ANTECEDENTES
En la bibliografía se encuentran trabajos desarrollados en el contexto de la teoría de los sistemas dinámicos y la geometría fractal. El primer sistema dinámico solucionado fue el sistema solar,1 que dio origen a lo que hoy se conoce como la teoría de los sistemas dinámicos. Mediante esta teoría se puede estudiar el estado del sistema, analizando el comportamiento de sus variables con la evolución del sistema en el tiempo.2 El espacio geométrico de estos sistemas se denomina espacio de fases, cuya figura geométrica es el atractor, con el que se describe la trayectoria del sistema y a dónde tiende.3 Existen trayectorias geométricas que pueden ser predecibles, como la trayectoria del sistema solar.4 Otra trayectoria es la caótica; el sistema se considera impredecible debido a la alta irregularidad de su forma geométrica, que es cuantificable con métricas geometrías no euclidianas como la fractal,5,6 aplicando para ello el método de Box-Counting.3
La Organización Panamericana de la Salud, en el informe de Prioridades para la salud cardiovascular en las Américas 2011, estima que la población adulta menor de 70 años tiene mayor riesgo de sufrir un evento cardiovascular en los próximos 10 años.7 En Colombia desde 2005, las enfermedades isquémicas del corazón, además de que constituyen la primera causa de muerte, tienden al aumento, pasando de 51.66 muertes por 100,000 habitantes en 1998 a 63.59 en 2010; en 2008 tuvo la tasa más alta en los últimos 10 años con 64.68 muertes por cada 100,000 habitantes.
Por esto, el área de la cardiología ha visto la necesidad de proponer nuevas investigaciones en poblaciones cada vez mayores, con las que puedan encontrarse las posibles causas que permitan comprender el comportamiento cardiaco, a partir del análisis de la variabilidad de la frecuencia cardiaca (VFC) mediante los cambios RR en el tiempo.8-10 Los resultados derivados de estas investigaciones son interpretados desde el principio de homeostasia,11 con el que pueden afirmar que el organismo pierde capacidad para mantener el ritmo cardiaco constante cuando está en reposo, en consecuencia, las variaciones del ritmo cardiaco serán mayores durante la enfermedad o el envejecimiento.11
Particularmente, con la VFC se busca comprender e interpretar las señales eléctricas del corazón almacenadas en equipos electrocardiográficos, utilizando para ello métodos cuyos índices de dominio del tiempo, dominio de la frecuencia y las medidas no lineales permitan medir las diferencias a largo plazo en el ciclo circadiano,12 así como la variación autonómica respiratoria, entre otras.13 Sin embargo, nuevos estudios han reconocido la dificultad que surge al analizar el comportamiento de la dinámica cardiaca desde esta perspectiva, planteando, en cambio, que el reconocimiento de las series de tiempo fisiológico cuya “información oculta” aún contiene es posible mediante la aplicación de conceptos y técnicas de la física estadística, incluyendo la teoría del caos, a una amplia gama de problemas biomédicos hasta moleculares.14,15
Se piensa en la existencia de una “información oculta” que al ser almacenada en este tipo de grabaciones y guardada en grandes bases de datos, hoy día su caracterización y medición no permitan hacer distinciones más precisas entre dinámicas normales y adversas mediante un único algoritmo que precise estos comportamientos.16 Lo anterior se complementa con un nuevo estudio que encontró que comportamientos altamente regulares o irregulares se manifiestan en el sistema cardiaco enfermo, mientras que un comportamiento intermedio entre dichos extremos se asocia con la normalidad, lo que contradice las nociones del principio de homeostasia.11
En la actualidad, en el contexto de teorías físicas y matemáticas, se han venido adelantando nuevos estudios para evaluar la dinámica cardiaca a partir de los valores de la frecuencia cardiaca (FC) tomada de los registros electrocardiográficos continuos, Holter o ambos, llegando al establecimiento de metodologías diagnósticas de carácter predictivo que diferencian entre estados de normalidad y enfermedad, así como la evolución a estados favorables o adversos.17-22 Entre ellas se encuentra una ley matemática exponencial desarrollada para evaluar el comportamiento de cualquier dinámica cardiaca caótica durante 21 horas, en el contexto de la teoría de los sistemas dinámicos y la geometría fractal.17 Geométricamente se observó que la dinámica cardiaca a medida que ésta va evolucionando de un estado normal hacia un estado enfermo, el espacio ocupado por el atractor cardiaco va disminuyendo de manera progresiva, cuantificado mediante el método de Box-Counting18 y generalizado a partir del establecimiento de la ley matemática.17
Entre las aplicaciones clínicas de esta metodología se encuentra la evaluación de los cambios en la dinámica cardiaca de pacientes con diagnóstico clínico de arritmia;19,20 su capacidad diagnóstica sobre esta enfermedad específica se ha confirmado en estudios con 40 y 70 registros Holter, permitiendo cuantificar diferentes grados de agudización y detectando dinámicas patológicas subdiagnosticadas, que fueron evaluadas como en evolución hacia la enfermedad por la metodología matemática.20
Este trabajo tiene como propósito evaluar la dinámica cardiaca caótica durante 18 horas a partir de la nueva ley matemática desarrollada en el contexto de la teoría de los sistemas dinámicos disminuyendo el tiempo de evaluación.
MATERIAL Y MÉTODO
Definiciones
Mapa de retardo. Espacio geométrico abstracto compuesto por dos o más dimensiones, cuyos pares ordenados de valores correspondientes a una variable dinámica consecutiva en el tiempo genera un atractor.
Método de Box-Counting. Cálculo matemático para hallar la dimensión fractal, con el que se da cuenta del grado de irregularidad de un objeto, llevado a cabo mediante la siguiente ecuación:
Donde D es la dimensión fractal, N el número de cuadros ocupado por el objeto y k corresponde al grado de partición de la cuadrícula.
La ecuación 1 fue simplificada, dejándola en términos de dos rejillas denominadas Kp (cuadros pequeños) y Kg (cuadros grandes) como se ve en la siguiente ecuación:
Ley matemática exponencial. Al despejar de la ecuación 2, para dejarla en términos de Kg se establece la ley matemática con la que se realizó la evaluación de los atractores cardiacos en 21 y 18 horas:
D es la dimensión fractal.
Población
Se seleccionaron 40 registros electrocardiográficos continuos, Holter o ambos de pacientes mayores a 21 años, 8 sujetos sanos y 32 con enfermedades cardiacas agudas de acuerdo con el criterio de un cardiólogo experto. Los registros formaron parte de bases de datos de investigaciones previas del grupo Insight; 8 de ellos se utilizaron para la inducción y los 32 restantes para el análisis estadístico, por lo que sus diagnósticos clínicos fueron enmascarados.
Procedimiento
Inicialmente para determinar si los valores de normalidad y enfermedad logrados con la ley matemática en 21 horas eran aplicables para establecer un diagnóstico objetivo en 18 horas o si era necesario establecer nuevos límites normalidad/enfermedad, se realizó una inducción matemática. Para ello se tomaron los valores de la frecuencia cardiaca de tres dinámicas normales y cinco con enfermedad aguda.
Para cada registro electrocardiográfico continuo, Holter o ambos se tomaron los valores de la frecuencia cardiaca mínima y máxima, y el número total de latidos por cada hora durante 21 horas. Posteriormente, de este mismo formato se tomaron los valores de la frecuencia cardiaca mínima y máxima, y el número total de latidos en cada hora durante 18 horas.
Los valores de la frecuencia cardiaca se introdujeron en un programa previamente desarrollado, que genera una secuencia de frecuencia cardiaca a través de un algoritmo equiprobable dentro de los valores obtenidos para los registros electrocardiográficos continuos, Holter o ambos.16
Posteriormente las secuencias de valores de la frecuencia cardiaca se graficaron en un mapa de retardo generando el atractor caótico para cada una de estas dinámicas cardiacas, durante 18 y 21 horas.
A continuación se aplicó el método de Box-Counting (Ecuación 1), para calcular la dimensión fractal a los atractores caóticos, mediante la superposición de dos rejillas con base en las cuales se cuantificaron los espacios ocupados por cada atractor. Los valores de ocupación espacial de los atractores obtenidos para cada dinámica, en 21 y en 18 horas, se compararon con el fin de establecer si sus características matemáticas eran consistentes o si era necesario refinar los límites de diferenciación entre cada estado. Para el establecimiento del diagnóstico clínico se aplicaron los límites de normalidad/enfermedad previamente establecidos,16 donde dinámicas cardiacas cuyos espacios de ocupación de sus atractores sea mayor a 200 son normales, mientras que valores inferiores a 73 corresponden a enfermedad aguda y la evolución entre ambos estados corresponde a los valores del intervalo 74-199.17
Posteriormente se procedió de manera semejante para los demás registros Holter y electrocardiográficos continuos, que se evaluaron en 18 y en 21 horas.
Análisis estadístico
Por último, se buscaron concordancias o divergencias al comparar el diagnóstico fisico matemático con el diagnóstico convencional mediante un estudio ciego entre los diagnósticos obtenidos en 18 horas y el diagnóstico convencional tomado como patrón de referencia. Para ello la información clínica de los 32 registros electrocardiográficos continuos, Holter o ambos no utilizados para la inducción fueron desenmascarados, para hacer una prueba diagnóstica con la que se evidenciara la reproductibilidad y aplicabilidad clínica de la metodología en 18 horas.
Estas medidas se realizaron a partir de una clasificación binaria, en la que los verdaderos positivos (VP) representaron los casos evaluados convencionalmente y matemáticamente como agudos; los falsos positivos (FP) representaron los casos que fueron diagnosticados convencionalmente por parte del médico experto dentro de los límites de normalidad; sin embargo, tuvieron valores matemáticos de agudización; los falsos negativos (FN) representaron los casos que fueron evaluados matemáticamente dentro de límites normales pero que tuvieron un diagnóstico convencional de agudización; por último, como verdaderos negativos (VN) se consideraron los casos diagnosticados convencionalmente y matemáticamente como normales.
Por último, se procedió a evaluar la concordancia entre el diagnóstico convencional y el fisicomatemático por medio de la ecuación del coeficiente Kappa:
En donde Co representa el número de concordancias observadas que corresponden al número de pacientes con el mismo diagnóstico desde la metodología matemática y desde el patrón de referencia; To representa la totalidad de casos; Ca corresponde al número de concordancias atribuibles al azar que se calculan a través de la siguiente ecuación:
Donde f1 equivale al número de casos con valores matemáticos de normalidad; C1 representa el número de casos diagnosticados como normales por el experto clínico; f2 representa el número de casos evaluados matemáticamente como enfermedad; C2 representa el número de casos diagnosticados desde el ámbito clínico convencional con alguna enfermedad; To representa el número total de casos.
Aspectos éticos
Este estudio se declara como una investigación con riesgo mínimo, según la Resolución 8430 de 1993 del Ministerio de Salud colombiano, por lo que se realizan cálculos físicos y matemáticos sobre reportes de exámenes y paraclínicos no invasivos que han sido prescritos previamente según protocolos establecidos convencionalmente, protegiendo también el anonimato e integridad de los participantes. También cumple con los principios éticos de la Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial.
RESULTADOS
El diagnóstico clínico de los registros electrocardiográficos continuos, Holter o ambos se muestra en el Cuadro 1. Para las dinámicas cardiacas evaluadas en 21 horas las dimensiones fractales de los atractores normales se encontraron entre 1.1816 y 1.9944, mientras que para las dinámicas enfermas se encontraron entre 0.807 y 1.994. Las dimensiones fractales de los atractores normales en 18 horas mostraron valores entre 1.058 y 1.9889, mientras que los anormales tuvieron valores entre 0.7935 y 1.9635. Estos valores confirman hallazgos previos que indican que los valores de la dimensión fractal no permiten distinguir entre las dinámicas cardiacas en 18 ni en 21 horas (Cuadro 1).
Núm. | Diagnóstico clínico |
1* | Normal |
2* | Dentro de los límites de normalidad |
3* | Dentro de los límites de normalidad |
4* | Dentro de los límites de normalidad |
5* | Palpitaciones, taquicardia |
6* | Dolor precordial |
7* | Infarto agudo de miocardio |
8* | Infarto agudo de miocardio |
9* | Ectopia ventricular aislada |
10* | Arritmia, bradicardia |
11* | Palpitaciones. Ectopia auricular infrecuente y aislada |
12* | Taquicardia. Ectopia ventricular aislada |
13* | Fibrilación auricular. Extrasístoles auricularesconducidas infrecuentes sin fenómenos repetitivos |
El asterisco indica los ocho seleccionados para la inducción.
Las dinámicas normales evaluadas en 21 horas en la rejilla Kp mostraron espacios ocupados entre 259 y 366, y las anormales entre 45 y 194. Las dinámicas normales evaluadas en 18 horas en la rejilla Kp presentaron espacios de ocupación entre 258 y 366 y las anormales entre 43 y 195 (Cuadro 2).
Núm. | 18 horas | 21 horas | ||||
Kp | Kg | Df | Kp | Kg | Df | |
1* | 291 | 109 | 1.4167 | 291 | 109 | 1.4167 |
2* | 258 | 65 | 1.9889 | 259 | 65 | 1.9944 |
3* | 279 | 134 | 1.0580 | 279 | 123 | 1.1816 |
4* | 366 | 107 | 1.7742 | 366 | 106 | 1.7878 |
5* | 195 | 50 | 1.9635 | 193 | 50 | 1.9486 |
6* | 143 | 78 | 0.8745 | 144 | 78 | 0.8845 |
7* | 43 | 17 | 1.339 | 45 | 17 | 1.404 |
8* | 72 | 22 | 1.710 | 72 | 22 | 1.710 |
9* | 192 | 61 | 1.6542 | 194 | 63 | 1.6226 |
10* | 78 | 45 | 0.7935 | 77 | 44 | 0.8074 |
11* | 89 | 29 | 1.6178 | 93 | 29 | 1.6812 |
12* | 125 | 35 | 1.8365 | 127 | 35 | 1.8594 |
13* | 121 | 38 | 1.6709 | 117 | 38 | 1.6224 |
Kp son los valores de la rejilla de cuadros pequeños; Kg los valores de la rejilla de cuadros grandes y DF dimensión fractal. Los registros Holter y electrocardiográficos continuos seleccionados para la inducción son los señalados con elasterisco.
Al evaluar los espacios de ocupación de la rejilla Kg en 21 horas se encontró que las dinámicas normales mostraron valores entre 65 y 123, en tanto que las anormales tuvieron valores entre 17 y 78. La ocupación espacial de las dinámicas en la rejilla Kg en 18 horas mostró valores para normalidad entre 65 y 134, mientras que para anormalidad tuvo valores entre 17 y 78 (Cuadro 2).
Los resultados de la inducción permitieron confirmar que los límites establecidos para normalidad y enfermedad aguda a partir de la ley aplicada en 21 horas también permiten diagnosticar correctamente las dinámicas en 18 horas, a partir de la evaluación de la ocupación espacial del atractor en la rejilla Kp.
Los resultados de la inducción se confirmaron con los resultados del análisis estadístico, donde se encontraron valores de sensibilidad y especificidad del 100% y un coeficiente Kappa igual a 1.
DISCUSIÓN
Éste es el primer trabajo en el que a partir de la cuantificación de los espacios de ocupación de atractores de la dinámica cardiaca analizados en el contexto de una ley matemática se reduce el tiempo de evaluación de la dinámica de 21 a 18 horas. Se evidenció que independientemente del sistema de registro de los valores de la FC, ya sea Holter o registro electrocardiográfico continuo, es posible evaluar dinámicas normales, agudas y en evolución entre estos dos estados en 18 horas, constituyéndose como herramienta de ayuda diagnóstica a nivel ambulatorio y clínico para determinar de manera oportuna la condición clínica del paciente sin tener en cuenta parámetros poblacionales o estadísticos.
Los órdenes matemáticos para dinámicas cardiacas normales, en evolución y enfermas, establecidos previamente a partir de la generalización del método de Box-Counting,17 revelaron que independiente de las consideraciones del ciclo circadiano, se pueden hacer distinciones cuantitativas entre dinámicas cardiacas normales de enfermas. La prueba diagnóstica para confirmar la reproductibilidad y aplicación clínica de la metodología mostró que cuenta con la capacidad de diferenciar de manera objetiva y reproducible dinámicas normales de agudas, al margen de evaluaciones realizadas mediante parámetros clínicos convencionales, encontrando valores de sensibilidad y especificidad del 100% y un coeficiente Kappa de 1 al ser contrastada respecto al patrón de referencia.
La primera metodología desarrollada en el contexto de la teoría de los sistemas dinámicos para evaluar la dinámica cardiaca, a partir de los espacios de ocupación de los atractores cardiacos, logró hacer distinciones matemáticas entre dinámicas normales de agudas; confirmando mediante una prueba diagnóstica su reproductibilidad y aplicabilidad clínica mediante valores de sensibilidad y especificidad del 100% y un coeficiente Kappa de 1 respecto al diagnóstico clínico convencional.17 Hace poco la metodología fue confirmada en un estudio realizado para caracterizar el comportamiento de la dinámica cardiaca de pacientes ingresados a la unidad de cuidados intensivos durante 16 horas, logrando mediante una misma metodología evaluar la dinámica cardiaca de estos pacientes en menor tiempo, independientemente del escenario en el que se encuentre el sujeto seleccionado para el estudio, así como su condición clínica.23
Se han desarrollado múltiples métodos de evaluación de las señales fisiológicas, de las que la dinámica cardiaca es una de las de mayor interés.13-15 Sin embargo, se han observado múltiples problemas para la determinación de límites aplicables de diagnóstico clínico, esencialmente por la falta de un algoritmo que revele información que permita establecer diferencias entre estados de normalidad y enfermedad, válidos a cualquier caso.16 La metodología desarrollada previamente no estableció un algoritmo, sino más aún, una ley matemática con la que es posible evaluar cualquier dinámica cardiaca en 21 y 18 horas, lo que simplifica el manejo de la información al tomar solamente los valores máximos y mínimos de la FC cada hora, junto con el número de latidos/hora.
Esta metodología está apoyada en la forma de proceder de la física teórica, que mediante abstracciones e inducciones del fenómeno observadas con teorías, leyes físico-matemáticas o ambas, permite describir fenómenos de forma general, con lo que es aplicable a casos particulares independientemente de análisis estadísticos. Esta perspectiva ha permitido desarrollar otros diagnósticos de la dinámica cardiaca del adulto, incluido un método basado en proporciones de la entropía de atractores caóticos, mediante el que se diferencia normalidad de enfermedad crónica y aguda, así como su evolución.21,24 Del mismo modo se creó un método diagnóstico de la dinámica cardiaca aplicable a UCI mediante la ley de Zipf/Mandelbrot,25 y un método basado en la teoría de la probabilidad que mediante otros rangos numéricos han logrado hacer distinciones matemáticas entre dinámicas cardiacas normales, en evolución a la normalidad o enfermedad, aun en pacientes con implante de marcapasos26 y con diagnóstico clínico de arritmia.27
Esta perspectiva fisicomatemática ha dado lugar a soluciones en múltiples campos de la medicina. Por ejemplo, recientemente se generó una metodología que predice mortalidad en la unidad de cuidados intensivos a partir de sistemas dinámicos y teoría de conjuntos.28 También se ha evaluado la dinámica cardiaca neonatal para predecir dinámicas relacionadas con sepsis.29 En otros ámbitos de la medicina también se han logrado predicciones de aplicación práctica, como en el campo de la morfometría arterial y celular,30,31 en la hematología,32 en la infectología, específicamente en la predicción de linfocitos T CD4+,33 en la predicción de epidemias34 y en la inmunología.35