ANTECEDENTES
La principal causa de muerte en todo el mundo es la enfermedad aterotrombótica, manifestada principalmente por síndromes isquémicos coronarios agudos.1 En México, el Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez ingresa anualmente alrededor de 1400 pacientes con este diagnóstico, de un total de 14,000 consultas por síndromes isquémicos coronarios agudos.1 Según datos del Registro Nacional de Síndromes Isquémicos Coronarios Agudos (RENASICA) estos pacientes tienen mortalidad de 7.2%.2
En los pacientes con síndromes isquémicos coronarios agudos, el diagnóstico y estratificación de riesgo realizados de manera oportuna, sustentados en la elevación de biomarcadores específicos, son decisivos porque repercuten directamente en la supervivencia de los pacientes. Hace poco, estudios demostraron que la elevación de copeptina sérica incrementa la sensibilidad diagnóstica en pacientes con infarto agudo de miocardio,3 especialmente los que acuden en búsqueda de atención médica en etapas tempranas, aun con concentraciones de troponina normales.4,5 De igual manera, la copeptina ha mostrado gran utilidad pronóstica por su elevación directamente proporcional al aumento en la mortalidad a 90 días posinfarto agudo de miocardio,3,6 así como mayor disfunción ventricular e insuficiencia cardiaca residuales,7 incluso con mejor predicción a las establecidas por el péptido natriurético tipo B (BNP) y pro-BNP.8,9
La copeptina, codificada en el cromosoma 20 y producida en neuronas hipotalámicas, es la porción terminal de la pre-provasopresina, molécula precursora de la hormona arginina vasopresina (AVP). Tiene 39 aminoácidos y se libera en relación equimolar con la AVP como respuesta fisiológica al estrés; sin embargo, la copeptina es más estable en la circulación y resulta más sencilla de medir.9,10 Tiene vida media de 10-12 horas11,12 y las concentraciones séricas normales se encuentran entre 3.1 y 13.1 pmol/L.3 Se ha establecido un punto de corte ≤ 14 pmol/L4,13 para excluir la posibilidad de infarto agudo de miocardio, con mayor sensibilidad que cuando se usan únicamente mediciones de troponina sérica.3,14 Sin embargo, no hay estudios que hayan evaluado su utilidad predictiva de muerte a 28 días posinfarto agudo de miocardio.
El objetivo de este estudio fue determinar el valor pronóstico de la copeptina de mortalidad a 28 días en pacientes posinfarto agudo de miocardio, así como establecer puntos de corte predictivos, validando su correlación con la mortalidad estimada por las escalas pronósticas TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) y GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events).
MATERIAL Y MÉTODO
Estudio prospectivo, observacional, efectuado en el Hospital Ángeles Metropolitano, del 1 de enero de 2014 al 30 de septiembre de 2015, en el que se incluyeron todos los pacientes que acudieron con diagnóstico de infarto agudo de miocardio, establecido por un cardiólogo con base en criterios clínicos (dolor de más de 20 minutos típico anginoso), electrocardiográficos (aparición de ondas Q, cambios en el segmento ST o de la onda T) y bioquímicos (elevación de creatinfosfocinasa fracción MB dos veces su valor normal, una o más mediciones de troponina cardiaca mayor al percentil 99 o ambas). Se excluyeron los pacientes con insuficiencia renal aguda o crónica, procesos infecciosos agudos, enfermedad pulmonar crónica, eventos vasculares cerebrales y cirugías recientes (< 48 h) porque todas ellas son causas no cardiovasculares de elevación de copeptina.9 El proyecto fue previamente aprobado por el Comité de Ética e Investigación del hospital y se obtuvo consentimiento informado en todos los casos.
Toma y procesamiento de muestras
Las muestras de sangre se tomaron a la llegada del paciente y se procesaron en el laboratorio del hospital. El punto de corte para diagnóstico de infarto agudo de miocardio por troponina I fue > 0.04 µg/L de acuerdo con la recomendación del proveedor (Siemens Healthcare Diagnostics Munich, Alemania). Se realizó centrifugación de las muestras durante 30 min a 4°C, obteniendo el suero para cuantificación de copeptina. Las concentraciones de copeptina se determinaron por un inmunoensayo tipo sándwich (BRAHMS Kryptor GmbH Hennigsdorf, Alemania) con coeficiente de variación < 20% reportado por el fabricante.3
Seguimiento clínico y puntos finales
Los pacientes se revisaron diariamente durante su estancia hospitalaria y a los 28 días después del infarto agudo de miocardio, vía telefónica o en consultorio. Se registraron todos los eventos cardiovasculares desde su llegada hasta el final de este periodo. El punto final primario fue muerte los primeros 28 días posinfarto agudo de miocardio. Como puntos secundarios se analizaron las características de los pacientes según supervivencia y la correlación entre la mortalidad estimada por copeptina y estimada por las escalas TIMI y GRACE.
Análisis estadístico
Se resumieron los datos cuantitativos en medianas y sus rangos cuartílicos y las variables cualitativas en frecuencias simples y relativas en porcentaje. La comparación entre las variables cuantitativas se realizó con la prueba U de Mann-Whitney. Las concentraciones de copeptina se correlacionaron con las horas de evolución por el coeficiente de correlación de Pearson, así como estimado el coeficiente de determinación r2. Para establecer posibles puntos de corte se realizó una curva del receptor operante (curva ROC), con cálculo del área bajo la curva con sus intervalos de confianza a 95%. Con estos valores se estimaron tres puntos de corte comparables con las proporciones establecidas con las escalas TIMI y GRACE (riesgo < 5%, 6 a 20% y > 20%) y a estos riesgos se calcularon las razones de verosimilitud. La comprobación de la mortalidad se realizó con curvas de supervivencia de Kaplan-Meier. Por último, se analizó la concordancia entre las predicciones de mortalidad de las escalas TIMI y GRACE con las concentraciones de corte estimadas por copeptina a través del estadístico de Kappa y Rho de Spearman. Todos los análisis estadísticos se realizaron usando IBM SPSS para Windows (SPSS Inc., Chicago, IL). El valor de p menor de 0.05 se consideró con significación estadística.
RESULTADOS
Características de la población
Se atendieron 36 pacientes, 34 cumplieron los criterios de inclusión. Dos se excluyeron por no acceder al seguimiento. Las características de los pacientes según la supervivencia se muestran en el Cuadro 1. Se observó mayor frecuencia en el sexo masculino (94%). El intervalo de edad fue de 41 a 88 años, con media de 59 años y la mediana de edad fue mayor en los pacientes que fallecieron. El tiempo de evolución desde el inicio de los síntomas hasta la llegada de los pacientes varió de 0.5 hasta 168 horas, con media de 3 horas y éste fue más prolongado en los pacientes que fallecieron. El diagnóstico final fue infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST en 21 pacientes (61%). Se realizó intervención coronaria percutánea en 29 pacientes (85%) con proporciones iguales en los que fallecieron y en los supervivientes. Los otros 5 pacientes recibieron tratamiento conservador por encontrarse fuera de tiempo de la ventana terapéutica.
§ Prueba exacta de Fisher p > 0.05; prueba U de Mann-Whitney; + p = 0.11; *p = 0.019; **p < 0.001; ***p = 0.002.
Como se esperaba, los puntajes de las escalas TIMI y GRACE fueron más altos en los pacientes que fallecieron con respecto a los supervivientes.
En cuanto a los biomarcadores, se observó elevación de copeptina en 22 pacientes (64%). En 8 de ellos ocurrió aun en ausencia de troponina elevada. Las concentraciones de copeptina fueron desde 4.2 hasta 292 pmol/L, con media de 20 pmol/L.
Al final del periodo fallecieron 5 pacientes (mortalidad global de 17%), todos ellos con diagnóstico de infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST.
Copeptina y supervivencia a 28 días
Se observaron concentraciones de copeptina mayores en el grupo de pacientes fallecidos respecto a los supervivientes (Figura 1). En el primer grupo se registró una media de 45 pmol/L; mientras que en el grupo de supervivientes la media fue de 15 pmol/L. En todos los casos la elevación de copeptina fue mayor durante las primeras 12 horas de evolución del infarto agudo de miocardio (Figura 2).
Para la predicción de mortalidad a 28 días, se observó que al establecer un punto de corte de copeptina ≥ 32.5 pmol/L, hay un área bajo la curva de 0.73 con sensibilidad de 80% (IC95% de 38 a 95%), especificidad de 76% (IC95% de 58 a 88%), razón de probabilidad positiva de 3.31 y razón de probabilidad negativa de 0.26 (Figura 3). También fue posible establecer razones de probabilidad de muerte a 28 días por concentraciones estratificadas de copeptina (Cuadro 2). Se observó que de los pacientes fallecidos, tres tuvieron concentraciones séricas ≥ 32.5 pmol/L, con razón de verosimilitud de 2.5 y porcentaje de mortalidad de 30%, es decir, los pacientes con concentraciones ≥ 32.5 pmol/L tuvieron 2.5 veces mayor riesgo de muerte, con mortalidad de 30% en comparación con el estrato de pacientes con concentraciones ≤ 12 pmol/L, que tuvieron 0% de mortalidad.
La curva de supervivencia de Kaplan-Meier (Figura 4), que estratifica a los pacientes en cuartiles por sus concentraciones séricas de copeptina y estima su riesgo de muerte ajustado por tiempo de evolución del infarto, confirmó los hallazgos en modelos Cox, en los que la copeptina es útil como predictor de mortalidad a 28 días posinfarto agudo de miocardio. Los pacientes pudieron clasificarse en riesgo bajo si tenía concentraciones ≤ 12 pmol/L, en riesgo intermedio con concentraciones de 12.1 a 32.5 pmol/L y en riesgo alto con concentraciones ≥ 32.5 pmol/L, con mortalidad de 0, 15 y 30%, respectivamente (razón de riesgos 15.9 con IC95% de 1.3 a 190; p = 0.02 por análisis multivariable de regresión de Cox). En este mismo análisis se observó que por cada hora de retraso en el diagnóstico, aumentó la mortalidad 2% (razón de riesgo: 1.02, IC95% de 1.003 a 1.04, p = 0.02).
Supervivencia estimada por copeptina y escalas TIMI y GRACE
La mortalidad a 90 días observada en estudios previos6 menor a 5% cuando los pacientes tienen concentraciones de copeptina ≥ 11 pmol/L, 6-20% con concentraciones de 12 a 20 pmol/L o mayor a 20% cuando los pacientes tienen ≥ 21 pmol/L, en este estudio correlacionó escasamente al analizar la concordancia pronóstica de mortalidad estimada por copeptina con respecto a las escalas TIMI y GRACE (Cuadro 3) con valor de kappa 0.10. Asimismo, la correlación entre la mortalidad estimada por la escala TIMI respecto a la de GRACE tuvo mayor concordancia y correlación (Cuadro 4) con valor de kappa 0.52.
DISCUSIÓN
Este estudio prospectivo, observacional, monocéntrico evaluó el valor de la copeptina con factor pronóstico de mortalidad a 28 días en pacientes posinfarto agudo de miocardio. Se reportan los siguientes hallazgos:
En cuanto a las características de los pacientes, la edad promedio y el tiempo de evolución del infarto fueron similares a lo reportado en otros estudios de pacientes con infarto agudo de miocardio;15-18 sin embargo la frecuencia que observamos en el sexo masculino fue significativamente mayor al 60-70% reportado en esos estudios. Confirmamos la mayor ocurrencia de infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST respecto al infarto sin elevación del segmento T, como también se observó en otras publicaciones.7,13 El puntaje promedio GRACE en nuestro grupo de pacientes fue equiparable a los 104 y 110 puntos reportados, respectivamente, en los estudios de Thelin y su grupo13 y Vafaie y colaboradores15 en pacientes con infarto agudo de miocardio.
El 55% de nuestros pacientes (19) acudió con menos de 4 h de evolución del infarto. De ellos, 14 (73%) tuvieron copeptina > 12 pmol/L y 8 aun en ausencia de troponina elevada, lo que reafirma la importancia de la copeptina para establecer el diagnóstico en etapas tempranas del infarto agudo de miocardio propuesta en estudios recientes,5 así como su valor predictivo negativo (VPN) > 99% cuando se usa junto a la troponina I.4,14,10,19
La media de copeptina observada en nuestro estudio fue mayor a la observada en otros estudios de pacientes con infarto agudo de miocardio;3,8,16-18 sin embargo, similar a la media observada en el trabajo publicado por Thelin y su grupo13 y el estudio CHOPIN,4 cuya importancia radica en haber sido el primero que evaluó el valor predictivo negativo de la copeptina para descartar infarto agudo del miocardio sin elevación del segmento T y que, a la vez, estableció su capacidad predictiva de muerte a 180 días. Por último, la media de copeptina que observamos fue menor a la reportada por el estudio de Marston y su grupo, cuya contribución fue establecer el riesgo de infarto agudo de miocardio en los pacientes con dolor torácico que acuden aun con concentraciones de troponina normales, pero de copeptina elevadas.20 Como se esperaba, observamos una media menor en los supervivientes (20 pmol/L) respecto a los fallecidos (46 pmol/L), ambos por encima de lo observado en el estudio de Katan y su grupo,21 quienes reportaron 6.5 pmol/L en los supervivientes y 18.5 pmol/L en los fallecidos posinfarto agudo de miocardio. Como en los trabajos publicados por Reinstadler y su grupo10 y Slagman y colaboradores,14) también registramos mayor elevación de copeptina las primeras 12 horas posinfarto.
El punto de corte establecido en este estudio ≥ 32.5 pmol/L para predicción de muerte temprana es similar al establecido en el estudio de Von Haehling y su grupo,3 en el que encontraron que los pacientes que murieron o tuvieron reinfarto o evento vascular cerebral posinfarto agudo de miocardio tuvieron una media de copeptina ≥ 31 pmol/L, a diferencia de 8 pmol/L en el grupo de pacientes que no los padecieron en tres meses; sin embargo, la mortalidad global fue significativamente menor en ese estudio (2.8%) en comparación con el 17% observado en el nuestro.
La distribución de mortalidad por los estratos de copeptina varió de 0% en el primer estrato (≤ 12 pmol/L) hasta 30% en el último estrato (≥ 32.5 pmol/L), se encontró que por cada 10 pmol/L de elevación en copeptina, el porcentaje de mortalidad aumentó 15%. Nuestros hallazgos confirman los resultados publicados por Alehagen y su grupo,22 en el que por cada aumento de 10 pmol/L de copeptina también se incrementa la mortalidad con razón de verosimilitud de 1.21.22 No obstante, ambos estudios difieren en el diseño, pues en este último se analizó la mortalidad a largo plazo (13 años) y la estratificación de los pacientes fue distinta (por cuartiles) con mortalidad de 38.5% si tenían < 5.7 pmol/L, 38% entre 5.7 y 9.9 pmol/L, 46% entre 9.9 y 18 pmol/L y 69% cuando tenían > 18 pmol/L.
Las siguientes limitaciones del estudio ameritan consideración: se trata de una investigación realizada en un solo centro hospitalario y los resultados necesitan replicarse en estudios multicéntricos; sin embargo, las características de nuestros pacientes son comparables a lo mostrado en otros estudios de pacientes con infarto agudo de miocardio, por lo que los hallazgos se consideran representativos.
CONCLUSIONES
Este estudio es el primero en demostrar la utilidad de la copeptina como biomarcador pronóstico de supervivencia a 28 días en pacientes posinfarto agudo de miocardio. Permitió estratificar en riesgo bajo a los pacientes con concentraciones séricas ≤ 12 pmol/L, con riesgo intermedio con 12.1 a 32.5 pmol/L y con riesgo alto ≥ 32.5 pmol/L, con mortalidad de 0, 15 y 30%, respectivamente. Los resultados mostrados implican beneficio sustancial para los pacientes y proveedores de salud en escenarios de infarto agudo de miocardio, por lo que para confirmar estos hallazgos se necesitan otros estudios prospectivos.