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Introducción
El ultrasonido Doppler de la arteria uterina se ha convertido en un método rutinario para evaluar de manera no invasiva la circulación uteroplacentaria durante la gestación, para lo cual se han utilizando varios índices Doppler,1-3 entre los cuales se ha preferido el índice de pulsatilidad (IP) porque describe mejor la forma de la onda de velocidad, aunque son necesarias consideraciones estadísticas para una implementación adecuada.1,4-6
Aunque los rangos de referencia para el IP medio de la arteria uterina (IPmAUt) durante el embarazo ya han sido determinados,5,7 es de esperar variaciones en los valores normales debido a las diferencias de población, mejoras en el equipo y las guías metodológicas.7 Se ha demostrado que los rangos de referencia específicos para la población diana son valiosos en la predicción, el diagnóstico y el tratamiento de la preeclampsia y la restricción del crecimiento intrauterino,8-10 así como en la predicción de otros resultados perinatales adversos.11,12 Se han recomendado gráficos actualizados y específicos de la población para la toma de decisiones.7
En el primer trimestre del embarazo, la ecografía Doppler uterina se pueden realizar por vía transabdominal o transvaginal.1,5 Aunque las ondas de velocidad del flujo de la arteria uterina durante el embarazo son diferentes en las mediciones transabdominal y transvaginal,13 no se ha investigado ningún método de corrección.
Se ha propuesto la adición de variables a los modelos de referencia, como la paridad14 y la presión arterial media (PAM),3 para mejorar el valor clínico de las mediciones Doppler. El historial médico y otras características maternas se han utilizado para estandarizar los valores Doppler del IP de la arteria uterina en múltiplos de la mediana (MoM),15 método que ha demostrado su valor en la detección de la preeclampsia.16
El objetivo de este estudio fue construir valores de referencia para el IPmAUt durante el embarazo en una población mexicana y personalizarlos por características maternas, medición transvaginal y presión arterial.
Métodos
Estudio transversal prospectivo de mujeres con embarazo de feto único, quienes acudieron a ecografía rutinaria entre las 11 a 41 semanas de gestación en un centro y laboratorio de medicina materno-fetal de la Ciudad de México. Los criterios de inclusión fueron cursar con embarazo espontáneo normal con un feto vivo normal en la fecha de la exploración y gozar de buena salud; los criterios de no inclusión fueron antecedentes médicos de hipertensión crónica, diabetes mellitus, lupus eritematoso sistémico, síndrome antifosfolípidos o cualquier otra enfermedad, independientemente de conllevar riesgo para enfermedad vascular. Se excluyeron los fetos con anomalías cromosómicas, estructurales o del crecimiento. Se incluyeron 2286 mujeres embarazadas, reclutadas de enero de 2017 a diciembre de 2018. La edad gestacional al momento de la ecografía tuvo una distribución multimodal debido a la agenda rutinaria; como tamaño de muestra se estableció un mínimo de 30 mediciones por cada grupo de gestación. Hubo 893 embarazos entre las 11 y 14 semanas de gestación, 351 entre las 15 y 18 semanas, 647 entre las 19 y 25 semanas, 96 entre las 26 y 29 semanas, 263 entre las 30 y 36 semanas y 36 entre las 37 y 41 semanas. El protocolo de investigación fue aprobado por el comité de ética local conforme con los estándares éticos de la Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial; todas los mujeres consintieron en participar en el estudio previa información del mismo. Se garantizó el anonimato de las participantes.
Características de las pacientes
Las características maternas registradas incluyeron edad materna, origen racial (hispano/caucásico, afrocaribeño, sur de Asia, este de Asia y otro/mixto), hábito de fumar durante el embarazo (fumadora, nunca o dejó de fumar), antecedentes familiares de preeclampsia en la madre o hermana de la paciente (sí o no) y antecedentes obstétricos, incluida la paridad (paridad o nulípara si no hubo embarazos previos de 24 semanas de gestación o más), y embarazo previo con preeclampsia (sí o no). Se midieron peso y talla maternos.
La edad gestacional se determinó mediante biometría fetal en el primer o segundo trimestre; el último periodo menstrual se usó para las visitas tardías, solo si hubo concordancia con el ultrasonido.
Medición del índice Doppler
Los exámenes Doppler de la arteria uterina se realizaron utilizando un equipo de ultrasonido Voluson 730 Expert, Voluson E6 o Voluson E10 (GE Healthcare Technologies®), que cuenta con transductores transvaginal y transabdominal multifrecuencia. Los exámenes fueron realizados por dos observadores certificados (fetalmedicine.org) de acuerdo con un método estandarizado.5 Se examinaron transabdominalmente 2000 embarazos entre las semanas 11 y 41, incluidos 607 entre las semanas 11 y 14, más 286 embarazos examinados entre las semanas 11 y 14 con una sonda transvaginal.
Medición de la presión arterial
Las mediciones de la presión arterial se obtuvieron utilizando dispositivos electrónicos automatizados compatibles con la FDA 510(k) (HEM-7121, Omron®, Japón), que se calibraron antes y a intervalos regulares durante el estudio. El procedimiento se realizó de acuerdo con un protocolo estandarizado modificado que se describe detalladamente en otro estudio.17
Análisis estadístico
Los valores de referencia para el IPmAUt se construyeron contra la edad gestacional, con base en el método estadístico descrito por Royston y Wright.18
Los efectos de las características maternas, la medición transvaginal y la presión arterial en el IP medio log (MoM) se probaron mediante regresión lineal múltiple. Se utilizó el análisis escalonado para detectar factores de confusión y efectos de la interacción. La bondad del ajuste se evaluó mediante índices de rendimiento y análisis de residuos. El modelo final para estimar la mediana del IP medio log (MoM) se eligió por equilibrio entre la bondad del ajuste, la coherencia clínica y la simplicidad del modelo.19,20
A continuación, se construyeron rangos de referencia multivariables del IPmAUt en el embarazo con base en el método descrito por Royston y Wright,18 modificado de la siguiente manera: los percentiles ajustados para el IPmAUt se calcularon a partir del modelo de mediana del IP medio log (MoM) por gestación por regresión lineal múltiple, y la desviación estándar estimada a partir de la desviación estándar de los residuos no escalados; se asumió consistencia si los residuos absolutos escalados no mostraron tendencia en todas las variables independientes incluidas en el modelo.
Se investigaron los supuestos estadísticos y se aplicaron pruebas paramétricas, no paramétricas o la transformación de variables según fuera necesario. También se probaron los supuestos de regresión lineal, transformando las variables conforme fuera necesario. El nivel de significación para todas las pruebas estadísticas fue p < 0.05.
El conjunto de datos se creó a partir de las bases de datos y programas de cómputo Astraia® (Alemania) y Excel® (EE. UU.) y estará disponible desde http://doi.org/10.6084/m9.figshare.12991157. El análisis estadístico se realizó con los programas Excel y MATLAB® (EE. UU.).
Resultados
Las características maternas y la presión arterial de la población de estudio se muestran en la Tabla 1. Solo 33/2286 (1.4 %) eran adolescentes y 18/2286 (0.8 %) tuvieron paridad de tres o más.
Tabla 1 Características maternas y presión arterial en la población de estudio (n = 2286)
| Variable | Mediana | RIC |
|---|---|---|
| Edad materna (años) | 33.0 | 30.0, 36.0 |
| Talla materna (cm) | 160.0 | 156.0, 164.0 |
| Peso materno (kg) | 65.3 | 58.6, 73.1 |
| Índice de masa corporal | 25.3 | 23.1, 28.1 |
| Media | DE | |
| Presión arterial (mm Hg) | ||
| Sistólica | 101.5 | 9.4 |
| Diastólica | 66.3 | 7.2 |
| Presión arterial media | 78.1 | 7.4 |
| n | % | |
| Etnia | ||
| Hispana/caucásica | 1918 | 83.9 |
| Afrocaribeña | 4 | 0.2 |
| Sur de Asia | 2 | 0.1 |
| Este de Asia | 36 | 1.6 |
| Otra/mixta | 326 | 14.3 |
| Paridad | ||
| Nulípara | 1245 | 54.5 |
| Paridad sin preeclampsia previa | 1014 | 44.4 |
| Paridad, preeclampsia previa | 27 | 1.2 |
| Fumadora de cigarrillo | 13 | 0.6 |
| Dejó de fumar | 297 | 13.0 |
| Historia familiar de preeclampsia | 58 | 2.5 |
DE: desvaición estándar; RIC: rango intercuartílico.
El mejor modelo para expresar la relación entre el IPmAUt y la edad gestacional requirió la transformación de la variable dependiente en su logaritmo natural. La mediana resultó un polinomio de tercer grado y la desviación estándar resultó una función lineal de la edad gestacional (Tabla 2).
Tabla 2 Modelo del índice de pulsatilidad medio de arteria uterina por gestación
| Término | Estimado | IC 95 % | t | p |
|---|---|---|---|---|
| Mediana* | ||||
| Intersección | 2.52345 | 2.1499, 2.8970 | 13.2 | < 0.001 |
| EG | −0.03622 | −0.0439, −0.0285 | −9.2 | < 0.001 |
| EG2 | 1.53 × 10−4 | 1.04 × 10−4, 2.03 × 10−4 | 6.1 | < 0.001 |
| EG3 | -2.28 × 10−7 | -3.27 × 10−7, -1.30 × 10−7 | −4.5 | < 0.001 |
| Desviación estándar | ||||
| Intersección | 0.2967 | 0.2765, 0.3169 | 28.8 | < 0.001 |
| EG | -5.62 × 10−4 | -7.00 × 10−4, -4.23 × 10−4 | −7.9 | < 0.001 |
Desviación estándar: eecuación (r2 = 0.027); EG: edad de gestación en días; IC 95 %: intervalo de confianza de 95 %; Mediana: eecuación (r2 = 0.577).
La Figura 1 es un gráfico de dispersión de los valores del IPmAUt observados conforme a la edad gestacional, junto con la mediana estimada y los percentiles relevantes, también tabulados en la Tabla 3.
Figura 1 Valores de referencia del índice de pulsatilidad (IP) medio de la arteria uterina relacionado con la edad de gestacional en la población de estudio. Las mediciones se realizaron mediante ultrasonido transvaginal (•) y transabdominal (°). Se muestran la mediana estimada con los percentiles 5 y 95.
Tabla 3 Valores de referencia del índice de pulsatilidad medio de la arteria uterina por gestación
| EG (semanas) | Índice de pulsatilidad medio | ||
|---|---|---|---|
| p5 | Mediana | p95 | |
| 11 | 1.129 | 1.714 | 2.600 |
| 12 | 1.016 | 1.532 | 2.310 |
| 13 | 0.923 | 1.383 | 2.071 |
| 14 | 0.846 | 1.259 | 1.874 |
| 15 | 0.782 | 1.156 | 1.710 |
| 16 | 0.729 | 1.070 | 1.573 |
| 17 | 0.684 | 0.998 | 1.457 |
| 18 | 0.647 | 0.938 | 1.360 |
| 19 | 0.615 | 0.886 | 1.277 |
| 20 | 0.589 | 0.843 | 1.207 |
| 21 | 0.567 | 0.806 | 1.147 |
| 22 | 0.549 | 0.775 | 1.096 |
| 23 | 0.533 | 0.749 | 1.052 |
| 24 | 0.521 | 0.727 | 1.014 |
| 25 | 0.510 | 0.707 | 0.980 |
| 26 | 0.502 | 0.691 | 0.952 |
| 27 | 0.495 | 0.677 | 0.926 |
| 28 | 0.489 | 0.665 | 0.904 |
| 29 | 0.484 | 0.654 | 0.883 |
| 30 | 0.480 | 0.644 | 0.864 |
| 31 | 0.476 | 0.635 | 0.847 |
| 32 | 0.473 | 0.626 | 0.830 |
| 33 | 0.469 | 0.618 | 0.813 |
| 34 | 0.466 | 0.609 | 0.797 |
| 35 | 0.462 | 0.600 | 0.779 |
| 36 | 0.457 | 0.590 | 0.762 |
| 37 | 0.452 | 0.579 | 0.743 |
| 38 | 0.445 | 0.567 | 0.723 |
| 39 | 0.438 | 0.554 | 0.701 |
| 40 | 0.429 | 0.539 | 0.678 |
| 41 | 0.418 | 0.523 | 0.653 |
EG: edad de gestación; p: percentil.
Todas las características maternas se incluyeron en el modelo multivariable final, excepto el tabaquismo (F = 0.754, p = 0.385); los coeficientes y las interacciones se presentan en la Tabla 4 junto con la DE estimada. La historia obstétrica, definida como paridad con o sin preeclampsia previa, tuvo el principal efecto sobre el IP medio log (MoM) de la arteria uterina. El efecto más representativo de la presión arterial sobre el IP medio log (MoM) de la arteria uterina fue el de la PAM por interacción con la paridad, que se representa específicamente en la Figura 2.
Tabla 4 Modelo multivariable del índice de pulsatilidad medio log (MoM) de la arteria uterina
| Término | Estimado | IC 95% | t | p |
|---|---|---|---|---|
| Valor medio esperado* | ||||
| Intersección | 2.6317 | 0.5693, 4.6942 | 2.5 | 0.012 |
| Edad materna (años) | −0.0711 | −0.1334, −0.0088 | −2.2 | 0.025 |
| Talla materna (cm) | −0.0159 | −0.0289, −0.0030 | −2.4 | 0.016 |
| Peso materno (kg) | −0.0010 | −0.0026, 0.0006 | −1.2 | 0.212 |
| PAM (mm Hg) | −0.0003 | −0.0025, 0.0018 | −0.3 | 0.768 |
| Medición transvaginal | 0.2932 | 0.0987, 0.4876 | 3.0 | 0.003 |
| Etnia† | ||||
| Este de Asia | 0.0363 | −0.7445, 0.8171 | 0.1 | 0.927 |
| Otra/mixta | −0.0040 | −0.0393, 0.0313 | −0.2 | 0.826 |
| Paridad† | ||||
| Número | 0.2793 | 0.0838, 0.4747 | 2.8 | 0.005 |
| Paridad, no PE previa | −0.3326 | −0.4841, -0.1811 | −4.3 | < 0.001 |
| Paridad, PE previa | 0.1242 | −1.1136, 1.3620 | 0.2 | 0.844 |
| Dejó de fumar | 0.3421 | 0.0875, 0.5967 | 2.6 | 0.008 |
| Historia familiar de PE | −0.0566 | −0.1297, 0.0166 | −1.5 | 0.130 |
| Interacciones | ||||
| Edad: Talla | 0.0004 | 0.0001, 0.0008 | 2.2 | 0.025 |
| Edad: Este de Asia | 0.0229 | 0.0012, 0.0446 | 2.1 | 0.038 |
| Edad: PE previa | −0.0324 | −0.0571, -0.0077 | −2.6 | 0.010 |
| Edad: dejó de fumar | −0.0109 | −0.0187, −0.0032 | −2.8 | 0.006 |
| Peso: transvaginal | −0.0044 | −0.0073, −0.0015 | −2.9 | 0.003 |
| Peso: Este del Asia | −0.0156 | −0.0257, −0.0055 | −3.0 | 0.002 |
| Peso: no PE previa | 0.0042 | 0.0020, 0.0063 | 3.8 | < 0.001 |
| Peso: PE previa | 0.0108 | 0.0019, 0.0196 | 2.4 | 0.017 |
| PAM: paridad número | −0.0030 | −0.0055, −0.0006 | −2.5 | 0.014 |
| Otro, mixto: dejó de fumar | 0.1013 | 0.0081, 0.1946 | 2.1 | 0.033 |
| Paridad número: dejó de fumar | 0.0664 | 0.0092, 0.1236 | 2.3 | 0.023 |
| Historia familiar de PE: PE previa | 1.3104 | 0.7441, 1.8768 | 4.5 | < 0.001 |
| Desviación estándar | 0.2734 |
*Valor esperado del IP medio log (MoM) por gestación (r2 = ≤ 0.051).
†El grupo de referencia fue el de mujeres nulíparas hispanas/caucásicas.
IC 95 %: intervalo de confianza de 95 %; MoM: múltiplos de la mediana; PAM: presión arterial media; PE: preeclampsia.
Figura 2 Interacción entre la presión arterial media (PAM, mm Hg) y la paridad (número) en el modelo multivariable del log (MoM) para el índice de pulsatilidad (IP) medio de la arteria uterina por gestación. Aut: arteria uterina; IP: índice de pulsatilidad; MoM: múltiplos de la mediana; PAM: presión arterial media;
Los modelos se codificaron en una hoja de cálculo de Excel, que estará disponible en http://doi.org/10.6084/m9.figshare.12991322
Discusión
Como se describió previamente en otra población,5 la edad gestacional fue el principal determinante del IPmAUt en nuestro estudio: se observó una disminución significativa desde el primer al segundo trimestre del embarazo, estabilizándose en el tercero, y una nueva disminución leve al término. La primera disminución brusca del IPmAUt puede estar relacionada con el proceso de conversión de las arterias espirales en arterias uteroplacentarias durante la placentación normal; la desorganización de las capas musculoelásticas de estos vasos, causada por la invasión citotrofoblástica, provoca una disminución dramática del tono vascular en la circulación uteroplacentaria.21 Después de eso, la caída menos pronunciada en el IPmAUt puede estar relacionada con una invasión trofoblástica más lenta durante la última etapa del embarazo y con cambios maternos durante las últimas etapas del embarazo en el gasto cardiaco, el volumen sistólico, la resistencia vascular sistémica, el volumen sanguíneo y la viscosidad de la sangre.22,23
En comparación con los valores del IPmAUt obtenidos en Barcelona con el mismo método estandarizado de medición,5 los rangos de referencia de nuestro estudio resultaron progresivamente más bajos a lo largo del descenso desde el primer al segundo trimestre del embarazo, e incluso más bajos hacia el descenso al término de la gestación. Esta diferencia progresiva en el flujo uteroplacentario a medida que avanza la gestación puede, hipotéticamente, reflejar un efecto poblacional sobre la adaptación materna durante el embarazo.
Aunque la heterogeneidad metodológica24 puede explicar las diferencias entre nuestro estudio y otro,7 en este último se combinaron los datos de dos poblaciones diferentes. Como encontramos diferencias étnicas entre nuestra muestra de población, similar a otros investigadores,15 concluimos que la etnia debe ser considerada para construir rangos de referencia para índices de la arteria uterina. Una contribución de nuestra investigación es la interacción entre las características étnicas y otras características maternas después de la corrección por gestación; hemos planteado la hipótesis de que las diferencias étnicas en el flujo uteroplacentario a lo largo de la gestación están relacionadas con la expresión fenotípica de diversos rasgos poligénicos/multifactoriales, que actúan de forma epigenética sobre la placentación y la adaptación materna al embarazo. Esta hipótesis es congruente con patrones diferenciales de expresión de ARN en embarazos normales en comparación con embarazos patológicos,25 por lo que se justifica más investigación sobre este tema.
En nuestro análisis, el efecto conocido de la PAM sobre el IPmAUt3 resultó secundario a la paridad, que a su vez constituyó el efecto principal. Esta interacción entre PAM e historia obstétrica en los resultados de la ecografía Doppler materna es congruente con lo que se conoce respecto al efecto de la paridad sobre la presión arterial y las mediciones de la ecografia Doppler de la arteria uterina durante el embarazo26 y cómo estos índices se asocian a la función cardiovascular materna,27 según la remodelación cardiovascular posterior a la gestación.28 La contribución especial de nuestro estudio es la posibilidad de evaluar individualmente este efecto de interacción. A partir de nuestro modelo, planteamos la hipótesis de que la paridad sin preeclampsia ejerce un efecto favorable sobre la remodelación cardiovascular, dependiendo de la composición corporal; por el contrario, la preeclampsia previa tiene un efecto perjudicial sobre la remodelación cardiovascular en función de la predisposición familiar, la composición corporal y el envejecimiento cardiovascular.
Aunque el número es pequeño, la falta de efecto del tabaquismo en nuestro modelo puede explicarse hipotéticamente por alguna reacción de la placenta, por sobreproducción de factor de crecimiento placentario, como lo describen Llurba et al.;29 sin embargo, este problema está más allá del alcance de nuestro estudio.
Encontramos un factor de corrección estadísticamente significativo para la medición transvaginal del IPmAUt, congruente con las diferencias conocidas de las ondas de velocidad de flujo de la arteria uterina en el embarazo entre la medición transabdominal y transvaginal;13 en nuestros datos, este efecto también se ajustó por el peso materno. Esta contribución práctica de nuestro modelo aún no se ha probado desde el punto de vista clínico.
Conclusiones
El IPmAUt disminuye durante el embarazo normal según la placentación y la adaptación materna al embarazo. Las diferencias étnicas en el flujo uteroplacentario a lo largo de la gestación pueden estar relacionadas con rasgos poligénicos/multifactoriales. Los efectos de la paridad sobre la presión arterial y el IPmAUt pueden reflejar la remodelación cardiovascular después de la gestación. Un factor de corrección para la medición transvaginal fue estadísticamente significativo. Se necesitan más investigaciones para demostrar el valor real de esta herramienta clínica en la predicción, el diagnóstico y el tratamiento de la preeclampsia, la restricción del crecimiento intrauterino y los nuevos grupos emergentes de alto riesgo, como las mujeres embarazadas con infecciones por las diferentes variantes de SARS-CoV-2.
