,12,13, siendo la principal toxicidad limitante de dosis la neurotoxicidad2. En nuestros datos se identificó una reducción de dosis en el 20% de los pacientes debido a toxicidades no hematológicas; este valor puede estar influido por las características de la población, que incluye pacientes en adyuvancia, neoadyuvancia y terapia paliativa de primera línea. Por otro lado, el 89.5% de la población mantuvo una intensidad de dosis arriba de 75 mg/m2/semana pese a que 1 de cada 5 pacientes tenía enfermedad avanzada, comparable con la media de intensidad de dosis reportada fuera de protocolo clínico de 77 mg/m2/semana para enfermedad temprana3. De acuerdo a una publicación previa de nuestro grupo, este 10.5% de pacientes con intensidad de dosis menor a 75 mg/m2/semana no impactan negativamente en la supervivencia de nuestra población14.
No encontramos estudios previos que identifiquen factores de riesgo para el desarrollo de toxicidad hematológica durante la administración de paclitaxel semanal. En el análisis multivariante nuestros resultados muestran claramente tres factores independientes para el desarrollo de neutropenia grado III y IV: edad mayor de 60 años, presencia de hipertensión y la exposición previa del paciente a algún tipo de quimioterapia. Al igual que nosotros, Lichtman, et al. refieren que los pacientes mayores de 65 años presentan mayor riesgo de desarrollar toxicidad hematológica asociada a paclitaxel semanal, y este riesgo también se vio incrementado si los pacientes habían recibido previamente quimioterapia15. Por su parte Barcenas, et al. determinaron que las pacientes mayores que utilizaron doxorubicina/ciclofosfamida seguido de paclitaxel semanal durante la adyuvancia tuvieron una OR de 1.80 (1.18-2.76) para hospitalización secundaria a quimioterapia; describieron también que un índice Charlson mayor a 2 puntos confirió una OR de 2.70 (2.03-3.59). Si bien dichas hospitalizaciones no incluyen solo toxicidad hematológica, fortalecen nuestros resultados al establecer a la edad, la comorbilidad y la quimioterapia previa como factores asociados a toxicidad hematológica por quimioterapia16.
Destaca en nuestro estudio la OR de 6.63 (IC 95%: 2.18-20.15; p = 0.001) para hipertensión. Si bien no ha sido reportado previamente, el fenómeno puede ser explicado porque un 38.2% de pacientes analizados tenían algún tipo de comorbilidad y de ellos el 59.5% tenían hipertensión, sola o asociada a otra comorbilidad (DM2/obesidad).
La naturaleza retrospectiva del estudio le confiere limitaciones: en protocolos prospectivos el uso de factor estimulante de colonias se encuentra permitido, no contamos con el dato exacto del uso de factor estimulante de colonias utilizado en nuestra población. Lo que podría explicar que no identificamos casos con neutropenia febril, pese a que las frecuencias publicadas son desde el 0.1 al 1% cuando el paclitaxel semanal es utilizado en adyuvancia5,8. La heterogeneidad en el manejo de los eventos adversos hematológicos de los clínicos no se documentó, por lo que al igual que otros estudios retrospectivos tenemos un sesgo de registro y de selección, ya que la decisión de indicar y administrar el tratamiento no fue controlada9.
Uno de nuestros objetivos fue reconocer un patrón de comportamiento de neutropenia, pero su baja incidencia impidió su alcance, por lo que no es posible hacer recomendaciones sobre el momento ideal para realizar una biometría hemática para evaluar la toxicidad hematológica de forma general.
Sin embargo, dado que la mayoría de los servicios de oncología de nuestro país se encuentran saturados, consideramos que identificar un grupo de alto riesgo podría ayudar a optimizar los recursos humanos y de laboratorio. Ya que incluso cuando el paclitaxel semanal es utilizado sin previa exposición a quimioterapia, los porcentajes de neutropenia grado III-IV bajan a 3.0 y 4.2%17,18. Realizar una biometría hemática cada tres semanas nos parece una buena práctica en ausencia de factores de riesgo, ya que el estudio de Seidman que incluyó pacientes con enfermedad avanzada registró un porcentaje de neutropenia grado III-IV del 8 y el 65% de los pacientes habían recibido quimioterapia previamente11.
Los hallazgos de nuestro estudio podrían contribuir a implementar estrategias de priorización para liberar espacios en la consulta oncológica, la toma de muestras de laboratorio y disminuir costos directos e indirectos, ya que la aplicación de paclitaxel semanal incrementa los costos de atención4.
Conclusiones
Los factores de riesgo para desarrollar neutropenia grado III-IV son: edad mayor de 60 años, exposición previa a quimioterapia, comorbilidad e hipertensión. Este grupo de pacientes se beneficia de una vigilancia hematológica estrecha. La probabilidad de tener efectos adversos hematológicos secundarios a la aplicación de paclitaxel semanal en la práctica clínica diaria es baja. La evaluación semanal con biometría hemática podría reconsiderarse. Se recomienda una evaluación con biometría cada tres semanas en ausencia de dichos factores.
